Блокада рака поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖЖ) — это одно из самых смертельных заболеваний среди солидных опухолей. Ежегодно регистрируется более 250000 смертей от рака поджелудочной железы. Он является восьмой по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований у мужчин и женщин во всем мире, а заболеваемость РПЖЖ варьируется от 1 до 10 случаев на 100000 человек. Проблема рака поджелудочной железы актуальна в современной медицине, так как большинство пациентов с локальным или метастатическим РПЖЖ не являются кандидатами на лечебную резекцию из-за чрезвычайно неблагоприятного прогноза.

Несмотря на огромный прогресс в лечении других злокачественных опухолей благодаря прорыву в иммунотерапии рака, лечение рака поджелудочной железы развивалось медленно в течение последних двух десятилетий. Неэффективность иммунотерапии РПЖЖ объясняется несколькими факторами, в том числе слабой иммуногенностью опухоли (мутантные белки, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток РПЖЖ, обладают слабыми антигенными свойствами, по сравнению, к примеру, с антигенами меланомы или рака легкого), а также наличием иммуносупрессивных свойств как у самой опухоли, так и у ее микроокружения. Не последнюю роль в резистентности к терапии играет десмопластическая строма опухоли, состоящая из фибробластов, клеток поджелудочной железы, иммунных клеток, кровеносных сосудов и белков внеклеточного матрикса. Помимо уже упомянутых иммуносупрессивных свойств, она играет роль физического барьера, препятствующего доставке терапевтических агентов к опухолевым клеткам. Взаимодействие опухолевых клеток с микроокружением может приводить как к усилению роста опухоли и подавлению иммунного ответа на нее, так и к нарушению ее развития, что делает опухолевое микроокружение хорошей целью для терапевтического воздействия. Совокупностью этих факторов обосновывается неэффективность традиционной иммунотерапии. Это поднимает необходимость разработки и внедрения новых, улучшенных способов лечения РПЖЖ с помощью различных иммунологических методик, а также подготовки комбинированных схем терапии с применением различных препаратов или иных методов (например, лучевая терапия).

Устранение иммуносупрессивных свойств опухолей — это один из зарекомендовавших себя подходов в иммунотерапии рака. Ингибирование иммуносупрессивных молекул CTLA-4 и PD-1 — неплохой метод, который проявил себя в лечении таких видов рака как меланома, уротелиальная карцинома, рак почки, гепатоцеллюлярный рак и др. CTLA-4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) представляет собой ингибирующий рецептор, локализующийся на CD4+ и CD8+ лимфоцитах. Его экспрессия повышена в опухолях, и было показано, что блокада CTLA-4 вызывает противоопухолевый иммунный ответ. Препарат ипилимумаб — это человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CTLA-4. Однако несмотря на его эффективность в терапии других опухолей, клинические испытания ипилимумаба в терапии РПЖЖ не показали эффективных результатов. Другой супрессивной молекулой является programming death 1 (PD-1, рецептор запрограммированной смерти 1). Он экспрессируется на эффекторных Т-лимфоцитах, B-лимфоцитах, NK-клетках и Treg. При связывании со своим лигандом PD-1L этот рецептор активирует ингибирование активации и пролиферации лимфоцитов. Терапия моноклональными антителами против PD-1 (препараты пембролизумаб и ниволумаб) также была эффективна при лечении солидных опухолей, таких как меланома, рак почки и урогенитальная карцинома. Также применяются моноклональные антитела против PD-1L (атезолизумаб). Однако клинические испытания на РПЖЖ не показали эффективности данных методов.

Другим подходом к лечению злокачественных новообразований является стимуляция собственного иммунитета организма пациента с помощью противоопухолевых вакцин. Такие вакцины предназначены для увеличения представления опухолевых антигенов и активации антигенспецифичных эффекторных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. Выявлено несколько антигенов, которые экспрессируются в большинстве опухолей поджелудочной железы, как например карциноэмбриональный антиген (СЕА), муцин-1 (MUC-1) и белок, кодируемый мутированным геном KRAS. В настоящее время несколько вакцин были испытаны для терапии РПЖЖ. GVAX — это клеточная вакцина, в которой модифицированные клетки рака поджелудочной железы экспрессируют гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Фаза I клинических испытаний показала безопасность данной вакцины, однако эффект от терапии был неоднозначный. Несмотря на то, что не было выявлено улучшения однолетней и общей выживаемости в группах пациентов, получавших данную вакцину в сочетании с химиолучевой терапией, и пациентов, получавших только адъювантную лучевую терапию, подгруппа пациентов с длительной безрецидивной выживаемостью показала увеличение опухолеспецифичных CD8+ Т-лимфоцитов после вакцинации. Это демонстрирует, что данная методика может использоваться в отношении некоторой группы пациентов. Другой тип вакцин, на основе опухолевых пептидов, также был исследован. Вакцина на основе мутантного белка KRAS, который мутирует больше чем в 90 % случаев РПЖЖ, давала появление иммунного ответа у 58 % пациентов, причем медиана выживаемости среди таких пациентов была в два раза выше, чем у группы, не развивших иммунный ответ. Другая мультипептидная вакцина OCV-C01, содержащая фрагменты рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1 и 2 (VEGFR1 и VEGFR2 соответственно), а также белка семейства кинезина (KIF20A), была исследована на пациентах с РПЖЖ. 58,6 % испытуемых показали развитие иммунного ответа на KIF20A, что сопровождалось значительным улучшением безрецидивной выживаемости. Данные результаты свидетельствуют о перспективности использования противоопухолевых вакцин и необходимости установления новых антигенных детерминант, более специфичных для РПЖЖ.

Хорошие результаты вакцин и важность иммуносупрессивных свойств микроокружения опухоли для успешной терапии дают обоснования для комбинирования данных методик в терапии РПЖЖ. Клиническое исследование комбинированной терапии ипилимумабом и вакциной GVAX показало эффективность данного подхода, по сравнению с монотерапией ипилимумабом, а также безопасность данного сочетания препаратов. Эффективной оказалась и комбинация GVAX с ингибиторами PD-1, которая демонстрировала значительное увеличение средней общей выживаемости по сравнению с монотерапией. В группе пациентов, получавших оба препарата, обнаруживалось увеличение CD8+ T-лимфоцитов, продуцирующих IFN-gamma. Было показано, что пациенты, получавшие GVAX за 2 недели до резекции опухоли, демонстрировали увеличение уровня PD-L1, что указывает на один из механизмов иммунорезистентности. Таким образом, комбинация вакцин и ингибиторов иммуносупрессивных молекул является обоснованной и перспективной схемой терапии, требующей дальнейших исследований.

Новым подходом к лечению РПЖЖ являются методики, воздействующие на определенный компоненты стромы рака поджелудочной железы, о роли которой в резистентности к терапии было упомянуто ранее. Мезенхимальная строма РПЖЖ содержит большое количество фибробластов, продуцирующих белок-α активирующий фибробласты (FAP-α). Высокая экспрессия этого белка коррелирует с худшим прогнозом заболевания. В эксперименте на мышах ликвидация клеток, экспрессирующих FAP-α, повышала эффективность противоопухолевых вакцин. Эффективными оказались и комбинации данной методики с анти-CTLA-4 и анти-PD-L1 препаратами. Другое исследование было направлено на блокаду рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), который экспрессируется на ассоциированных с опухолью М2-макрофагах и супрессорных миелоидных клетках (MDSC). Данные клетки обладают способностью блокировать цитотоксический иммунный ответ. Ингибирование CSF1R в сочетании с химиотерапией улучшает противоопухолевый иммунитет. В мышиной модели трансплантации РПЖЖ лечение ингибиторами CSF1R приводило к усилению инфильтрации опухоли Т-клетками, однако эти клетки демонстрировали повышенные уровни CTLA-4, а также наблюдалось усиление экспрессии PD-L1 в опухоле. Этот факт делает обоснованным сочетание ингибиторов CSF1R и анти-CTLA-4, анти-PD-L1 препаратов. IMC-CS4 является CSF1R-антителом, которое в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с GVAX и анти-PD1 терапией. Еще одна важная молекула, а точнее пара молекул, была исследована в качестве мишени для терапии РПЖЖ. Хемокин CXCL12 широко представлен в микроокружении опухоли, а его рецептор CXCR4 экспрессирован на опухолевых клетках. Показано, что CXCL12 способствует хемотаксису опухолевых клеток, что указывает на перекрестное клеточное взаимодействие между опухолевыми клетками и стромой. Это взаимодействие оказалось значимым для иммунорезистентности РПЖЖ, так как при обработке опухоли AMD3100 моноклональным антителом к CXCR4, регистрировалось снижение роста опухоли, зависимое от Т-лимфоцитов. Комбинация AMD3100 с анти-PD-L1 препаратом также оказалась эффективной. На данный момент AMD3100 находится в I фазе клинических испытаний в качестве терапии РПЖЖ под торговым названием Мозобил (Mozobil). Помимо ингибирующих агентов моноклональные антитела могут использоваться и как агонисты различных рецепторов. CD40 является молекулой, располагающейся на поверхности иммунных клеток. При связывании со своим лигандом CD40L (который экспрессирован на CD4+ Т-хелперных клетках) активирует антигенпредставляющие клетки. Было продемонстрировано, что усиление действия CD40 повышает эффективность противоопухолевых вакцин. Моноклональные антитела, активирующие CD40, приводили к регрессии опухоли в сочетании с химиотерапией в доклинических исследованиях. В клинических испытаниях I фазы терапия агонистом CD40 в сочетании с химиотерапией привела к иммунному противоопухолевому ответу в 19 % случаев у пациентов с неоперабельной формой РПЖЖ. В мышиных моделях, сочетание анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратов с агонистами CD40 усиливало противоопухолевый иммунитет. 39 % мышей, получавших подобную схему терапии, демонстрировали длительную полную ремиссию и продолжительную выживаемость. Также терапия привела к уменьшению Treg и увеличению CD8+ Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Важно, что в экспериментах на мышах сочетание CD40 агонистов с анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратами показало улучшенную среднюю выживаемость по сравнению с комбинацией химиотерапии и CD40 агониста. На данный момент моноклональное антитело-агонист CD40 R07009789 проходит клинические испытания в комбинации с химиотерапией и ингибиторами супрессорных молекул.

Таким образом, рак поджелудочной железы является важной проблемой в современной медицине. Традиционные подходы иммунотерапии, такие как ингибиторы иммуносупрессивных молекул и противоопухолевые вакцины, малоэффективны в качестве монотерапии при РПЖЖ. В то же время, комбинации специальных препаратов, воздействующих на компоненты микроокружения опухоли с традиционной иммунотерапией и химиотерапией показали многообещающие результаты. Требуется дальнейшее всестороннее изучение данного злокачественного новообразования для разработки эффективных методов лечения, в том числе и иммунотерапии.

Источники:

1. Torphy R. J., Zhu Y., Schulick R. D. Immunotherapy for pancreatic cancer: Barriers and breakthroughs //Annals of Gastroenterological Surgery. — 2018.
2. Bhosale R. R. et al. Current Perspectives on Novel Drug Carrier Systems and Therapies for Management of Pancreatic Cancer: An Updated Inclusive Review // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. — 2018. — Т. 35. — №. 3.

Усиливается тенденция к проведению малых хирур­гических процедур при раке молочной железы. Эти малые вмешательства часто включают тилэкгомию, или простую мастэктомию. Теперь избегают обшир­ных операций на стенке грудной клетки, в прошлом включавших даже плечевые структуры.

По этой при­чине блокада молочной железы может становиться более приемлемой для женщин, подвергающихся операции по повод}’ рака молочной железы.

Выбор пациентов

Любой человек, нуждающийся в хирургической операции на молочной железе, — кандидат на про­ведение блокады молочной железы, хотя постоян­но следует помнить о соответствующей седации для выполнения блокады и операции.

! ‘» V

С4

РИС. 32-1.

Анатомия блокады молочной железы: дерматомы.

Фармакологический выбор

Блокада молочной железы предназначена больше для блокады чувствительных нервов, нежели дви­гательных. По этой причине возможно использо­вание низких концентраций местного анестетика. Например, используют 0,75-1% раствор лидокаи- на или мепивакаина. также приемлем 0.25% рас­твор бупивакаина.

МЕТОДИКА ПРИМЕНЕНИЯ

Анатомия

При выполнении блокады молочной железы бло­кируют 11-М1 межрёберные нервы и некоторые терминальные ветви поверхностного шейного сплетения (рис. 32-1).

Положение больного

Процедуру можно провести, когда больной лежит на спине, если блокаду межрёберных нервов вы­полняют на уровне средней подмышечной линии. Эти же нервы могут быть заблокированы со сто­роны спины (задний подход), если пациент лежит на животе.

Пункция иглой

Блокаду молочной железы можно выполнить, когда пациент лежит на спине, путём проведения блока­ды межрёберных нервов от ТЪ2 до ТЪ7 по средней подмышечной линии больного, как показано на рис. 32-2, А. Руку пациента отводят в плече и поме­щают на подставку для руки или кладут под голову как показано на рис. 32-2. А. Межрёберную блокаду можно выполнить с использованием 3-сантиме­тровой иглы калибра 22 с коротким срезом. Вводят 5 мл раствора местного анестетика ниже каждого ребра, после того как кончик иглы соскользнул с нижнего края ребра. Если вызванной аналгезии недостаточно, необходимо добавить подкожную инфильтрацию, поскольку7 могли быть пропущены латеральные кожные ветви межрёберных нервов. Это возможно, поскольку’ у некоторых пациентов латеральный кожный нерв может ответвляться в точке, расположенной более кзади. В добавле­ние к блокаде межрёберных нервов необходимо провести подкожную инфильтрацию в виде пере­вёрнутой буквы «Ь», как показано на рис. 32-2. В. Эту подключичную блокаду следует добавить для анестезии ветвей поверхностного шейного спле­тения, иннервирующих часть верхней стенки грудной клетки. Дополнительно для блокады воло­кон межрёберных нервов, пересекающих средин­ную линию с противоположной стороны, нужна подкожная инфильтрация по срединной линии. Выполнение подкожной инфильтрации облегчает­ся использованием 10-12-сантиметровой иглы.

Если применяют задний подход к межрёбер- ным нервам, пациент должен лежать на животе. Межрёберную блокаду выполняют путём шагово­го смещения иглы для соскальзывания сразу же ниже ребра от ТЪ2 до ТЪ7 (рис. 32-2, Б). Эта техни­ка описана в главе 33. Если выбран задний подход, необходимо добавлять подкожную инфильтра­цию, как было описано выше. Некоторые практи­кующие специалисты предпочитают использо­вать паравертебральные блокады (С1-ТЪ7), а не межрёберные, для достижения регионарной ане­стезии при хирургии молочной железы.

Потенциальные осложнения

При этой методике (или при паравертебральной блокаде) может возникнуть пневмоторакс, хотя это происходит редко.

ОСОБЕННОСТИ

Из-за понятного беспокойства, которое часто сопровождает хиру ргическое вмешательство на молочной железе, пациенты должны осознавать перед проведением этого анестезиологического подхода, что предпочтительна выраженная седа- ция в комбинации с блокадой молочной железы. Некоторые пациенты хотят сохранить «чувство контроля» во время проведения реконструктив­ных или увеличивающих хирургических вмеша­тельств на молочной железе, такие пациенты — идеальные кандидаты для блокады молочной железы, так как при ней не происходит утраты контроля, как при общей анестезии. Также сле­дует помнить, что вместо блокады межрёберных нервов можно использовать грудную параверте- бральную блокаду (см. главу 37).

ПОЛОЖЕНИЕ ЛЕЖА НА ЖИВОТЕ

(

В

33

Еще по теме Блокада поджелудочной желез:

1. Глава 14. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
2. 14.2. Повреждения поджелудочной железы
3. 28.6. Трансплантация поджелудочной железы
4. РАС поджелудочной железы
5. Поджелудочная железа
6. Опухоли поджелудочной железы
7. ИНКРЕТОРНАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
8. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
9. Трансплантация поджелудочной железы
10. 14.6.2.1. Рак поджелудочной железы
11. 14.5. Кисты и свищи поджелудочной железы
12. Рак поджелудочной железы