Целиакия поражение поджелудочной железы
Поджелудочная железа (ПЖ), будучи одним из центральных пищеварительных органов, а также обладая рядом анатомических особенностей, легко вовлекается практически в любой патологический процесс в пищеварительной системе. При заболеваниях, сопровождающихся синдромом мальабсорбции, в одних случаях ее поражение является центральным звеном патогенеза (например, при муковисцидозе или синдроме Швахмана), а в других – она поражается вторично, на фоне тяжелого нарушения пищеварительных процессов и нутритивного статуса. На протяжении многих лет сотрудники кафедры детских болезней N2 Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор В.А. Таболин) изучают проблемы, связанные с синдромом мальабсорбции у детей, в т.ч. такие заболевания, как целиакия и лактазная недостаточность.
Целиакия – наследственное заболевание, связанное с непереносимостью злакового белка глиадина, патогенез которого до конца не установлен. Глиадин содержится практически во всех злаках, кроме риса, кукурузы, гречи. Известно, что в результате действия глиадина на слизистую оболочку чувствительных к нему лиц развивается атрофический процесс с последующим нарушением кишечного всасывания белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов, развитием тяжелых водно–электролитных расстройств и гипотрофии. Заболевание проявляется диареей с полифекалией, увеличением живота, гипотрофией, задержкой психомоторного развития. В типичном случае целиакия манифестирует на первом году жизни через 1–2 месяца после введения в питание ребенка глиадин–содержащих продуктов, например, манной каши. Чаще манифестация наблюдается в более отдаленные сроки, нередко уже на втором году жизни. Распространенность целиакии различна в разных регионах мира. Наиболее высокой она считается в Ирландии, где достигает значений 1:300. Во многих европейских странах частота целиакии составляет в среднем 1:1000. Несвоевременная диагностика и позднее начало лечения могут привести к гибели больного. Центральным звеном лечения больных с целиакией является исключение из питания глиадин–содержащих продуктов – аглиадиновая диета. Строгое ее соблюдение в комплексе с сопутствующей терапией позволяет добиться стойкой ремиссии, обеспечивающей достаточно высокое качество жизни больных.
Лактазная недостаточность (ЛН) является наиболее распространенной причиной мальабсорбции. Дефицит лактазы в кишечнике может быть первичным, генетически обусловленным, или вторичным, развившимся на фоне какого–либо заболевания желудочно–кишечного тракта. Нерасщепленная лактоза, находясь в просвете кишечника, повышает осмотическое давление, что приводит к поступлению жидкости в просвет кишки по градиенту давления. Вторичные нарушения микробиоценоза усугубляют кишечные расстройства. Водно–электролитные расстройства утяжеляют состояние больного. Основной подход к лечению этих пациентов – исключение лактозы из питания, что позволяет лицам с ЛН вести обычный образ жизни.
В обоих случаях, как при целиакии, так и при лактазной недостаточности, существующими диагностическими методами можно выявить различной степени выраженности вовлечение ПЖ в патологический процесс. По нашим данным, при целиакии в активной стадии заболевания поражение ПЖ наблюдается у 88% больных, в стадии ремиссии – у 79%, а при ЛН – в 76%. Повышение в крови активности трипсина, говорящее о деструктивном процессе в ПЖ, скорее всего, обострении хронического панкреатита, наблюдается у 37% детей в активной стадии целиакии и у 12% больных в стадии ремиссии. При ЛН высокая трипсиногенемия нами отмечена только у 7% пациентов. Что касается повышенной экскреции триглицеридов с калом, указывающей на экзокринную недостаточность ПЖ, нами была выявлена обратная картина: низкая частота в активную стадию (18%) и более высокая – в стадии ремиссии (52%). При ЛН умеренная стеаторея за счет триглицеридов наблюдалась у 38% детей. Выявленная закономерность совпала с таковой при оценке частоты выявления признаков хронического панкреатита по данным ультразвукового исследования. Признаки хронического панкреатита не выявлялись в активной стадии целиакии, но встречались у 58% больных с целиакией в стадии ремиссии и у 32% больных детей с ЛН. Можно предположить постепенное формирование хронического панкреатита по мере течения процесса даже на фоне стойкой ремиссии целиакии с развитием экзокринной панкреатической недостаточности. Полученные первичные данные указывают на значительно большую тяжесть поражения ПЖ при целиакии, по сравнению с ЛН и, видимо, на различные механизмы ее повреждения. Дальнейшие работы в этом направлении позволили воссоздать возможные пути повреждения ПЖ при целиакии и ЛН.
Целиакия характеризуется развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая является причиной мальабсорбции. Данная атрофия носит гиперрегенераторный характер, что проявляется значительным углублением крипт и повышенной митотической активностью в них. Вместе с увеличением числа собственно энтероцитов, в криптах увеличивается также число некоторых энтероэндокринных клеток. Нашими исследованиями (табл. 1) было показано достоверное повышение числа соматостатин–продуцирующих D–клеток в слизистой оболочке тонкой кишки у детей в активную стадию целиакии и нормализацию их числа в стадию ремиссии (иммуноморфологическое исследование ПАП–методом). Гиперплазия D–клеток сопровождается стимуляцией их активности, увеличением продукции соматостатина [1]. Уровень соматостатина повышается локально в слизистой оболочке, обеспечивая паракринную регуляцию, но не изменяется в системном кровотоке. Указанная особенность изменения уровня соматостатина нашла подтверждение и по данным зарубежных авторов. Мы предполагаем, что гиперсекреция соматостатина является закономерным регуляторным ответом на гиперрегенерацию слизистой оболочки тонкой кишки и призвана сдерживать ее в определенных пределах. Вместе с тем нельзя исключить, что соматостатин в какой–то мере усугубляет и без того нарушенные процессы всасывания. Помимо воздействия на процессы регенерации и всасывания, одной из точек приложения соматостатина являются другие энтероэндокринные клетки, в т.ч. I–клетки, продуцирующие холецистокинин, и S–клетки, продуцирующие секретин. Нормальные результаты секретинового и холецистокининового тестов (по данным литературы [2]) говорят о том, что снижение функции ПЖ в активную стадию целиакии связано именно с нарушением паракринной регуляции, но не с непосредственным влиянием соматостатина на ацинарные клетки ПЖ.
Другой механизм повреждения ПЖ при целиакии связан с нарушением ее трофики и, видимо, имеет более долговременные последствия. Важными трофическими факторами для ткани поджелудочной железы являются такие регуляторные пептиды желудочно–кишечного тракта, как гастрин и холецистокинин. Нами было показано, что уровень гастрина в крови, как мы предполагаем, также под влиянием гиперпродукции соматостатина, снижается в активную стадию целиакии (радиоиммунный метод, таблица 2). Количество гастрин–продуцирующих G–клеток при этом не изменяется ни в желудке, ни в двенадцатиперстной кишке, что указывает на функциональный характер выявленных нарушений. Тем не менее в сочетании со снижением продукции холецистокинина, которое обсуждалось выше, могут развиваться трофические нарушения, способствующие как снижению функции органа, так и создающие условия для развития хронического панкреатита в дальнейшем. Наконец, не следует преуменьшать значение общих нутритивных нарушений, развивающихся на фоне мальабсорбции. Тяжелая гипотрофия, независимо от причины, характеризуется нарушением функций всех органов, в т.ч. пищеварительных желез, что резко снижает толерантность пациентов с гипотрофией к пище.
Указанные трофические нарушения, снижение стабильности клеточных мембран, безусловно способствуют развитию цитолиза достаточно чувствительных к различным неблагоприятным факторам ацинарных клеток ПЖ. Деструкция проявляется панкреатической гиперферментемией (гипертрипсиногенемией, гиперлипаземией) и является отражением, по существу неявно (без четких клинических проявлений), острого панкреатита или обострения хронического панкреатита у больного с целиакией. В патогенезе указанных нарушений нельзя также исключить аутоиммунный механизм, т.к. известно о появлении в крови при целиакии аутоантител к различным органам, в т.ч. к островковым клеткам ПЖ, хотя аутоагрессия в отношении ацинарных клеток пока остается недоказанной [3]. Наконец, при целиакии в активную стадию заболевания повышается уровень вазоактивного интестинального пептида (ВИП), что может привести к нарушению микроциркуляции в ПЖ. Ишемия ткани ПЖ, сохраняющаяся длительное время, может быть причиной вялотекущего панкреатита с его хронизацией в дальнейшем в стадии ремиссии. И хотя в стадии ремиссии целиакии происходит восстановление кишечного всасывания и нутритивного статуса, нормализуется число соматостатин–продуцирующих клеток, а уровень гастрина даже повышается, ущерб, нанесенный ПЖ в активную стадию, остается не всегда поправимым, что проявляется высокой частотой хронического панкреатита с экзокринной панкреатической недостаточностью на фоне благополучия по основному заболеванию.
В обобщенном виде предполагаемые механизмы повреждения ПЖ при целиакии представлены на рисунке.
Таким образом, манифестация целиакии, развитие атрофии слизистой оболочки тонкой кишки приводит, с одной стороны, к мальабсорбции, а с другой – к вторичному повреждению ПЖ и нарушению ее экзокринной функции. Вторичное нарушение переваривания способствует неблагополучию в тонкой кишке, усугубляет мальабсорбцию и ухудшение нутритивного статуса пациента. Следовательно, поражение тонкой кишки при целиакии и поражение ПЖ являются не просто связанными процессами, но тесно взимодействующими и поддерживающими друг друга. Такой подход диктует необходимость коррекции состояния ПЖ при целиакии, в т.ч. определяет необходимость заместительной терапии высокоактивными препаратами панкреатических ферментов.
Исходя из этого, в план обследования больного с целиакией должны входить ультразвуковое исследование органа, оценка экзокринной ее функции (оптимальным методом является определение эластазы 1 в кале, но могут быть использованы и такие косвенные методы, как липидограмма кала), а также определение активности панкреатических ферментов в крови (трипсина, липазы или эластазы 1 в крови). В состав комплексной терапии целиакии должны входить препараты, улучшающие микроциркуляцию в ПЖ (в т.ч. антиагреганты, даларгин), и препараты панкреатических ферментов (например, Креон), назначение которых имеет патогенетическую основу. Эффективность применения высокоактивных панкреатических препаратов подтверждается как нашими наблюдениями, так и данными зарубежных авторов [4]. В большинстве случаев использование препарата Креон 10000, содержащего 10000 единиц Ph.Eur. липазы, 8000 единиц Ph.Eur. амилазы и 600 единиц Ph.Eur. протеаз, является оптимальным, однако в наиболее тяжелых случаях может быть использована и более мощная форма препарата с активностью 25000 единиц Ph.Eur липазы. Изменения ПЖ при лактазной недостаточности носят более легкий и транзиторный характер, однако возможность развития хронического панкреатита у этой группы детей также должна учитываться врачами при составлении плана обследования и лечения.
Несмотря на многочисленные исследования вопросы патогенеза целиакии остаются изученными в недостаточной степени до настоящего момента. Изучение отдельных сторон этого многогранного заболевания пока еще не позволяет представить целостную патогенетическую картину, однако дальнейшие работы в данном направлении, несомненно, позволят разработать наиболее эффективные методы лечения этого тяжелого заболевания.
Литература
1. Arilla E., Hernander M., Polanco T. Vodification of somatostatin. Content and binding in jejunum from celiac children.// J.Pediatr.Gastroentero.Nutr.– 1987.– Vol.6.– N2.– P.228–233.
2. Carroccio A., Iacono G., Montalto G., Cavataio F., Di Marco C., Balsamo V., Notarbartolo A. Exocrine pancreatic function in children with coeliac disease before and after a gluten free diet.// Gut.– 1991.– Vol.32.– N.7.– P.796–799.
3. Volta U., De Franceschi L., Molinaro N., Tetta C., Bianchi F.B. Organ–specific autoantibodies in coeliac disease: do they represent an epiphenomenon or the expression of associated autoimmune disorders ?// Ital.J.Gastroenterol.Hepatol.– 1997.– Vol.29.– N1.– P.18–21.
4. Carroccio A. Pancreatic enzyme therapy in childhood celiac disease.// Dig.Dis.Sci.– 1995.– Vol.40.– 2555–2560.
Источник
При заболеваниях, сопровождающихся синдромом мальабсорбции, в одних случаях ее поражение является центральным звеном патогенеза (например, при муковисцидозе или синдроме Швахмана), а в других – она поражается вторично, на фоне тяжелого нарушения пищеварительных процессов и нутритивного статуса. На протяжении многих лет сотрудники кафедры детских болезней N2 Российского государственного медицинского университета (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор В.А. Таболин) изучают проблемы, связанные с синдромом мальабсорбции у детей, в т.ч. такие заболевания, как целиакия и лактазная недостаточность.
Целиакия наследственное заболевание, связанное с непереносимостью злакового белка глиадина, патогенез которого до конца не установлен. Глиадин содержится практически во всех злаках, кроме риса, кукурузы, гречи. Известно, что в результате действия глиадина на слизистую оболочку чувствительных к нему лиц развивается атрофический процесс с последующим нарушением кишечного всасывания белков, жиров, углеводов, минералов и витаминов, развитием тяжелых водноэлектролитных расстройств и гипотрофии. Заболевание проявляется диареей с полифекалией, увеличением живота, гипотрофией, задержкой психомоторного развития. В типичном случае целиакия манифестирует на первом году жизни через 12 месяца после введения в питание ребенка глиадинсодержащих продуктов, например, манной каши. Чаще манифестация наблюдается в более отдаленные сроки, нередко уже на втором году жизни. Распространенность целиакии различна в разных регионах мира. Наиболее высокой она считается в Ирландии, где достигает значений 1:300. Во многих европейских странах частота целиакии составляет в среднем 1:1000. Несвоевременная диагностика и позднее начало лечения могут привести к гибели больного. Центральным звеном лечения больных с целиакией является исключение из питания глиадинсодержащих продуктов аглиадиновая диета. Строгое ее соблюдение в комплексе с сопутствующей терапией позволяет добиться стойкой ремиссии, обеспечивающей достаточно высокое качество жизни больных.
Лактазная недостаточность (ЛН) является наиболее распространенной причиной мальабсорбции. Дефицит лактазы в кишечнике может быть первичным, генетически обусловленным, или вторичным, развившимся на фоне какоголибо заболевания желудочнокишечного тракта. Нерасщепленная лактоза, находясь в просвете кишечника, повышает осмотическое давление, что приводит к поступлению жидкости в просвет кишки по градиенту давления. Вторичные нарушения микробиоценоза усугубляют кишечные расстройства. Водноэлектролитные расстройства утяжеляют состояние больного. Основной подход к лечению этих пациентов исключение лактозы из питания, что позволяет лицам с ЛН вести обычный образ жизни.
В обоих случаях, как при целиакии, так и при лактазной недостаточности, существующими диагностическими методами можно выявить различной степени выраженности вовлечение ПЖ в патологический процесс. По нашим данным, при целиакии в активной стадии заболевания поражение ПЖ наблюдается у 88% больных, в стадии ремиссии у 79%, а при ЛН в 76%. Повышение в крови активности трипсина, говорящее о деструктивном процессе в ПЖ, скорее всего, обострении хронического панкреатита, наблюдается у 37% детей в активной стадии целиакии и у 12% больных в стадии ремиссии. При ЛН высокая трипсиногенемия нами отмечена только у 7% пациентов. Что касается повышенной экскреции триглицеридов с калом, указывающей на экзокринную недостаточность ПЖ, нами была выявлена обратная картина: низкая частота в активную стадию (18%) и более высокая в стадии ремиссии (52%). При ЛН умеренная стеаторея за счет триглицеридов наблюдалась у 38% детей. Выявленная закономерность совпала с таковой при оценке частоты выявления признаков хронического панкреатита по данным ультразвукового исследования. Признаки хронического панкреатита не выявлялись в активной стадии целиакии, но встречались у 58% больных с целиакией в стадии ремиссии и у 32% больных детей с ЛН. Можно предположить постепенное формирование хронического панкреатита по мере течения процесса даже на фоне стойкой ремиссии целиакии с развитием экзокринной панкреатической недостаточности. Полученные первичные данные указывают на значительно большую тяжесть поражения ПЖ при целиакии, по сравнению с ЛН и, видимо, на различные механизмы ее повреждения. Дальнейшие работы в этом направлении позволили воссоздать возможные пути повреждения ПЖ при целиакии и ЛН.
Целиакия характеризуется развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, которая является причиной мальабсорбции. Данная атрофия носит гиперрегенераторный характер, что проявляется значительным углублением крипт и повышенной митотической активностью в них. Вместе с увеличением числа собственно энтероцитов, в криптах увеличивается также число некоторых энтероэндокринных клеток. Нашими исследованиями (табл. 1) было показано достоверное повышение числа соматостатинпродуцирующих Dклеток в слизистой оболочке тонкой кишки у детей в активную стадию целиакии и нормализацию их числа в стадию ремиссии (иммуноморфологическое исследование ПАПметодом). Гиперплазия Dклеток сопровождается стимуляцией их активности, увеличением продукции соматостатина [1]. Уровень соматостатина повышается локально в слизистой оболочке, обеспечивая паракринную регуляцию, но не изменяется в системном кровотоке. Указанная особенность изменения уровня соматостатина нашла подтверждение и по данным зарубежных авторов. Мы предполагаем, что гиперсекреция соматостатина является закономерным регуляторным ответом на гиперрегенерацию слизистой оболочки тонкой кишки и призвана сдерживать ее в определенных пределах. Вместе с тем нельзя исключить, что соматостатин в какойто мере усугубляет и без того нарушенные процессы всасывания. Помимо воздействия на процессы регенерации и всасывания, одной из точек приложения соматостатина являются другие энтероэндокринные клетки, в т.ч. Iклетки, продуцирующие холецистокинин, и Sклетки, продуцирующие секретин. Нормальные результаты секретинового и холецистокининового тестов (по данным литературы [2]) говорят о том, что снижение функции ПЖ в активную стадию целиакии связано именно с нарушением паракринной регуляции, но не с непосредственным влиянием соматостатина на ацинарные клетки ПЖ.
Другой механизм повреждения ПЖ при целиакии связан с нарушением ее трофики и, видимо, имеет более долговременные последствия. Важными трофическими факторами для ткани поджелудочной железы являются такие регуляторные пептиды желудочно–кишечного тракта, как гастрин и холецистокинин. Нами было показано, что уровень гастрина в крови, как мы предполагаем, также под влиянием гиперпродукции соматостатина, снижается в активную стадию целиакии (радиоиммунный метод, таблица 2). Количество гастрин–продуцирующих G–клеток при этом не изменяется ни в желудке, ни в двенадцатиперстной кишке, что указывает на функциональный характер выявленных нарушений. Тем не менее в сочетании со снижением продукции холецистокинина, которое обсуждалось выше, могут развиваться трофические нарушения, способствующие как снижению функции органа, так и создающие условия для развития хронического панкреатита в дальнейшем. Наконец, не следует преуменьшать значение общих нутритивных нарушений, развивающихся на фоне мальабсорбции. Тяжелая гипотрофия, независимо от причины, характеризуется нарушением функций всех органов, в т.ч. пищеварительных желез, что резко снижает толерантность пациентов с гипотрофией к пище.
Указанные трофические нарушения, снижение стабильности клеточных мембран, безусловно способствуют развитию цитолиза достаточно чувствительных к различным неблагоприятным факторам ацинарных клеток ПЖ. Деструкция проявляется панкреатической гиперферментемией (гипертрипсиногенемией, гиперлипаземией) и является отражением, по существу неявно (без четких клинических проявлений), острого панкреатита или обострения хронического панкреатита у больного с целиакией. В патогенезе указанных нарушений нельзя также исключить аутоиммунный механизм, т.к. известно о появлении в крови при целиакии аутоантител к различным органам, в т.ч. к островковым клеткам ПЖ, хотя аутоагрессия в отношении ацинарных клеток пока остается недоказанной [3]. Наконец, при целиакии в активную стадию заболевания повышается уровень вазоактивного интестинального пептида (ВИП), что может привести к нарушению микроциркуляции в ПЖ. Ишемия ткани ПЖ, сохраняющаяся длительное время, может быть причиной вялотекущего панкреатита с его хронизацией в дальнейшем в стадии ремиссии. И хотя в стадии ремиссии целиакии происходит восстановление кишечного всасывания и нутритивного статуса, нормализуется число соматостатин–продуцирующих клеток, а уровень гастрина даже повышается, ущерб, нанесенный ПЖ в активную стадию, остается не всегда поправимым, что проявляется высокой частотой хронического панкреатита с экзокринной панкреатической недостаточностью на фоне благополучия по основному заболеванию.
В обобщенном виде предполагаемые механизмы повреждения ПЖ при целиакии представлены на рисунке.
Рис. Механизмы развития экзокринной недостаточности поджелудочной железы при целиакии
Таким образом, манифестация целиакии, развитие атрофии слизистой оболочки тонкой кишки приводит, с одной стороны, к мальабсорбции, а с другой – к вторичному повреждению ПЖ и нарушению ее экзокринной функции. Вторичное нарушение переваривания способствует неблагополучию в тонкой кишке, усугубляет мальабсорбцию и ухудшение нутритивного статуса пациента. Следовательно, поражение тонкой кишки при целиакии и поражение ПЖ являются не просто связанными процессами, но тесно взимодействующими и поддерживающими друг друга. Такой подход диктует необходимость коррекции состояния ПЖ при целиакии, в т.ч. определяет необходимость заместительной терапии высокоактивными препаратами панкреатических ферментов.
Исходя из этого, в план обследования больного с целиакией должны входить ультразвуковое исследование органа, оценка экзокринной ее функции (оптимальным методом является определение эластазы 1 в кале, но могут быть использованы и такие косвенные методы, как липидограмма кала), а также определение активности панкреатических ферментов в крови (трипсина, липазы или эластазы 1 в крови). В состав комплексной терапии целиакии должны входить препараты, улучшающие микроциркуляцию в ПЖ (в т.ч. антиагреганты, даларгин), и препараты панкреатических ферментов (например, Креон), назначение которых имеет патогенетическую основу. Эффективность применения высокоактивных панкреатических препаратов подтверждается как нашими наблюдениями, так и данными зарубежных авторов [4]. В большинстве случаев использование препарата Креон 10000, содержащего 10000 единиц Ph.Eur. липазы, 8000 единиц Ph.Eur. амилазы и 600 единиц Ph.Eur. протеаз, является оптимальным, однако в наиболее тяжелых случаях может быть использована и более мощная форма препарата с активностью 25000 единиц Ph.Eur липазы. Изменения ПЖ при лактазной недостаточности носят более легкий и транзиторный характер, однако возможность развития хронического панкреатита у этой группы детей также должна учитываться врачами при составлении плана обследования и лечения.
Несмотря на многочисленные исследования вопросы патогенеза целиакии остаются изученными в недостаточной степени до настоящего момента. Изучение отдельных сторон этого многогранного заболевания пока еще не позволяет представить целостную патогенетическую картину, однако дальнейшие работы в данном направлении, несомненно, позволят разработать наиболее эффективные методы лечения этого тяжелого заболевания.
Литература:
1. Arilla E., Hernander M., Polanco T. Vodification of somatostatin. Content and binding in jejunum from celiac children.// J.Pediatr.Gastroentero.Nutr. 1987. Vol.6. N2. P.228233.
2. Carroccio A., Iacono G., Montalto G., Cavataio F., Di Marco C., Balsamo V., Notarbartolo A. Exocrine pancreatic function in children with coeliac disease before and after a gluten free diet.// Gut. 1991. Vol.32. N.7. P.796799.
3. Volta U., De Franceschi L., Molinaro N., Tetta C., Bianchi F.B. Organspecific autoantibodies in coeliac disease: do they represent an epiphenomenon or the expression of associated autoimmune disorders ?// Ital.J.Gastroenterol.Hepatol. 1997. Vol.29. N1. P.1821.
4. Carroccio A. Pancreatic enzyme therapy in childhood celiac disease.// Dig.Dis.Sci. 1995. Vol.40. 25552560.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
Гастроэнтерология
Источник
