Химиолучевая терапия рака поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы (РПЖ) — самая сложная область клинической онкологии.
Долго живущие больные с этим диагнозом описываются как исключение.
Мировая онкологическая статистика, представленная МАИР за 2002 г., свидетельствует о том, что РПЖ по заболеваемости занимает 13-е место для обоих полов, а по смертности — 8-е.
В абсолютных цифрах диагностировано 232 306 вновь заболевших, умерло 227 023 пациента. Соотношение смертности к заболеваемости близко к единице — 0,98. Такой грозный показатель не приводится ни для какой другой формы опухоли. Практически показатели заболеваемости и смертности одинаковы.
В России заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 9 случаев на 100 000 населения (10-е место в структуре злокачественных новообразований). В 2006 г. вновь диагностировано 13 223 пациента с РПЖ, умерло 14 116 больных (6-е место по уровню смертности). С 1990 г. заболеваемость РПЖ у мужчин увеличилась на 7,4%, у женщин — на 4,9%.
Самая частая злокачественная опухоль поджелудочной железы — протоковая аденокарцинома (80% больных). Стадирование рака поджелудочной железы приведено в табл. 9.15.
Таблица 9.15. Группировка рака поджелудочной железы по стадиям
Панкреатический рак метастазирует не только по лимфатическим сосудам, но и через систему воротной вены, а кроме того, периневрально. Отдаленные метастазы описываются в печени, легких, по брюшине у 60% больных во время первичной диагностики.
Только радикальная гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР) имеет потенциальную возможность излечения больных раком поджелудочной железы. Однако опухоли у 85-95% больных с впервые установленным диагнозом РПЖ нерезектабельны либо из-за местного распространения, либо в связи с отдаленным метастазированием. В США среди больных с 1996 по 2002 г. лишь у 8% был локальный рак, у 31 % — регионарное распространение и у 61 % — метастатический РПЖ.
Выживают пациенты, у которых по краям резекции нет опухолевых клеток, нет инвазии магистральных сосудов (этот тип операций обозначают символом R0). В обзоре публикаций 1990-х годов (13 сообщений) подводятся итоги выполнения ГПДР у 1238 больных. Средняя их выживаемость составила 15,5 мес, 5-летняя выживаемость — 11,1 %.
Споры по поводу роли хирургии при раке поджелудочной железы продолжаются в течение многих лет. Есть крайние точки зрения: полный отказ от радикальных операций и требование расширения объемов и показаний к хирургическому лечению.
Консерваторы считают, что после паллиативных вмешательств больные живут комфортабельнее и дольше, чем после радикальных резекций, при которых высока послеоперационная летальность и неудовлетворительны отдаленные результаты.
Сторонники агрессивных подходов исходят из того, что послеоперационная летальность благодаря развитию анестезиологии и реанимации сократилась, а шанс выжить имеют лишь радикально прооперированные больные.
После радикальных операций по поводу РПЖ у 50-80% пациентов возникают метастазы. Отсюда понятно стремление онкологов с помощью химиолучевого лечения снизить частоту рецидивов болезни и повысить показатели общей выживаемости.
Международное исследование CONCO-001 (2008), проведенное у 354 оперированных по поводу локального РПЖ больных, показало, что гемцитабин в адъювантном режиме приводит к медиане выживаемости 22,8 мес, в группе наблюдения этот показатель равен 20,2 мес. (р = 0,005).
Безрецидивная выживаемость у получавших гемцитабин составила 13,4 мес, в контрольной группе — 6,9 мес. (р
В выводах Международной конференции по гастроинтестинальному раку (Барселона, 2007 г.) утверждается, что адъювантная терапия после гастропанкреатодуоденальной резекции требуется 80% больных раком поджелудочной железы.
В настоящее время проводятся исследования, оценивающие значение комбинаций в сравнении с монотерапией при адъювантном лечении РПЖ.
Тема неоадъювантной терапии РПЖ разрабатывалась в раковом центре MD Anderson в Хьюстоне. В качестве предоперационного лечения применялась комбинация фторурацила, доцетаксела и гемцитабина + облучение (30 и 50 Гр). Медиана выживаемости при неоадъювантном химиолучевом лечении и ГПДР — 25 мес, в хирургическом контроле — 17 мес (Pisters, 1998). Новый режим, который сейчас изучается, предусматривает 5 циклов гемцитабина и цисплатина 1 раз в 2 нед., затем в течение 3 нед. облучение (30 Гр в виде 3 фракций) и еще 4 дозы гемцитабина. Операция выполняется на 16-й неделе. Медиана выживаемости у 86 больных составила 30 мес. (Wolff etal., 2002).
Ведутся работы по применению химиолучевой терапии и таргетных препаратов неоадъювантно. Рак поджелудочной железы — химиорезистентная опухоль; из-за скоротечности и фатальности заболевания главные критерии оценки терапевтических воздействий — медиана общей выживаемости, 1- и 2-летняя выживаемость.
В настоящее время нет единого стандарта лекарственной терапии нерезектабельного РПЖ.
Большинство исследователей отмечают слабую эффективность химиотерапии РПЖ. Тем не менее известны работы, целью которых было сравнение эффективности энергичной симптоматической терапии и химиотерапии (XT). Показано, что получавшие лишь симптоматическое лечение прожили в среднем 2,5-3 мес. В то же время в группе больных, подвергнутых лечению противоопухолевыми препаратами, медиана выживаемости составила 6 мес. При этом в последней группе качество жизни пациентов было лучше.
Инфузионное введение фторурацила с лейковорином, или применение фторпиримидинов (капецитабин, УФТ, S-1), или таких препаратов, как митомицин, могут привести к частичному эффекту до 8% при медиане выживаемости 5-6 мес.
С 1996 г. основным препаратом для лечения рака поджелудочной железы стал гемцитабин. По данным конца XX в., гемцитабин вызвал уменьшение опухоли поджелудочной железы или ее метастазов всего в 12% случаев, но у многих больных отмечался выраженный симптоматический эффект (до 30%), обозначаемый как клиническое улучшение. Была разработана система оценки эффекта при РПЖ.
Критериями улучшения считаются ослабление болевого синдрома на 50%, снижение потребления анальгетиков и наркотиков на 50%, изменение статуса Карновского в лучшую сторону на 20% и положительная динамика массы тела. В сравнительных исследованиях гемцитабин оказался эффективнее капельно вводимого фторурацила и по проценту общего эффекта, и по контролю симптомов, и по клиническому улучшению, и по медиане выживаемости (после применения гемцитабина 1 год выжило 18% пациентов, после назначения фторурацила — 2 %).
Кроме стандартных доз гемцитабина (1000-1500 мг/м2 за 30 мин в 1, 8 и 15-й дни) изучен еще один вариант применения препарата в режиме фиксированной дозировки введения (FDR) 10 мг/м2/мин. В эксперименте было показано, что такое дозирование позволяет увеличить внутриклеточный уровень фосфорилированных метаболитов гемцитабина (трифосфат гемцитабина) — основного ингибитора рибонуклеотидредуктазы.
Прямое сравнение гемцитабина в стандартных и FDR-дозах обнаружило при РПЖ некоторое увеличение медианы выживаемости — с 5 до 8 мес. Но это увеличение обозначено исследователями как тенденция из-за статистической недостоверности (р = 0,13). Не удалось подтвердить достоверность продления медианы при использовании гемцитабина в режиме FDRb комбинациях с другими препаратами.
В связи с ярким паллиативным и симптоматическим эффектом гемцитабина разработаны его комбинации почти со всеми химиопрепаратами, к которым выявлена чувствительность в режиме монотерапии при раке поджелудочной железы, а также с зарегистрированными для лечения солидных опухолей таргетными препаратами.
Комбинация GF включает гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни) и фторурацил (струйно 400 мг/м2 в 1-й и 2-й дни или капельно 600 мг/м2 в течение 22 ч в 1-й и 2-й дни). Эффект при этом режиме достигается в 19 % случаев, но клиническое улучшение регистрируется у 59% пациентов, 1 год выживает 38% больных. При сравнении с монотерапией режим повышает медиану выживаемости с 5,4 до 6,7 мес.
Комбинация GemCap состоит из гемцитабина (1000 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни) и капе-цитабина (1600 мг/м2 ежедневно в течение 3 нед.), циклы повторяют каждые 4 нед. Эффект отмечается в 45,4% случаев, клиническое улучшение — в 63,6%. В рандомизированном исследовании медиана выживаемости после комбинаций составила 8,4 мес, после монотерапии — 7,2 мес
Режим GP: гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 25 мг/м2. Оба препарата вводят в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Результаты у ранее не леченных и леченных больных одинаковы, объективный эффект в 24-30% случаев. В рандомизированном исследовании медиана выживаемости при комбинации составила 7,5 мес, при монотерапии — 5 мес.
Комбинация GM включает гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни) и митомицин (5 мг/м2 в 1 -й день). Циклы повторяют каждые 4 нед., эффект фиксируется в 28,5 % случаев, клиническое улучшение — в 46,6%.
Режим DG состоит из доцетаксела (35 мг/м2) и гемцитабина (1000 мг/м2), оба препарата применяют в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Эффект отмечается у 20 % больных, стабилизация — у 53 %.
Режим GemOx: гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й и 15-й дни. Эффект наблюдается у 73 больных, клиническоеулучшение — у 58%, медиана выживаемости составляет 10,3 мес В рандомизированном исследовании медиана выживаемости при комбинации равнялась 9 мес, при монотерапии — 5 мес.
4-компонентная комбинация FOLFIRINOX состоит из оксалиплатина (85 мг/м2 в 1-й день), иринотекана (180 мг/м2 в 1-й день), лейковорина (400 мг/м2 в 1-й день) и фторурацила (400 мг/м2 струйно в 1-й день, 2,6 г/м2 капельно в течение 96 ч в 1-4-й день). Эффект регистрируется в 33,3% случаев, стабилизация — в 50%; 1 год выживает 38,8% больных, медиана выживаемости составляет 9,5 мес.
При местнораспространенном РПЖ используют в комплексе XT и облучение.
В рандомизированных исследованиях 1960-х годов сравнивался эффект облучения 40 Гр и химиотерапия (фторурацил) с облучением. Медиана общей выживаемости составила соответственно 6,3 и 10,4 мес, 1-летняя выживаемость — 6 и 25%. В 1980-е годы доза лучевой терапии была увеличена до 60 Гр, при этом медиана выживаемости составила 5,3 и 11,4 мес. соответственно.
Активно комбинируют облучение с режимом GP (гемцитабин + цисплатин). При этом 50% больных выживают более года,у 60% отмечается клиническоеулучшение, объективный эффект регистрируется в 30% случаев.
Комбинация доцетаксела (65 мг/м2 в 1, 15 и 29-й дни) и гемцитабина (400 мг/м2 в 1, 15 и 29-й дни) с облучением (50,4 Гр) при нерезектабельном раке приводит к эффекту в 67 % случаев, 30% пациентов удается после такой терапии выполнить радикальную операцию.
Исследование GERGOR (Хьюстон) показало, что при местнораспространенном РПЖ параллельное облучение и XT хуже по результатам, чем последовательное применение химиотерапии, а затем — облучения. Медиана выживаемости при параллельном назначении двух методов терапии равнялась 8,5 мес, при последовательном (сначала XT, а затем лучевая терапия) — 11,9 мес.
Существует представление, что рак поджелудочной железы относится к гормонозависимым опухолям. В пользу этого положения свидетельствуют половые различия в частоте РПЖ (чаще у мужчин), а также обнаружение в опухолевых клетках рецепторов стероидных гормонов. Правда, была замечена низкая способность связывания рецепторов с гормонами в культуре клеток человеческого РПЖ.
У пожилых женщин с раком поджелудочной железы отмечен эффект тамоксифена (медиана выживаемости 7 мес). Регистрируется снижение маркера СА 19-9 после применения этого антиэстрогена; в ряде исследований утверждается, что 1-летняя выживаемость в этой группе может достигать 25 %.
Октреотид (100-200 мг/сут п/к) приводит к стабилизации опухолевого процесса в 27% случаев, 9% леченных октреотидом переживают 1 год. Депо-форма октреотида (Сандостатин ЛАР) можетусиливать эффект гемцитабина. Препарат применяется по 160 мг в/м каждые 2 нед., всего 4 инъекции. РПЖ характеризуется генетическими мутациями KRAS, инактивацией супрессорных генов р53, DPC4, р16, BRCA2, мутациями генов, ответственных за исправление дефектов ДНК, гиперэкспрессией EGFR и VEGFR.
В комбинационных режимах на основе гемцитабина оценивается роль бевацизумаба, эрлотиниба и цетуксимаба как при терапии метастатического РПЖ, так и в адъювантных режимах после операции. Пока достоверные результаты достигнуты при сравнении эффекта комбинации эрлотиниба и гемцитабина и монотерапии гемцитабином при метастатическом раке поджелудочной железы. Выживаемость 1 год составляет 24 и 17% соответственно. Эрлотиниб зарегистрирован для терапии метастатического РПЖ.
Стандартным препаратом, на основе которого разрабатываются химиотерапевтические режимы для РПЖ, является гемцитабин. Будучи малоактивным в режиме монотерапии (8-12%), препарат характеризуется выраженным симптоматическим эффектом до 30%, а в комбинациях с фторурацилом или оксалиплатином, цисплатином, или митомицином, или доцетакселом приводит к клиническому улучшению в 50-60% случаев и медиане выживаемости 10-11 мес. у ответивших на терапию.
Неоадъювантная химиотерапия гемцитабином и капецитабином (2 курса) выполняется больным с IIА стадией рака поджелудочной железы как тест на операбельность. Если больные прогрессируют, операция не проводится (Tempera 2010). Гемцитабин в адъювантном режиме после гастропанкреатодуоденальной резекции увеличивает медиану безрецидивной выживаемости с 6,9 до 13,4 мес. В адъювантной XT гемцитабином нуждается 80% оперированных больных. Надежды контроля РПЖ связывают с дальнейшими разработками молекулярной биологии.
Режимы терапии
Адъювантная терапия
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни; повторяют каждые 28 дней, всего 6 циклов.
Местнораспространенный процесс
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-3-й и 29-31-й дни, затем еженедельно начиная с 21-го дня.
Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 4000 Гр начинается одновременно и проводится одномоментно с химиотерапии.
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Лучевая терапия в СОД 5040 Гр, 1,8 Гр/сут.
Химио- и лучевая терапия начинаются одновременно и проводятся одномоментно. После окончания химиолучевой терапии проводят 3 цикла гемцитабина 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни каждые 28 дней.
Метастатический рак поджелудочной железы
GEM-CAP
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Капецитабин — 650 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 21 день. или
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Капецитабин — 880 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-21-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.
GEM-OX
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни. Повторение цикла каждые 3 нед.
GP
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин — 25 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни. Повторение цикла каждые 28 дней.
FOLFIRINOX
Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в в 1-й день.
Иринотекан — 180 мг/м2 в/в в 1-й день.
Лейковорин — 400 мг/м2 в/в в 1-й день.
Фторурацил — 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день + 2600 мг/м2 в/в 96-часовая инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Гемцитабин+эрлотиниб
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в еженедельно 7 нед., затем после перерыва (1 нед.) еженедельно 3 нед.
Эрлотиниб 1000 мг/м2 перорально ежедневно. Повторение 3-недельных циклов каждые 28 дней.
A.M. Гарин, И.С. Базин
Источник
До настоящего времени лечение рака поджелудочной железы представляет колоссальную проблему. Хирургическое лечение этой опухоли характеризуется низкой резектабельностью и малоудовлетворительными отдаленными результатами. По данным литературы, у 50 % больных возникает рецидив опухоли, а у 90 — 95 % пациентов развиваются отдаленные метастазы в течение первого года после операции. В связи с этим, обоснованным считается комбинированное и комплексное лечение больных раком поджелудочной железы, когда, используя неадъювантный и адъювантный подход, применяется противоопухолевое лекарственное лечение и лучевая терапия.
Говоря о химиотерапии у больных раком поджелудочной железы, следует отметить, что в настоящее время не существует единого стандарта лечения. (Lionetto K. et al., 1995).
Из препаратов 80-х годов до сих активно используются: фторурацил, митомицин, доксорубицин, эпирубицин.
Наиболее широко используемым препаратом является фторурацил, а наиболее частое применение находит системная химиотерапия (внутривенное введение фторурацила). В арсенал онкологов вошли и современные противоопухолевые агенты: гемцитабин (гемзар), кселода, кампто, паклитаксел, доцетаксел, томудекс и другие препараты. При монотерапии наиболее активно применяется фторурацил и его аналоги. С 80-х годов прошлого столетия большинство комбинаций препаратов для лечения рака поджелудочной железы строилось с учетом использования фторурацила.
Наиболее известно сочетание FAM (фторурацил; доксорубицин, митомицин). До настоящего времени широко применяется комбинация FLEP (фторурацил+лейковарин+этопозид+цисплатин). В общем ряду химиотерапевтических схем выделяется комбинация PEF-G, которая подразумевает использование цисплатина и эпирубицина, затем фторурацила и гемзара.
Повторные курсы химиотерапии при удовлетворительной переносимости лечения и отсутствии прогрессирования процесса проводят с 4 — 6 недельным интервалом. Объективным положительным результатом лечения считается уменьшение опухоли с одновременным улучшением общего состояния. Только объективно доказанная регрессия опухоли может рассматриваться как очевидная ремиссия. Однако при раке поджелудочной железы существует мало объективных критериев и редко удается точно определить размеры опухоли и ее изменения. Непосредственное объективное улучшение состояния больного, продолжительность этого улучшения указывают на чувствительность опухоли к химиопрепарату и служит своего рода прогностическим признаком в отношении продолжительности жизни больного и свидетельствует о целесообразности проведения повторных курсов химиотерапии.
Общетоксическое действие противоопухолевых препаратов ограничивает применение их в необходимых дозах и заставляет клиницистов балансировать между токсической и терапевтической дозой, чтобы получить максимальный лечебный эффект. Противопоказаниями к химиотерапии при раке поджелудочной железы являются обширная диссеминация, кахексия, анасарка, выраженная опухолевая и гнойная интоксикация, выраженное нарушение функции печени, почек, сердечно-легочная недостаточность, отсутствие эффективного уменьшения механической желтухи после симптоматических операций, низкие исходные показатели лейкоцитов и тромбоцитов.
Кроме системной химиотерапии для достижения повышенной концентрации препарата в сосудистом бассейне поджелудочной железы и в очаге поражения предложен метод регионарного внутриартериального введения, достигаемый при катетеризации правой желудочно-сальниковой артерии, являющейся ветвью желудочно-двенадцатиперстной артерии.
Несмотря на достаточно продолжительное использование адъювантной химиотерапии для рака поджелудочной железы, в большинстве работ по улучшению ее результативности указывается на ее недостаточную эффективность.
Одним из направлений улучшения результатов лечения рака поджелудочной железы считается применение неоадъювантной химиотерапии. Ее обоснованность видится в том, что лишь небольшой процент больных раком поджелудочной железы обращается в клинику в ранней стадии болезни. Значительно чаще на момент первичной диагностики опухоль распространяется на окружающие железу ткани, парапакреатическую клетчатку и сосуды. Другим обоснованием предоперационного медикаментозного лечения является возможность предотвращения имплантационного метастазирования во время хирургического вмешательства.
В настоящее время доказано, что рак поджелудочной железы малочувствителен к средним дозам (30 — 40 Гр) лучевой терапии, улучшение результатов лечения отмечено при увеличении суммарной очаговой дозы до 60 — 80 Гр при использовании тормозного излучения бетатрона. Наряду с использованием излучения ускорителей электронов проводится дистанционная гамма-терапия через решетчатую диафрагму. Оптимальными суммарными очаговыми дозами оказались (в зависимости от гистологического строения опухоли) дозы 55 — 75 Гр. Это обусловлено тем, что поджелудочная железа, располагаясь глубоко в верхней части живота, тесно связана со многими структурами, относительно легко реагирующими на облучение и ограничивающими применение лучевой терапии из-за рано наступающей общей лучевой реакции.
Использование пучков лучей электронов и протонов делает возможным облучение достаточно высокими дозами поражений в области ПЖ. Эти источники в большей степени «щадят» прилегающие структуры, реагирующие на облучение.
Более перспективным видом облучения является поток быстрых нейтронов, обладающих большей биологической активностью, чем обычная радиотерапия. Преимущество нейтронов заключается в том, что они одинаково воздействуют на оксигенированные и гипоксичные клетки опухоли.
Из других методов лучевой терапии используется расщепленный курс (split-course), позволяющий подводить к опухоли высокие дозы (100 — 150 Гр). Некоторые авторы рекомендуют проводить предоперационное облучение в дозе 40 — 50 Гр и дополнять радикальные операции послеоперационным облучением в такой же дозировке. Имеется немного указаний на эффективность комбинированного химиолучевого лечения рака поджелудочной железы.
Считается, что наиболее щадящей и достаточно эффективной является доза 40 — 45 Гр + 5-фторурацил. Ретроспективный анализ роли адъювантной химиотерапии рака ПЖ достоверно доказал снижение частоты местных рецидивов после лучевого лечения с последующим введением фторурацила.
Источник
