Авастин при раке поджелудочной железы

Рассмотрены результаты клинических исследований II и III фаз по применению таргетной терапии бевацизумабом (Авастин) при опухолях желудка и поджелудочной железы. При метастатическом раке желудка показано, что комбинация химиотерапии с Авастином значительно улучшает контроль роста опухоли и повышает время до прогрессирования, не увеличивая общую выживаемость. Однако у пациентов с определенными морфологическими типами опухоли отмечены явные преимущества при добавлении к химиотерапии Авастина. При раке поджелудочной железы обнадеживающие результаты испытаний II фазы не были подтверждены в рандомизированном исследовании, однако в рамках последнего были выделены маркеры, уровень которых в сыворотке позволяет прогнозировать эффективность химиотерапии в сочетании с Авастином.

Высокая эффективность бевацизумаба (Авастин) в лечении метастатического колоректального рака была показана во многих клинических исследованиях. Применение Авастина позволило увеличить как время до прогрессирования заболевания, так и общую выживаемость. Важно отметить, что добавление Авастина к химиотерапии (ХТ) не сопровождалось потенцированием ее токсичности. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты Авастина (артериальная гипертензия, протеинурия) достаточно хорошо контролируются, что позволяет проводить лечение в течение длительного времени. Подробный обзор проведенных исследований активности Авастина при метастатическом колоректальном раке представлен в работе А.А. Трякина [1].

Подавление неоангиогенеза с помощью Авастина в сочетании со стандартной ХТ оказалось эффективным и при немелкоклеточном раке легкого, раке почки, глиобластоме, раке молочной железы, раке яичников.

Актуальной проблемой, связанной с применением Авастина, является поиск факторов, позволяющих прогнозировать эффективность его применения. В круг поиска вовлечены полиморфизм генов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов, характер их экспрессии, концентрации
изоформ VEGF в сыворотке крови. Полученные на сегодняшний день данные позволяют надеяться, что прогностические факторы, позволяющие с достаточной долей вероятности предсказывать эффективность лечения при использовании Авастина, в перспективе будут найдены [2]. В то же время
складывается впечатление, будто при каждом типе опухоли маркеры эффективности будут различаться.

Рассмотрим результаты изучения бевацизумаба (Авастинf) при злокачественных опухолях желудка и поджелудочной железы.

Рак желудка

B.F. El-Rayes и соавт. [3] оценивали эффективность Авастина в дозе 7,5 мг/кг на фоне ХТ доцетакселом 70 мг/м2 и оксалиплатином 75 мг/м2 в режиме 3-недельных циклов для 38 больных распространенным раком желудка. При оценке результатов лечения контроль опухоли (полная ремиссия + частичная ремиссии + длительная стабилизация) был отмечен среди 78 % больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 6,6 месяца, а медиана общей выживаемости (ОВ) – 11,1 месяца. Побочные лекарственные эффекты 3–4-й степени были представлены нейтропенией (34 %) и перфорацией кишечника у 3 больных. Летальных исходов в связи с побочными явлениями отмечено не было. Исследование было несколько необычным, поскольку в схему ХТ не входили фторпиримидины.

В исследовании M.A. Shah и соавт. [4] при назначении больным распространенным раком желудка Авастина 10 мг/кг в комбинации с ХТ, включившей доцетаксел, фторурацил, кальция фолинат и цисплатин, эффект лечения отмечен в 67 % (26 из 39) случаев. Медиана ВБП составила 12,0, ОВ – 16,8 месяца. Двухлетняя выживаемость оказалась достаточно высокой – 37 %. Побочные эффекты лечения были оценены как переносимые и наблюдались со следующей частотой: нейтропения – 50 %, тромбозы – 39 %. Перфораций кишечника отмечено не было. Полученные результаты исследований II фазы подтвердили значительный потенциал Авастина при лечении метастатического рака желудка. Наихудшие результаты были отмечены среди пациентов с диффузным типом опухоли. Высокий уровень
тромбозов делает актуальным вопрос об оптимизации дозы Авастина для больных раком желудка.

В Великобритании в настоящее время проводится исследование по периоперационному применению
схемы ECF (эпирубицин + цисплатин + фторурацил) в сочетании с Авастином в дозе 7,5 мг/кг или без
него, предусматривающему 3 курса предоперационной ХТ, 3 курса послеоперационной ХТ и далее 6 курсов поддерживающего лечения Авастином в группе, получавшей его в комбинации с ХТ [5].

В 2010 г. опубликованы данные о безопасности указанной схемы лечения. Было показано, что частота тромбозов и геморрагических осложнений в группах сравнения не различалась. Только у одного пациента из 42 отмечено повышение артериального давления. Таким образом, режим ECF + Авастин 7,5 мг/кг оказался достаточно безопасным при неоадъювантном использовании.

Для достоверной оценки эффективности добавления Авастина к стандартной ХТ распространенного рака желудка было проведено рандомизированное исследование (AVAGAST), включившее 774 больных, получавших цисплатин 80 мг/м2 + капецитабин/фторурацил в комбинации с Авастином 7,5 мг/кг или без него каждые 3 недели [6].

Как оказалось, добавление Авастина к ХТ обеспечило достоверное увеличение медианы ВБП (6,7 месяца против 5,3; р = 0,0037) и частоты объективного ответа (46,0 против 37,4 %; р = 0,0315).
В то же время увеличение медианы ОВ в группе Авастина (12,1 месяца против 10,1) было недостоверным (р = 0,1). Спектр побочных эффектов в группах не различался, что говорит о том,
что с точки зрения безопасности доза Авастина 7,5 мг/кг может рассматриваться как оптимальная.

Таким образом, в целом, несмотря на то что увеличение медианы ОВ в рассмотренном исследовании не было достоверным, тем не менее результаты его можно считать обнадеживающими с учетом значимого повышения ВБП и частоты объективного ответа.

Большой научно-практический интерес представляют результаты исследования M.A. Shah и соавт. (2012) [7], в котором у больных распространенным раком желудка эффективность ХТ (капецитабин + цисплатин) в сочетании с Авастином анализировалась с точки зрения типа опухоли (проксимальный недиффузный; дистальный недиффузный и диффузный типы) и в зависимости от этнической принадлежности пациентов. В целом лучшие результаты лечения отмечены среди жителей Азии и больных с дистальным недиффузным типом опухоли. С другой стороны, наиболее заметное улучшение результатов лечения на фоне применения Авастина имело место среди европейцев с диффузным
и дистальным недиффузным типами опухолей.

Полученные результаты делают достаточно актуальным и перспективным продолжение изучения эффективности Авастина для больных метастатическим раком опухоли в зависимости от морфологических особенностей опухоли, этнической принадлежности пациентов и других прогностических факторов. При оценке эффективности Авастина необходимо также учитывать
тот факт, что применение таксанов все более активно входит в стандарты первой линии ХТ распространенного рака желудка.

Рак поджелудочной железы (РПЖ)

При распространенном РПЖ эффективность бевацизумаба (Авастина) изучалась в исследованиях II и III фаз. В одной из ранних публикаций были представлены результаты исследования II фазы, в котором комбинация гемцитабина в стандартном режиме и Авастина 10 мг/кг каждые 2 недели назначалась 55 пациентам с РПЖ (83 % – с метастазами в печени) [8]. Эффективность режима составила 21 %, дополнительно у 46 % больных была отмечена стабилизация болезни. Медиана ВБП составила 5,4 месяца, ОВ – 8,8. У 19 % больных было отмечено повышение артериального давления, у 13 % наблюдались тромбозы и у 8 % – перфорации.

Поскольку препараты платины также обладают некоторой эффективностью при РПЖ, были проведены две работы с применением цисплатина и оксалиплатина.

В исследовании A.H. Ko и соавт. 52 больных метастатическим РПЖ получали гемцитабин 1000 мг/м2 (в виде инфузии 10 мг/м2/мин) еженедельно, цисплатин 20 мг/м2 и Авастин 10 мг/м2 каждые 2 недели [9]. Для 19,2 % пациентов зарегистрирован объективный ответ, для 57,7 % – стабилизация болезни. Медиана ВБП составила 6,6 месяца, медиана ОВ – 8,2. Побочные явления, возможно связанные с применением Авастина, были представлены тромбоэмболией у 15,1 % пациентов, повышением артериального давления – у 13,2 %, перфорацией – у 5,7 %.

Режим GEMOX (гемцитабин + оксалиплатин) активно применяется при опухолях желудочно-кишечного тракта. Его комбинация с Авастином 10 мг/кг каждые 2 недели была оценена у 50 больных метастатическим и местнораспространенным РПЖ [10]. При оценке эффективности были получены
достаточно обнадеживающие данные. Медиана ВБП составила 4,9 месяца, а медиана ОВ достигла 11,9 месяца. Однолетняя выживаемость составила 42 %. Объективный ответ был получен для 36 % больных, стабилизация – дополнительно для 34 % пациентов.

Комбинация гемцитабина и капецитабина также используется при ХТ РПЖ. Эффективность этого режима в сочетании с Авастином была оценена R.V. Iyer и соавт. у 50 больных распространенным РПЖ [11]. Применялись Авастин по 15 мг/кг каждые 3 недели и стандартный режим CAPEGEM (капецитабин + гемцитабин). Объективный эффект был отмечен у 22 % больных, стабилизация – у 60 %. Медиана ВБП составила 5,8 месяца, медиана ОВ – 9,8.

Обнадеживающие результаты исследований II фазы дали основания для проведения рандомизированного исследования, включившего 602 больных распространенным РПЖ, получавших гемцитабин в стандартной дозе в сочетании с Авастином 10 мг/кг или плацебо [12]. При оценке эффективности режима гемцитабин + Авастин преимущества в общей выживаемости по сравнению с группой, получавшей гемцитабин + плацебо, получить не удалось (5,8 против 5,9 месяца). Однако
была отмечена выраженная тенденция к увеличению медианы ВБП (3,8 против 2,9 месяца; р = 0,07). Объективный ответ был получен у 13 и 10 % больных соответственно. Обсуждая полученные результаты, авторы отмечают, что ОВ в значительной степени зависит от исходного общего состояния: медиана ОВ при ECOG-0, -1 и -2 (шкала Eastern Cooperative Oncology Group) составила 7,9; 4,8 и 2,4 месяца соответственно. В исследовании [12] число больных с ECOG-0 было сравнительно невелико (37 и 38 % в группах), тогда как в ранее проведенном успешном исследовании II фазы [8] их количество составило 60 %, что несомненно повлияло на результаты. Кроме того, отмечается,
что исследования с другими ингибиторами VEGF при распространенном РПЖ [13, 14] также не увенчались успехом.

В 2011 г. были опубликованы данные об эффективности комбинации Авастина и гемцитабина при распространенном РПЖ в зависимости от показателей активности неоангиогенеза [15]. Было показано, что активность маркеров более выраженно коррелировала с выживаемостью, чем такие клинические факторы, как пол, возраст, распространенность болезни и, что самое важное, общее состояние. Было также отмечено, что у больных с высокими уровнями маркеров VEGF-D, SDF-1b и Ang2-добавление
Авастина к ХТ значительно повышало ОВ.

Следует отметить, что результаты проведенных ранее исследований II фазы при метастатическом РПЖ позволили оценить перспективы применения Авастина при его местнораспространенной потенциально операбельной форме в сочетании с ХТ и лучевой терапией в составе неоадъювантного лечения.

W. Small и соавт. в 2011 г. опубликовали результаты применения указанной категорией больных предоперационной ХТ гемцитабином 1000 мг/м2 в сочетании с Авастином 10 мг/кг каждые 2 недели (3 курса) и лучевой терапии (36 Гр) [16]. В случае невозможности хирургического лечения больные продолжали ХТ с Авастином.

При оценке результатов лечения 28 больных прогрессирование по завершении лечения отмечено
в 14,3 % случаев, полный и частичный эффекты наблюдались у 1 и 2 пациентов соответственно. Среди остальных больных была достигнута стабилизация. У 2 из 6 больных, которым на момент публикации была выполнена операция, отмечена полная морфологическая ремиссия. В целом авторы оценивают применение Авастина в сочетании с химио-лучевым лечением как безопасное и эффективное.

Аналогичная работа была выполнена G. Van Buren и соавт. [17]. В ней активность Авастина 10 мг/кг, гемцитабина 1000 мг/м2 (10 мг/м2/мин) каждые 2 недели и лучевой терапии (30 Гр) оценивалась для 58 больных с потенциально резектабельным РПЖ. Прогрессирование заболевания отмечено у 4 пациентов, у 10 – при лапароскопии был отмечен канцероматоз брюшины, один больной был признан
нерезектабельным. Хирургическое лечение выполнено 43 пациентам, R0-резекция – в 88 % случаев. Медиана ОВ составила 21,3 месяца после хирургического лечения.

При местнораспространенной нерезектабельной форме РПЖ 82 больных получали Авастин 5 мг/кг каждые 2 недели в сочетании с капецитабином 1650 мг/м2/день и лучевой терапией (54 Гр), далее – гемцитабин 1000 мг/м2 каждые 2 недели + Авастин 5 мг/кг в качестве поддерживающего лечения до прогрессирования [18]. Медиана ОВ составила 11,9 месяца, однолетняя выживаемость – 47 %, медиана ВБП – 8,6 месяца.

Заключение

Оценивая проведенные исследования, необходимо учитывать, что в последнее время, как уже упоминалось выше, установлена неоднородность опухолей желудка, что требует дифференцированного подхода к оценке эффективности Авастина в отношении разных подтипов опухоли. Кроме того, установлена зависимость эффекта лекарственной терапии от этнических особенностей больных. Все активнее в качестве стандартной ХТ первой линии рака желудка используются таксаны, и результаты исследований II фазы с использованием доцетаксела и Авастина можно признать достаточно обнадеживающими.

В то же время ведутся активные исследования по поиску маркеров эффективности Авастина, более того, складывается впечатление, что для различных типов опухолей эти маркеры будут различными.

Что касается РПЖ, то наиболее перспективным представляется применение Авастина в составе неоадъювантной терапии пациентов с потенциально резектабельными опухолями. Как и в случае рака желудка, при РПЖ будет продолжен поиск прогностических маркеров эффективности лечения, в т. ч. с использованием бевацизумаба.

1. Трякин А.А. Авастин (бевацизумаб) в лечении рака толстой кишки: 5-летний мировой опыт // Онкологическая колопроктология 2011. № 1. С. 26–31.
2. Борисова Е.И., Гуторов С.Л., Чичиков Е.И., Денисенко А.Л. Поиск маркеров эффективности бевацизумаба при метастатическом раке толстой кишки //Фарматека 2011. № 17. С. 44–46.
3. El-Rayes BF, Zalupski M, Bekai-Saab T, et al. A phase II study of bevacizumab, oxaliplatin, and
docetaxel in locally advanced and metastatic gastric and gastroesophageal junction cancers. Ann Oncol 2010;21(10):1999–2004.
4. Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, et al. Phase II Study of Modified Docetaxel, Cisplatin, and Fluorouracil With Bevacizumab in Patients With Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma.J Clin Oncol 2011;29:868–74.
5. Okines AF, Langley R, Cafferty FH, et al. Preliminary safety data from a randomized trial of perioperative epirubicin, cisplatin plus capecitabine (ECX) with or without bevacizumab (B) in patients (pts) with gastric or oesophagogastric junction (OGJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol 2010. ASCO Annual Meeting Proceedings
(Post-Meeting Edition). 2010;28(15):4019.
6. Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in Combination With Chemotherapy As First-Line Therapy in Advanced Gastric Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Study. J Clin Oncol 2011;29:3968–76.
7. Shah MA, Cutsem EV, Kang Y-K, et al. Survival analysis according to disease subtype in AVAGAST: First-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab (bev) or placebo in patients (pts) with advanced gastric cancer. J Clin Oncol 2012;30(4),suppl:5.
8. Kindler HL, Friberg G, Singh DA, et al. Phase II Trial of Bevacizumab Plus Gemcitabine in Patients
With Advanced Pancreatic Cancer. J Clin Oncol 2005;23(31):8033–40.
9. Ko AH, Dito E, Schillinger B, et al. A phase II study evaluating bevacizumab in combination with fixed-dose rate gemcitabine and low-dose cisplatin for metastatic pancreatic cancer: is an anti-VEGF strategy still applicable? Invest New Drugs 2008;26(5):463–71.
10. Fogelman D, Jafari M, Varadhachary GR, et al. Bevacizumab plus gemcitabine and oxaliplatin as first-line therapy for metastatic or locally advanced pancreatic cancer: a phase II trial. Cancer Chemother Pharmacol
2011;68(6):1431–38.
11. Iyer RV, Yu J, Garrett CR, et al. Multicenter phase II study of gemcitabine, capecitabine, and bevacizumab in patients with advanced pancreatic cancer (APC): Final analysis of clinical and quality of life endpoints. J Clin Oncol, 2008;26(15S):4616.
12. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine Plus Bevacizumab Compared With Gemcitabine Plus Placebo in Patients With Advanced Pancreatic Cancer: Phase III Trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303).J Clin Oncol 2009;27:2231–37.
13. Kindler HL, Ioka T, Richel DJ, et al. A doubleblinded, placebo-controlled, randomised, phase III study of axitinib (AG-013736) plus gemcitabine versus placebo in advanced pancreatic cancer patients. Eur J Cancer 2009;7:361, abstr 6502.
14. Phase 3 trial of aflibercept in metastatic pancreatic cancer discontinued. https://en.sanofiaventis.
com/press/press_releases/2009/ppc_26186.asp.
15. Nixon AB, Pang H, Starr M, et al. Prognostic and predictive blood-based biomarkers in patients with advanced pancreatic cancer: Results from CALGB80303. J Clin Oncol 2011; 29(15): 10508.
16. Small W Jr, Mulcahy MF, Rademaker A, et al. Phase II trial of full-dose gemcitabine and bevacizumab in combination with attenuated three-dimensional conformal radiotherapy in patients with localized pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;80(2):476–82.
17. Van Buren G, Ramanathan RK, Krasinskas AM, et al. Phase II trial of fixed-dose rate gemcitabine,
bevacizumab, and concurrent 30 gy radiotherapy as preoperative treatment for potentially resectable pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2012;30(4):258.
18. Crane CH, Winter K, Regine WF, et al. Phase II Study of Bevacizumab With Concurrent Capecitabine and Radiation Followed by Maintenance Gemcitabine and Bevacizumab for Locally Advanced Pancreatic Cancer: Radiation Therapy Oncology Group RTOG 0411. J Clin Oncol 2009;27(25):4096–102.

Семенов Н.Н. – к.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва