Клинические испытания рака поджелудочной железы
В большинстве случаев рак поджелудочной железы к моменту обнаружения неизлечим. Его симптомы: резкая боль, иррадиирующая в спину (по-видимому, вследствие поражения чревного сплетения), и похудание. Рак головки поджелудочной железы, поддающийся хирургическому лечению, проявляется механической желтухой, без боли и похудания. Рак тела поджелудочной железы обычно не вызывает обструкции желчных путей и к моменту обнаружения, как правило, неоперабелен.
Нарушение проходимости двенадцатиперстной кишки проявляется тошнотой и рвотой. Отчасти эти симптомы объясняются изменениями моторики кишки вследствие прорастания опухолью чревного сплетения.
Прогноз при раке экзокринного отдела поджелудочной железы крайне неблагоприятный. Рак поджелудочной железы может быть чувствительным не только к факторам роста, но и к половым гормонам.
В 1984 г. в опытах на животных было установлено, что трипторелин и соматостатин тормозят рост рака поджелудочной железы. В дальнейшем было проведено испытание трипторелина для лечения больных с неоперабельным раком поджелудочной железы III и IV стадий. Предварительные клинические испытания аналога соматостатина RC-160 показали, что этот препарат вызывает объективное улучшение у больных с раком поджелудочной железы III и IV стадий, позволяет значительно снизить дозы анальгетиков, а в отдельных случаях приводит к регрессии опухоли и к увеличению продолжительности жизни больных.
Эпидемиологияи этиология
Рак поджелудочной железы несколько чаще встречается у мужчин; негры болеют чаще, чем белые. Почти все больные старше 50 лет.
О причинах, вызывающих рак поджелудочной железы, известно мало. Из факторов риска с наибольшим постоянством выявляют курение, при этом у злостных курильщиков заболеваемость раком поджелудочной железы в 2-3 раза выше, чем у некурящих. В опухолевой ткани с частотой 85% выявляют мутации онкогена KRAS2. Обнаружена также мутация гена-супрессора опухолевого роста CDKN2A (сегмент 9р21), участвующего в патогенезе меланомы.
Более чем 90% случаев приходится на рак, развивающийся из эпителия протоков (главным образом это аденокарцинома ), 5-10% — на рак, развивающийся из островковых клеток. Головка поджелудочной железы поражается в 70%, тело — в 20% и хвост — примерно в 10% случаев.
Клиническая картина
Симптомы (за исключением желтухи) нередко появляются исподволь, постепенно, обычно не менее чем за 2 месяца до постановки диагноза. У 75% больных отмечаются боль в животе и похудание. Боль постоянная, ноющая, иногда иррадиирует из эпигастральной области в спину.
При раке тела и хвоста поджелудочной железы боль обычно более интенсивная, так как в этих случаях опухоль диагностируют позже, и она успевает достичь крупных размеров.
Характерно уменьшение боли при наклоне вперед. Появление сильной, мучительной боли в животе свидетельствует о прорастании опухоли в забрюшинное пространство и поражении внутренностных нервов. Такие больные, как правило, неоперабельны. В редких случаях подобные боли носят преходящий характер и обусловлены острым панкреатитом из-за обструкции протока поджелудочной железы опухолью. У таких больных повышается активность амилазы в сыворотке. Механическая желтуха наблюдается у 80% больных с раком головки поджелудочной железы. Она обычно сопровождается зудом, потемнением мочи и появлением обесцвеченного кала глинистой консистенции.
В отличие от рака желчных протоков, рака двенадцатиперстной кишки и рака фатерова соска. при раке головки поджелудочной железы, развивающемся из эпителия протоков, желтуха, как правило, сопровождается весьма неприятными ощущениями в животе. Желчный пузырь при раке головки поджелудочной железы обычно увеличен, но пропальпировать его удается менее чем у половины больных (симптом Курвуазье). Увеличение желчного пузыря на фоне желтухи в отсутствие желчной колики – признак обструкции внепеченочных желчных путей злокачественной опухолью.
Диагностика рака поджелудочной
Несмотря на доступность серологических исследований (раково-эмбриональный антиген, антиген CA19-9), КТ, УЗИ и других неинвазивных методов, ранняя диагностика рака поджелудочной железы чрезвычайно сложна.
Несмотря на то, что КТ дороже, чем УЗИ, она проще в техническом отношении, позволяет получить более четкое изображение тела и хвоста поджелудочной железы, дает более воспроизводимые и легче интерпретируемые результаты. Чувствительность КТ в диагностике злокачественных опухолей поджелудочной железы превышает 80%. Однако у 5-15% больных с подтвержденным диагнозом рака поджелудочной железы при КТ обнаруживают лишь диффузное увеличение органа, более характерное для панкреатита. МРТ преимуществ перед КТ не имеет. В отдельных случаях, когда результаты КТ и УЗИ сомнительны, прибегают к эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Признаками рака поджелудочной железы при этом считаются стеноз протока поджелудочной железы, стеноз общего желчного протока обструкция протока поджелудочной железы или обструкция общего желчного протока; более чем у половины больных изменены оба протока.
Лечение
Наиболее распространенный способ лечения рака поджелудочной железы – радикальная операция. К сожалению, она возможна лишь в 10-15% случаев; обычно это больные с раком головки поджелудочной железы, у которых первым симптомом заболевания была желтуха.
Обязательным условием для выполнения операции является отсутствие метастазов на рентгенограммах грудной клетки и КТ живота и таза. Операцию должен проводить опытный хирург, так как операционная летальность достигает 15%. Пятилетняя выживаемость после операции составляет лишь 10%. Тем не менее, операция оправдана, особенно при локализации опухоли в головке поджелудочной железы. Дело в том, что рак головки поджелудочной железы, развивающийся из эпителия протоков, до операции часто не удается отличить от рака фатерова соска, рака двенадцатиперстной кишки или рака дистального отдела общего желчного протока, а также от цистаденокарциномы поджелудочной железы. Между тем при всех этих опухолях значительно чаще удается выполнить радикальную операцию и добиться излечения. Кроме того, продолжительность жизни оперированных больных, у которых опухоль рецидивировала, в 3-4 раза дольше, чем неоперированных. Риск рецидива не зависит от типа операции (панкреатэктомии или панкреатодуоденальной резекции). Он выше при наличии метастазов в лимфоузлы и прорастании опухоли в соседние органы.
Панкреатодуоденальная резекция предпочтительнее панкреатэктомии, так как она позволяет сохранить экзокринную функцию поджелудочной железы и избежать развития тяжелого сахарного диабета.
Неоперабельным больным проводят паллиативное лечение. Половина из них умирает в течение 6 мес. с момента постановки диагноза. При раке головки поджелудочной железы, если позволяет общее состояние больного, для отведения желчи накладывают билиодигестивный анастомоз. Если желтуха уже развилась, вместо наложения анастомоза можно дренировать желчные пути, не вскрывая брюшной полости (эндоскопическое или чрескожное чреспеченочное дренирование).
Новые технологии лечения рака поджелудочной железы
Современные клинические исследоваия показывают высокую применимость радиотерапии (КиберНож) и радиохирургии (SBRT осуществляемая современными линейными ускорителями системы IMRT ) в паллиативном лечении пациентов имеющих противопоказания для хирургической операции и химиотерапии, что чаще всего касается пациентов пожилого возраста. Медикам уже удалось достигнуть результатов значительного продления жизни (до двух лет), но работы по совершенствованию методик продолжаются.
В одном из исследований, проведенном на небольшой группе больных, комбинированная терапия была более эффективной и в большей степени увеличивала продолжительность жизни, чем радикальная операция. Однако эти результаты требуют подтверждения. Изучается возможность проведения комбинированного лечения до операции (неоадъювантная терапия) с целью уменьшить массу опухоли и перевести ее в операбельное состояние. Интраоперационная лучевая терапия позволяет подводить к опухоли более высокие дозы и меньше повреждать окружающие ткани. Тем не менее, по своим результатам она не превосходит дистанционное облучение.
Результаты химиотерапии у больных с обширными метастазами неутешительны. Лечение гемцитабином (аналог дезоксицитидина ) улучшает качество жизни больных, однако продолжительность жизни увеличивается незначительно.
При подозрении на рак поджелудочной железы обязательна гистологическая верификация диагноза. Гистологическое исследование позволяет отличить аденокарциному от других злокачественных опухолей, в частности от лимфомы и опухолей островковых клеток, существенно отличающихся по тактике лечения и прогнозу. Материал можно получить путем чрескожной аспирационной биопсии под контролем КТ или УЗИ, тем самым избежав лапаротомии. Появление КТ позволило значительно ускорить диагностику.
К сожалению, точный диагноз невозможно поставить даже во время лапаротомии. так как при хроническом панкреатите в головке поджелудочной железы наблюдаются очаги уплотнения, при пальпации неотличимые от опухоли. Более того, биопсия поверхностных слоев опухоли тоже ненадежна, поскольку злокачественная опухоль из-за сопутствующего хронического панкреатита часто окружена отечной, плотной, воспаленной тканью.
Источник
Одна из причин успеха израильской онкологии – использование самых современных методов лечения. По сравнению с другими странами израильская медицина «берет на вооружение» новые методы буквально спустя считанные методы по завершению клинических испытаний.
Процент пятилетней ремиссии при лечении рака поджелудочной железы в Израиле на втором месте в мире, после Южной Кореи.
Предлагаем список методов лечения рака поджелудочной железы, которые используют специалисты израильской клиники Ассута — https://www.assuta-clinic.org/endokrinologicheskoe-otdelenie/
- Таргетная терапия
Таргетная терапия – это методика, разработанная с целью уничтожения раковых клеток при минимальном повреждении нормальных, здоровых тканей. Противораковая терапия, целенаправленно «атакующая» злокачественные клетки, обладает существенными преимуществами. Применение таких препаратов сопровождается менее интенсивными побочными эффектами; кроме того, таргетная терапия позволяет добиться усовершенствованных результатов.
Традиционные средства лечения рака, включая химиотерапевтические препараты и радиацию, не отличают раковые клетки от здоровых. Соответственно, в процессе такого лечения повреждается множество здоровых клеток – именно поэтому пациент впоследствии страдает от побочных эффектов. Химиотерапия разрушает быстро делящиеся клетки, так как быстрое деление – это типичное свойство злокачественных клеток. Однако в результате лечения химиотерапевтическими препаратами повреждаются и здоровые клетки, которым тоже свойственно быстрое деление. Это кровяные тельца, а также клетки, выстилающие ротовую полость и пищеварительный тракт. Прогресс в науках и технологиях привел к разработке нескольких различных типов таргетной терапии, которые в настоящее время тестируются в клинических исследованиях.
Герцептин (трастузумаб) – это моноклональное антитело. Оно связывается с рецептором HER2 – белка, присутствующего на поверхности злокачественных клеток примерно у 20% больных раком поджелудочной железы. Связывание обеспечивает противораковое действие препарата за счет двух отдельных процессов. Во-первых, Герцептин, связанный с рецептором, не дает факторам роста присоединиться к белку HER2 и тем самым предупреждает стимулирование роста раковой опухоли. Во-вторых, действие Герцептина побуждает иммунную систему атаковать и уничтожать те злокачественные клетки, к которым присоединилось это моноклональное антитело.
Исследователи обнаружили, что метастатический рак поджелудочной железы со сверхэкспрессией HER2 следует лечить комбинацией Гемзара с Герцептином, а не одним только Гемзаром. Комбинированный подход доказанно продлевает выживаемость. Приблизительно 72% пациентов, лечившихся Гемзаром и Герцептином, отреагировали на терапию; примерно 24% переступили однолетний порог выживаемости.
Подробнее об использовании герцептина в израильской онкологии — https://www.assuta-clinic.org/lechenie-raka-v-izraele/lechenie-raka-molochnoy-zhelezy-v-izraile/gerceptin/
Эрбитукс (цетуксимаб) – это препарат таргетной терапии, моноклональное антитело, связывающееся с рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR) и тем самым подавляющее рост и распространение опухоли. В феврале 2004 года Эрбитукс получил одобрение Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). С тех пор препарат применяется в лечении рака толстой кишки в разных странах мира. В настоящее время ученые анализируют его эффективность в борьбе с другими онкологическими заболеваниями, включая рак поджелудочной железы.
Исследователи сообщили, что добавление Эрбитукса к Гемзару потенциально может повысить выживаемость больных метастатическим раком поджелудочной железы. Они провели клиническое испытание, в котором приняли участие 40 пациентов с раком поджелудочной железы на поздних стадиях. Все пациенты предварительно прошли обследование, по результатам которого у них выявили сверхэкспрессию EGFR. По итогам клинического испытания можно судить о том, что у пациентов, лечившихся комбинацией Гемзара и Эрбитукса, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость оказались выше, чем у больных, принимавших только Гемзар (см. таблицу 2).
Таблица 2: Гемзар в комбинации с Эрбитуксом и Гемзар как препарат однокомпонентной терапии
| Гемзар/Эрбитукс | Гемзар как препарат однокомпонентной терапии (ранее) | |
| Однолетняя выживаемость | 32,5% | 18-20% |
| Выживаемость без прогрессирования | 4 месяца | 2 месяца |
Не так давно итальянские ученые предприняли попытку добавить Эрбитукс к комбинации Гемзара и Платинола в рамках лечения пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. У пациентов, лечившихся 3 препаратами (Эрбитукс, Гемзар, Платинол), наблюдались те же результаты, что и у больных, принимавших только Гемзар и Платинол. Тем не менее ученые продолжают изучать свойства и действие Эрбитукса в лечении рака поджелудочной железы.
- Неоадъювантная терапия
Неоадъювантная терапия – это лечение, проводимое перед хирургической операцией. При борьбе с раком поджелудочной железы на ранних стадиях цель неоадъювантной терапии состоит в уменьшении объема раковых тканей и облегчении удаления опухоли хирургическим методом. В настоящее время проводятся клинические исследования, в рамках которых ученые изучают эффективность неоадъювантной терапии в сравнении с комбинацией неоадъювантной и адъювантной терапии. Результаты некоторых научных работ указывают на потенциальную возможность продлить выживаемость пациентов за счет применения средств неоадъювантной терапии.
- Блокирование RAS
Более, чем у 85% больных раком поджелудочной железы наблюдаются мутации в гене Ras. В мутировавших клетках содержится уникальный фермент под названием «фарнезилтрансфераза». Ученые предполагают, что делению злокачественных клеток должна предшествовать активация этого фермента. Исследователи уже разработали специфические лекарственные препараты, ингибирующие фарнезилтрансферазу; теперь эти лекарства тестируются в клинических испытаниях. Дополнительно ученые изучают методы прямого введения нормального (не мутировавшего) гена в раковую опухоль в надежде, что возвращение к обычному алгоритму деления клеток приведет к регрессии заболевания.
Врачи проанализировали целесообразность применения специфической пептидной вакцины против мутировавшего гена Ras в качестве средства адъювантной иммунотерапии рака поджелудочной железы и колоректального рака. В исследовании участвовали 12 пациентов без признаков патологии по результатам хирургической операции. 5 пациентов болели раком поджелудочной железы, 7 – колоректальным раком. Всем пациентам под кожу вводили 13-мерный пептид с компонентами мутировавшего гена Ras в соответствии с особенностями мутации опухолевых клеток. Вакцинация производилась 1 раз в 4 недели; всего пациенты получили до 6 доз вакцины. Тяжелых побочных эффектов не зафиксировано. 5 из 12 пациентов продемонстрировали положительный иммунный ответ. Средняя общая выживаемость 5 больных раком поджелудочной железы составила 44 месяца, 7 больных колоректальным раком – свыше 41 месяца.
- Биологическая терапия
Средства биологической терапии – это природные или синтезированные вещества, которые направляют, облегчают или усиливают нормальную иммунную реакцию организма. К препаратам биологической терапии относятся:
- интерлейкины,
- интерферон,
- моноклональные антитела,
- вакцины и другие комплексные медикаменты.
Моноклональные антитела – это белки, производимые в лаборатории и призванные распознавать определенные участки на поверхности клетки и связываться с ними. Это связывание способствует борьбе с раком, так как моноклональное антитело предупреждает стимуляцию роста опухоли и побуждает иммунную систему атаковать и уничтожать «отмеченные» злокачественные клетки. В попытках повысить показатели выживаемости пациентов ученые проводят клинические испытания средств биологической терапии и в ряде случаев комбинируют их с препаратами химиотерапии.
Вакцины помогают иммунной системе пациента уничтожить раковую опухоль за счет активации иммунных клеток. Вакцины производятся из самых разнообразных веществ; некоторые препараты создаются на основе настоящих раковых клеток, извлеченных из организма пациента. Сложность приготовления вакцины состоит в том, что раковые клетки необходимо обработать в срочном порядке, то есть сразу же после операции. Пациенту и хирургу следует заранее предпринять меры по обеспечению должного обращения с извлеченными злокачественными клетками. В настоящее время вакцины исследуются в клинических испытаниях.
Исследователи провели клиническое испытание второй фазы с целью анализа вакцины GVAX, предназначенной для стимулирования иммунной системы и борьбы с раком поджелудочной железы. Эта вакцина состоит из облученных клеток рака поджелудочной железы, неспособных делиться или расти. Клетки модифицированы таким образом, чтобы выделять вещество под названием «гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор» (GM-CSF). Это вещество побуждает иммунную систему распознавать и атаковать клетки рака поджелудочной железы.
В исследовании участвовали 56 пациентов, перенесших хирургическую операцию по удалению опухоли. Первую вакцинацию произвели через 8 недель после операции. Через месяц пациенты начали лечиться стандартной химиотерапией и лучевой терапией. После традиционного лечения они прошли еще 3 ревакцинации за 3 месяца. Последнюю ревакцинацию произвели через 6 месяцев после химиотерапии/лучевой терапии.
Средние показатели за 32 месяца:
- однолетняя выживаемость составила 88%;
- двухлетняя выживаемость составила 76%.
Исследователи пришли к выводу, что добавление противораковой вакцины к стандартной химиотерапии и лучевой терапии можно считать целесообразным – особенно при сравнении достигнутых показателей однолетней и двухлетней выживаемости с предыдущей статистикой лечения пациентов с операбельным раком поджелудочной железы.
Вирулизин – это препарат биологической терапии, способный активировать собственный иммунный ответ организма и побуждать иммунную систему уничтожать злокачественные клетки. Точный механизм его действия пока не определен. Тем не менее ученые предполагают, что этот препарат вызывает апоптоз — смерть раковых клеток за счет стимулирования выработки фактора некроза опухоли и активации макрофагов – иммунных клеток, очищающих организм от вредных веществ.
По результатам клинического испытания ранней фазы видно, что 58% больных раком поджелудочной железы, прошедших терапию Вирулизином, прожили 6 месяцев или дольше. Средняя выживаемость пациентов составила 6,8 месяцев. Больные хорошо перенесли лечение Вирулизином. Затем ученые организовали клиническое испытание третьей фазы и добавили Вирулизин к Гемзару. Средняя общая выживаемость пациентов, лечившихся комбинацией препаратов, составила 6,8 месяцев; однолетняя выживаемость составила 27,2%. При этом средняя общая выживаемость больных, принимавших только Гемзар, составила 6 месяцев; однолетняя выживаемость – 16,8%. Вирулизин пока не получил одобрения Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и официально не разрешен к применению в лечении рака поджелудочной железы.
- Новые техники лучевой терапии
Трехмерная конформная лучевая терапия (3D-CRT): 3D-CRT позволяет с максимальной точностью направлять пучки излучения на участки поражения раком. За счет использования данной техники пациенты меньше страдают от побочных эффектов, связанных с облучением здоровых органов – таких, как печень, желудок и почки. Так как у многих больных метастатическим раком поджелудочной железы патология рано или поздно поражает печень, врачи назначают пациентам низкодозную лучевую терапию всей печени с целью уничтожения злокачественных клеток.
- Фотодинамическая терапия
Фотодинамическая терапия – это инновационный метод лечения, который до сих пор изучают и совершенствуют в клинических испытаниях и лабораторных исследованиях. Суть фотодинамической терапии заключается в применении фотосенсибилизирующего вещества и света. За пару часов до хирургического вмешательства пациент получает внутривенную инъекцию фотосенсибилизирующего препарата. Этот препарат выбирает быстро делящиеся клетки (как правило, раковые) и накапливается в них. Во время операции хирург использует специальный ручной прибор, излучающий определенную световую волну, чтобы обработать светом пораженный участок и соседние ткани. Энергия света активирует фотосенсибилизирующее вещество, которое, в свою очередь, стимулирует выработку токсина, накапливающегося в раковых клетках. В конечном итоге токсин разрушает злокачественные ткани.
Исследователи сообщили, что фотодинамическая терапия представляет собой безопасный и эффективный метод лечения некоторых пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы. В проведенном ими клиническом испытании приняли участие 16 пациентов. Все больные получили внутривенную инъекцию фотосенсибилизирующего вещества мета-тетра(гидроксифенил)-хлорина. Три дня спустя участки, пораженные раком, обработали светом под контролем компьютерной томографии (КТ). 14 пациентов смогли выписаться из больницы в течение 10 дней. Средняя выживаемость составила 9,5 месяцев, однолетняя выживаемость достигла 44%. Большинство пациентов хорошо перенесли лечение; у 2 человек открылось кровотечение, для остановки которого потребовалось хирургическое вмешательство. У 3 пациентов возникла обструкция толстого кишечника.
Источник
