Липоевая кислота при раке поджелудочной железы

Лекарства от диабета, снижающие уровень окислительного стресса, тем самым подталкивают раковые опухоли к метастазированию.

Известно, что кислородные радикалы – так называют особые молекулы, в состав которых входит кислород и которые отличаются очень высокой окислительной активностью из-за неспаренного электрона, – могут сильно навредить ДНК. Когда таких радикалов становится много, возникает окислительный стресс, и клетка может или просто погибнуть от мутаций, или, скажем, дать начало раковой опухоли. Высокоактивные кислородные окислители получаются как побочный продукт некоторых важных клеточных процессов, так что в ходе эволюции у живых существ появились инструменты для их обезвреживания. Однако встроенные антиокислительные системы защиты могут и не справиться с проблемой – и тогда им можно помочь, съев какой-нибудь антиоксидантный препарат.

Но ведь и раковым клеткам, коль скоро они уже появились, окислительный стресс совсем не нужен. Если у рака сильно попортить ДНК, какой бы злокачественной опухоль ни была, она всё равно умрёт – собственно, масса противораковых препаратов именно тем и занимается, что вносит мутации в ДНК опухолевых клеток. Тогда получается, что антиоксиданты играют на руку раку, спасая его гены от повреждений. Именно такая логика была в рассуждениях Джеймса Уотсона (напомним – одного из легендарных авторов двуспиральной модели ДНК), с которыми он публично выступил в 2013 году, весьма смутив широкую общественность в лице научно-популярных и просто популярных изданий. Однако для специалистов в словах Уотсона не было ничего неожиданного – когда широкая общественность кинулась к онкологам за комментариями, те пожали плечами: дескать, про двусмысленность антиоксидантных препаратов мы давно уже в курсе. Один из примеров: в 1994 году в результате масштабного исследования, в котором участвовали более 29 000 курильщиков-мужчин, выяснилось, что рак чаще случался у тех, кто принимал антиоксидантные бета-каротиновые таблетки. Вообще пользу от антиоксидантов неоднократно пытались проверить в клинических исследованиях и в экспериментах на животных, но результаты часто получались не такими, как ожидалось. В том же 2013 году в The Journal of the American Medical Association вышла статья, в которой говорилось, что витамин Е, бета-каротин и большие дозы витамина А могут увеличить ваши шансы на преждевременную смерть, независимо от того, здоровы ли вы или болеете какой-нибудь хронической болезнью.

Подобных работ постепенно накопилось порядочно, но все они представляли собой результаты медико-статистического анализа, который ничего не говорил о механизмах отрицательного действия антиоксидантов. Однако молекулярно-«механистические» работы не заставили себя ждать: в 2014 году исследователи из Университета Гётеборга сообщили на страницах Science Translational Medicine, что антиоксиданты, снижая уровень кислородных радикалов, тем самым выключают белок р53, чья задача – следить за уровнем мутаций в клетке. В случае, если клетке грозит перерождение в злокачественную, р53 запускает апоптоз – программу клеточного самоуничтожения. В прошлом году те же авторы сделали ещё одну публикацию, касающуюся меланомы – эта опухоль и так известна своей склонностью метастазировать, а антиоксиданты, как оказалось, ещё и усиливают появление меланомных метастазов.

В новой статье, появившейся на днях в Science Translational Medicine, речь уже идёт сразу о нескольких видах опухолей. Хунтин Чжэн (Hongting Zheng) и его коллеги из Третьего военно-медицинского университета в Чунцине проанализировали влияние на раковые клетки нескольких антидиабетических лекарств, включая некоторые аналоги инсулина и известнейший метформин. Общим у этих лекарств было то, что они содержали ингибиторы фермента дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) и альфа-липоевую кислоту. И ингибиторы дипептидилпептидазы, и альфа-липоеваая кислота снижают сахар в крови и помогают преодолеть невосприимчивость тканей к инсулину (главный симптом диабета второго типа).

Оказалось, что антидиабетические препараты стимулировали миграцию и вторжение в новые ткани метастазных клеток, происходивших из меланомы и из опухолей лёгких, кишечника, молочной железы, печени и яичников. Как подчёркивают авторы работы, клеточное деление не ускорялось, то есть лекарства ускоряли только распространение рака, но не его рост (от чего, впрочем, не легче). Большую часть экспериментов выполняли in vitro, в клеточной культуре, а не с настоящей опухолью в живом организме, однако в случае рака печени и рака толстого кишечника их пересаживали мышам, после чего наблюдали, как опухолевые клетки под действием антидиабетических препаратов активно разбегаются по здоровым тканям.

Но причём тут антиоксиданты? Во-первых, альфа-липоевая кислота сама по себе является антиоксидантом, во-вторых, дальнейшие опыты показали, что ингибиторы дипептидилпептидазы тоже уменьшают уровень окислительного стресса в раковых клетках. И, что важно, с метастазированием было связано именно антиоксидантное действие лекарств: если у опухолевых клеток специально усиливали окислительный стресс, то они переставали активно мигрировать из первичной опухоли, несмотря на присутствие антидиабетических веществ с антиоксидантными свойствами.

Исследователи попытались копнуть ещё глубже, и в конце концов вышли на фактор транскрипции под названием NRF2. Факторами транскрипции называют специальные белки, которые связываются с определёнными последовательностями в ДНК, усиливая или ослабляя транскрипцию – синтез РНК-копии на нужном гене. Именно через факторы транскрипции проходит львиная доля регуляторных сигналов, управляющих генетической активностью. Оказалось, что все ингибиторы дипептидилпептидазы, взятые для эксперимента, активировали фактор NRF2, и именно его активация побуждала раковые клетки к расселению – когда NRF2 искусственно отключали, метастазирующая активность опухоли падала, и в её клетках появлялось меньше белков, необходимых для путешествий. То есть в результате получается такая схема: ингибиторы дипептидилпептидазы, содержащиеся в лекарствах против диабета, за счёт своего антиоксидантного эффекта действуют на транскрипционный фактор NRF2, а он, в свою очередь, «будит» метастатические гены. Другой лекарственный компонент, альфа-липоевая кислота, по словам исследователей, работает точно так же.

Любопытно, что насчёт NRF2 было известно, что его активность повышается под действием онкогенных белков, и что он нужен раковым клеткам, чтобы погасить окислительный стресс – то есть, очевидно, NRF2 активирует не только «миграционные» гены, но и антиоксидантные.

Здесь необходимо особо подчеркнуть, что подобные препараты, которые стимулируют метастатические процессы, не вызывают рак. И здесь можно вспомнить работу исследователей из Университета Макгилла, опубликовавших в 2012 году в Cancer Prevention Research статью, в которой они говорили, что антидиабетический метформин предотвращает возникновение опухолей – и предотвращает он их потому, что снижает окислительный стресс. То есть пока рака нет, антиоксидант делает так, чтобы его и дальше не было, но стоит только раковой клетке появиться, как эффект меняется на обратный.

Так или иначе, если учесть, что диабет и злокачественные опухоли часто сопровождают друг друга, возникает проблема, как подобрать правильную терапию. Здесь, безусловно, нужны дополнительные исследования, в том числе и клинические, которые оценили бы, насколько вредный эффект от всех упомянутых препаратов зависит от дозы – может, тут и проблемы-то нет, если окажется, что антидиабетические свойства лекарств проявляются при более низких дозах, чем способность подталкивать опухоль к метастазам.

По материалам The Scientist.