Эндокринные функции поджелудочной железы презентация

1. Поджелудочная железа

2.

Поджелудочная железа -представляет собой
продолговатый, призматический по форме
непарный многодольчатый орган,
расположенный забрюшинно и лежащий
почти поперёк задней стенки брюшной
полости

3.

Длина органа колеблется от 10 до 23 см,
ширина 3-9 см, толщина 2-3 см. Масса
поджелудочной железы составляет в
среднем 60-80 г.

4.

В поджелудочной железе условно различают
головку, тело и хвост. Головка поджелудочной
железы расположена в дуге
двенадцатиперстной кишки. Проток
поджелудочной железы впадает в
большинстве случаев после соединения с
общим желчным протоком в
двенадцатиперстную кишку на большом ее
соске. Хвост соприкасается с селезенкой.
Тело поджелудочной железы, имеющее вид
трехгранной призмы, спереди покрыто
брюшиной.

5.

6.

Экзокринная часть
Экзокринная часть поджелудочной железы
представлена панкреатическими ацинусами,
а также системой выводных протоков:
вставочными и внутридольковыми
протоками, междольковым протоками и
общим панкреатическим протоком,
открывающимся в просвет
двенадцатиперстной кишки. Ацинус
поджелудочной железы, является
структурной единицей данного органа. Это
маленькое образование округлой формы,
дающее начало всей многочисленной
системе протоков

7.

Эндокринная часть
Эндокринная часть поджелудочной железы
образована лежащими между ацинусов
панкреатическими островками, или
островками Лангерганса.
Островки состоят из клеток — инсулоцитов

8.

Кровоснабжение поджелудочной железы
осуществляется ветвями артерий:
печеночная снабжает кровью большую
часть головки железы, верхняя брыжеечная
кровоснабжает головку и тело
поджелудочной железы и селезеночная
снабжает кровью тело и хвост
поджелудочной железы. Вены
поджелудочной железы идут совместно с
артериями и впадают в верхнюю
брыжеечную и селезеночную вены, по
которым кровь из поджелудочной железы
оттекает в воротную вену.

9. Иннервация поджелудочной железы

происходит за счет ветвей чревного,
печеночного, селезеночного и
верхнебрыжеечного сплетений.

10. Функции поджелудочной железы

Поджелудочная железа обладает
внешнесекреторной и внутреннесекреторной
функциями:
Внешнесекреторная функция:
1. Выделение в двенадцатиперстную кишку
панкреатического сока, содержащего
ферменты (трипсин, липазу, мальтазу,
лактазу, амилазу и др.).
2. Нейтрализация кислого содержимого
желудка.
3. Непосредственное участие в процессе
переваривания пищи.

11.

Поджелудочная железа за сутки
вырабатывает 1,5 – 2,0 литра сока,
играющего большую роль в пищеварении.
Это бесцветная прозрачная жидкость
щелочной реакции ( рН 8,5-8,8 ). Основной
составной частью сока поджелудочной
железы являются ферменты.
Панкреатический сок начинает выделяется в
двенадцатиперстную кишку примерно через
2-5 минут после еды. Наибольшее
напряжение секретной деятельности
поджелудочной железы бывает в период
пищеварения, через 1-3 часа после приема
пищи, чему предшествует увеличение ее
кровенаполнения.

12.

Внутрисекреторная функция:
заключается в выработке гормонов
(инсулина, глюкагона, липокаина и
калликреина). Производя гормоны,
поджелудочная железа принимает важное
участие в регуляции углеводного, жирового и
белкового обмена. Помимо этого гормоны –
инсулин и глюкагон, поступая
непосредственно в кровь, регулируют
уровень глюкозы в крови.По своему
действию оба эти гормона являются
антагонистами и благодаря этому сохраняют
сбалансированный уровень сахара в крови.

1. ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

2.

Поджелудочная железа (pancreas) – орган
пищеварительной и эндокринной систем.
1. Экзокринная (внешнесекреторная) функция. В
клетках ацинусов железы синтезируется панкреатический сок, который по панкреатическому протоку выделяется в просвет duodenum. Компоненты сока:
• проферменты (зимогены): трипсиноген, химотрипсиноген, эластаза, карбоксипептидаза, панкреатические липазы (липаза, ФЛазаА2, лизоФЛаза и ХС-эстераза), амилаза и нуклеазы. Зимогены активируются
с участием энтеропептидаз (выделяются клетками
duodenum).
• ионы бикарбоната — нейтрализует кислую реакцию
пищевого комка, поступающего в duodenum из
желудка.

3.

2. Эндокринная функция. Реализуется благодаря
клеткам, лежащим между ацинусами, в виде островков
– островков Лангерганса. Клетки островков:
a — клетки, выделяют глюкагон
— клетки, выделяют инсулин
— клетки, выделяют соматостатин
D — клетки, выделяют вазоактивный интестинальный
пептид
Островок Лангерганса
Островки окружены клетками ацинусов (окрашены розовым цветом). На долю островков
приходится 1-2% от объема pancreas. -клетки
составляют 65-80% от общего числа клеток
островка.
Флуоресцентные антитела против глюкагона дают красное окрашивание (периферия
островков). Флуоресцентные антитела про-тив
инсулина – синее окрашивание (централь-ная
часть островков).

4.

ИНСУЛИН
1889 г. — Минковски и Меринг: устновили, что отсутствие некоего продукта в соке pancreas («диабетический фактор») является причиной сахарного диабета
(СД).
1921 г. — Бантинг и Бест: впервые получили экстракт
из pancreas, который снимал симптомы СД в эксперименте. Доказано, что «диабетический фактор» синтезируется в -клетках островков Лангерганса, его назвали «инсулин» (лат. Insula – островок).
1922 г. — Бантинг и Бест получили препарат очищенного инсулина из pancreas свиньи и впервые в мире
успешно применили инсулин для лечения СД.
1923 г. — Бантинг, Бест и двое их коллег получили
Нобелевскую премию за выделение инсулина. С 1923
года начался выпуск инсулина, как фармпрепарата (из
pancreas свиньи).

5.

ИНСУЛИН
Синтезируется и секретируется -клетками островков Лангерганса.
Инсулин — полипептид (51 аминокислота, m.m. = 5800), состоит
из 2-х пептидных цепей:
А-цепь 21 аминокислота
В-цепь 30 аминокислот
Три дисульфидные (-S-S-) связи: две связи соединяют А- и Вцепи; одна связь находится внутри А-цепи.
Первичная структура инсулина человека и свиньи отличается по единственной а.к. В-цепи в
положении-30: Tre (человек), Ala (свинья).

6.

СИНТЕЗ И ОБРАЗОВАНИЕ
БИОАКТИВНОГО (ЗРЕЛОГО) ИНСУЛИНА
Зрелый (биологически активный) инсулин образуется из молекулы-предшественника – препроинсулина путём поэтапного
протеолиза, катализиремого специфическими эндопептидазами.
1. Из препроинcулина (110
а.к.) протеолитически удаляется фрагмент (23 а.к.) с N-конца
(сигнальная последовательность).
2. В проинсулине образуются три -S-S- связи.
3. Из проинсулина протеолитически удаляется С-пептид.
Образуется зрелый (биоактивный) инсулин.
Зрелый инсулин запасается
в цитоплазме -клеток в секреторных гранулах (гексамеры,
стабилизированные Zn2+).

7.

КОМПАРТМЕНТЫ СОЗРЕВАНИЯ ИНСУЛИНА
Мембрана шероховатого ЭПР: Сигнальная последовательность
связывается с мембраной ЭПР, что позволяет растущей на рибосомах пептидной цепи препроинсулина постепенно проникать во
внутренне пространство ЭПР.
Внутреннее пространство ЭПР: По завершении синтеза препроинсулина происходит протеолитическое отделение сигнальной
последовательности, которая остается связана с мембраной ЭПР.
В пространстве ЭПР выделяется проинсулин. Он подвергается
фолдингу (оптимальная конформация) и образуются все дисульфидные мостики.
Аппарат Гольджи: Проинсулин покидает ЭПР и доставляется в
аппарат Гольджи, где формируются секреторные гранулы. Тут
завершается созревание инсулина: действующие в двух точках
внутриклеточные эндопептидазы «вырезают» фрагмент «Спептид». Зрелый (биоактивный) инсулин: А- и В-полипептидные
цепи, соединённые двумя дисульфидными мостиками. Молекулы
инсулина через атом Zn формируют гексамеры и в таком виде
ожидают метаболического сигнала к экзоцитозу и выходу в кровь.

8.

СИГНАЛИЗАЦИЯ К ОСВОБОЖДЕНИЮ
ИНСУЛИНА В КРОВЬ
Ведущий метаболический сигнал для выделения инсулина –
повышение [глюкозы] в крови.
• Глюкоза проникает в -клетки с помощью ГЛЮТ 2 – вдоль градиента её концентрации (облегчённая диффузия глюкозы).
• Интенсификация окисления глюкозы приводит к повышению
отношения АТФ/АДФ в клетке. Под влиянием этого в клеточной
мембране закрываются АТФ-чувствительные К+ каналы. К+ перестает выходить из клетки и [K+] повышается. В итоге – электроотрицательность цитозольной поверхности мембраны уменьшается, что приводит к её деполяризации. В ответ на это открываются вольтаж-зависимые Са2+ каналы и внеклеточный Са2+ начинает поступать в клетку и активирует рианодиновые Са2+ каналы
мембраны ЭПР: [Ca2+] в цитоплазме повышается.
• Высокая [Ca2+] активирует ФЛазуС, что запускает образование ДАГ и
И3Ф из ФИ-4,5-диФ.
• И3Ф связывается с рецептором мембраны ЭПР, сопряженным с Са2+
каналом, что приводит к резкому повышению [Са2+]. Скачёк [Са2+] запускает экзоцитоз секреторных гранул и выход инсулина в кровь.

9.

Помимо глюкозы, синтез и секрецию инсулина стимулируют:
• аргинин
• лизин
• гормоны ЖКТ: желудочный ингибиторный полипептид (инсулин), секретин (бикарбонат), гастрин (HCl и пепсин) и холецистокинин (панкреатическая амилаза)
• соматотропный гормон
• кортизол
• эстрогены
Снижает секрецию: адреналин
Основные органы-мишени: печень, мышцы (скелетные и миокард) и жировая ткань.

10.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ ИНСУЛИНА
Рецептор инсулина относится к классу рецепторов клеточной
поверхности, обладающих тирозинкиназной активностью. В
отличие от других рецепторов этого класса, рецептор инсулина
изначально существует как гомодимер.
При связывании инсулина с рецептором в его цитозольных доменах
активируется тирозинкиназа.
В результате перекрестного аутофосфорилирования на обоих доменах появляются фосфотирозины.
Они становятся точками связывания для белка: субстрата инсулинового рецептора (IRS), содержащий
SН2-домен.
Рецепторная тирозиновая киназа
фосфорилирует IRS, что придает
ему способность связываться и активировать внутриклеточную фосфатидилинозитол-3-киназу (содержит SН2-домен).

11.

Схема
активации гликогенсинтетазы инсулином
ФИ-3К содержит SH2-домен. С её
помощью образуется мембранный
ФИ-3,4,5-трифосфат (ФИФ3). Эта
молекула становится начальным
пунктом собственного каскада
киназ. Сначала активируется киназа
PDK-1 (3-phosphoinositide dependent
protein kinase-1), которая далее
активирует ПКВ. ПКВ фосфорилирует
GSK3 (glycogen synthase kinase-3),
чем инактивирует её. В результате
гликогенсинтаза остаётся в активном
(нефосфорилированном) состоянии.
Инсулин активирует РР1

12.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНСУЛИНА
ПЕЧЕНЬ:
• Активация гликолиза (окисление глюкозы)
• Активация синтеза гликогена: посредством активации ПКВ
(фосфорилирует и инактивирует киназу ГС, параллельно активирует РР1) большая часть ГС переводится в активную (нефосфорилированную) форму синтез гликогена.
• Ингибирование глюконеогенеза:
а). метаболическая регуляция – подавление уже имеющегося
ключевого фермента глюконеогенеза — ф-1,6-биФазы. ПКВ активирует РР1 активация БФБ, который синтезирует аллостерический регулятор ф-2,6-биФ: активатор ФФК (гликолиз) и ингибитор ф-1,6-биФазы (глюконеогенез).
б). влияние на геном — подавление синтеза ключевых ферментов
глюконеогенеза. ПКВ фосфорилирует транскрипционный фактор FOXO1, который в фосфорилированной форме диссоциирует с инсулин-респонсивных сайтов генов, кодирующих
ключевые ферменты глюконеогенеза.

13.

• Активация синтеза липидов: усиление окисления глюкозы
даёт избыток цитрата в ЦТК. Цитрат переносится в цитозоль, где
с участием цитратлиазы превращается в эквимолярное ко-во
ацетил-КоА. ПКВ активирует РР1, которая дефосфорилирует
ацетил-КоА-карбоксилазу и этим активирует её. Это ключевой
фермент синтеза ЖК: ацетил-КоА малонил-КоА (ключевой
метаболит для синтеза ЖК, ТАГ и ХС). Малонил-КоА – аллостерический ингибитор МХ фермента карнитинацилтрансферазы I,
ответственного за перенос длинноцепочечных ЖК в матрикс для
-окисления. Т.о., подавление окисления ЖК в этих условиях
способствует усилению синтеза липидов.

14.

МЫШЦЫ:
Транспорт глюкозы в гепатоциты обеспечивает ГЛЮТ 2. Мембраны адипоцитов и сарколемма миоцитов исходно непроницаемы
для глюкозы. Для транспорта глюкозы необходим ГЛЮТ 4.Инсулин
активирует ПКВ стимуляция специфического белка, ответственнго за экзоцитоз. Под его влиянием цитозольные везикулы, содержащие ГЛЮТ 4, встраиваются в плазматическую мембрану и приносят туда ГЛЮТ 4, что обеспечивает транспорт глюкозы внутрь
адипоциов и миоцитов.
• Активация гликолиза и синтеза гликогена происходит
согласно механизмам, аналогичным для печени. В мышцах есть
дополнительный механизм, трансформации ГС в активную форму.
Глюкозо-6-Ф (не может выходить из миоцитов т.к. нет Г6Фазы)
является аллостерическим активатором РР1.

15.

ЖИРОВАЯ ТКАНЬ:
• Активация синтеза липидов: происходит согласно механизмам, аналогичным для печени.
• Активация гликолиза: служит источником энергии (АТФ) и
глицерол-3-Ф для синтеза ТАГ а адипоцитах. В жировой ткани
гликолиз единственный источник глицерол-3-Ф.
• Ингибирование липолиза:
а). ПКВ активирует РР1, которая дефосфорилирует и ингибирует гормончувствительную липазу (ГЧЛ) (ответственна за
пуск липолитического каскад в адипоитах).
б). ПКВ активирует фосфодиэстеразу цАМФ, которая быстро
разрушает цАМФ – активатор ГЧЛ.

16.

ГЛЮКАГОН
Синтезируется и секретируется a-клетками островков
Лангерганса.
Глюкагон — полипептид (29 аминокислот, m.m. = 3500), состоит из
единственной пептидной цепи.
Метаболическим сигналом для усиления секреции глюкагона снижение [глюкозы] в крови. Орган-мишень – печень.
В процессе регуляции обмена веществ инсулин и глюкагон являются гормонами – антагонистами. Их концентрация в крови изменяется всегда реципрокно: увеличение концентрации инсулина
одновременно сопровождается снижением концентрации глюкагона и наоборот.
Регуляция метаболизма глюкагном осуществляется в теснейшей
связи с гормоном адреналином (мозговое в-во надпочечников).
Секреция адреналина усиливается также в ответ на снижение
[глюкозы] в крови. Органы-мишени адреналина – жировая ткань и
мышцы. Т.о., глюкагон и адреналин – гормоны — синергисты.

17.

Глюкагон и адреналин реализуют регуляторные эффекты,
связываясь с рецепторами, сопряженными с G-белком
(G-protein coupled receptors, GPCR).
глюкагон или адреналин
Активация аденилатциклазы приводит к 20-кратному увеличнию [цАМФ] в цитозоле в течении нескольких секунд. цАМФ является аллостерическим активатором семейства протеинкиназ А (ПКА). Сигнализация
цАМФ быстро «включается» и быстро «выключается»: спустя секунды после активации в
Ga активизируется ГТФаза замена ГТФ на ГДФ и образуется неактивный гетеротример
G-белка. цАМФ разрушается фософдиэстеразой цАМФ. Её активатор – инсулин.

18.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКАГОНА
ПЕЧЕНЬ:
• Активация гликогенолиза (расщепления гликогена):
а). цАМФ активирует ПКА, которая активирует киназу гликогенфосфорилазы (киназа-ГФ) (1-я мишень). Под её влиянием фосфорилируется ГФ, переходя в активную форму расщепление
гликогена.
б). ПКА фосфорилирует гликогенсвязывающий белок (2-я мишень) диссоциация из гранул гликогена РР1, что защищает
активную ГФ от дефосфорилирования (инактивации).
• Активация глюконеогенеза:
Снимает ингибирование ключевого фермента глюконеогенеза:
ф-1,6-биФазы. Активированная ПКА фосфорилирует БФБ, который разрушает аллостерический регулятор ф-2,6-биФ. Его концентрация падает и ф-1,6-биФаза перестаёт ингибироваться,
возвращаясь к активной работе стимуляция глюконеогенеза.
Одновременно гликолитическая ФФК лишается активатора
гликолиз тормозится.

19.

• Подавление синтеза липидов:
Активированная ПКА фосфорилирует ацетил-КоА-карбоксилазу, переводя её в неактивную форму снижение синтеза
малонил-КоА – первого метаболита в синтезе ЖК, ТАГ, ФЛ и ХС
подавление синтеза липидов. Одновременно усиливается транспорт длинноцепочечных ЖК в МХ (стимулируется -окисление) исчезает аллостерическое ингибирование карнитинацилтрансфеазы I.

20.

МЫШЦЫ:
В ответ на снижение [глюкозы] в крови усиливается секреция
адреналина, который действует на мышцы как синергист глюкагона. Адреналин действует, связываясь с мышечной изоформой
GPCR – 2-адренорецептор.
• Активация гликогенолиза (расщепления гликогена):
Механизм активации аналогичен таковому в печени. Детали:
а). В мышцах киназа ГФ также активируется под влиянием комплекса Са2+-кальмодулин.
б). Освобождаемая из гликогена глюкоза-6-Ф остается внутри
миоцита, поскольку в нём отсутствует гюкозо-6-Фаза. Вся мобилизованная глюкоза окисляется в клетке, производя энергию для сокращения мышечных волокон (стимуляция гликолиза).
Глюконеогенез поисходит только в печени (90% de novo синтеза глюкозы) и в почках (10% de novo синтеза
глюкозы).

21.

ЖИРОВАЯ ТКАНЬ:
Как и в мышцах, адреналин действует на адипоциты в качестве синергиста глюкагона. На мембране адипоцитов адреналин связывается с
изоформой GPCR – 3-адренорецептором.
• Активация липолиза (ТАГ, образующих жировую
каплю в цитоплазме адипоцита):
Адреналин повышает в цитоплазме адипоцита [цАМФ], которая
активирует ПКА.
а). 1-я мишень ПКА – белок перилипин, образуюет оболочку
жировой капли, препятствуя контакту липазы с субстратом –
ТАГ. Фосфорилированные молекулы перилипина меняют
конформацию и образуют «окна» в оболочке липидной капли, что обеспечивает доступ липазе к ТАГ.
б). 2-я мишень ПКА – липаза: гормончувствительная липаза
(ГЧЛ). Активированная ГЧЛ катализирует реакцию: ТАГ
ДАГ + ЖК. Появление ДАГ запускает работу ДАГ-липазы:
ДАГ МАГ + ЖК. Появление МАГ запускает работу МАГ-липазы. Т.о., ДАГ- и МАГ-липазы активируются субстратами.
ГЧЛ, ДАГ-липаза и МАГ-липаза – образуют липолитический
каскад.

22. Благодарю за внимание