Метотрексат при раке поджелудочной железы

Метотрексат для химиотерапии рака

Метотрексат представляет собой один из нескольких антагонистов фолиевой кислоты, которые применяются в клинике. Он обладает комплексным механизмом действия, который включает ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы. Этот фермент необходим для восстановления дигидрофолата (FH2) в тетрагидрофолат (FH4), который, в свою очередь, превращается в различные коферменты, необходимые для протекания реакций переноса атома углерода, таких как синтез тимидилата, пуринов, метионина и глицина.

В клетке к молекуле метотрексата и других анагонистов фолиевой кислоты присоединяется полиглутаминовый остаток, что увеличивает эффективность их связывания с дигидрофолатредуктазой. Ключевым событием, вызывающим торможение клеточного деления, является блокирование синтеза тимидинмонофосфата. Этот блок приводит к ингибированию синтеза ДНК и РНК, и поэтому метотрексат является S-фазным агентом.

Блокирование активности дигидрофолатредуктазы снимается при наличии альтернативных промежуточных метаболитов. Таковым является N5-формил-FH4 известный под названиями лейковорин или цитроворум фактор. Более распространенное название для этого метаболита — фолиновая кислота. Она превращается в коферменты FH4, необходимые для функционирования тимидилатсинтетазы.

Наиболее важным механизмом, определяющим устойчивость к метотрексату, является образование повышенных количеств дигидрофолатредуктазы. В клетках, устойчивых к метотрексату, может происходить увеличение копийности гена, кодирующего синтез этого фермента. Это можно наблюдать на препаратах хромосом или на небольших их фрагментах, называемых двойными микрохромосомами.

На препаратах хромосом заметно присутствие плотных гомогенно окрашенных областей. Эти области стабильны и могут быть ответственны за передачу устойчивости к метотрексату в поколения клеток. К другим механизмам устойчивости относится образование в клетках ферментов с пониженным сродством к метотрексату, а также нарушение процесса его транспорта в клетки.

Особенности выведения, распределения и метаболизма метотрексата делают его одним из наиболее опасных препаратов, применяемых в клинике. Если его назначают в небольших дозах, то он полностью всасывается из кишечника. Однако при больших дозах метотрексата лекарство всасывается только частично. После внутривенного введения препарата наступает фаза его быстрого распределения по тканям (с полупериодом 45 мин).

Эта фаза сменяется более медленной фазой его выведения через почки (с полупериодом 2-3 ч), после чего наступает крайне медленная фаза, в течение которой концентрация препарата остается на низком уровне. Именно эта продолжительная фаза выведения метотрексата ответственна за проявление токсичности препарата по отношению к костному мозгу, кишечнику и слизистым. В случае асцита или плеврального выпота метотрексат способен накапливаться в таких жидких средах, а затем медленно выводиться из этих «резервуаров» (или третьего пространства).

Метотрексат

При этом, даже в случае приема небольших доз препарата, могут проявляться неожиданные токсические эффекты. Около 50% метотрексата, введенного в организм, связываются с альбуминовой фракцией белков крови. Препарат может вытесняться из этого комплекса при действии таких лекарственных средств, как салицилаты, сульфамиды, тетрациклин и фенитоин. Метотрексат не подвергается значительному метаболизму и в основном выводится из организма в неизмененном виде, попадая в мочу. Это происходит главным образом в течение первых 8 ч за счет гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. Лекарственные препараты, влияющие на тубулярную секрецию или нарушения функции почек, могут привести к существенной задержке выведения метотрексата и тем самым усилить его токсический эффект.

При назначении лекарства в высоких дозах его концентрация в цереброспинальной жидкости может достигать цитотоксического уровня, т. е. до 10% от его концентрации в плазме. Препарат можно также вводить интратекально, и обычно используют дозу 10 мг/м2. При этом достигается высокая концентрация лекарства в цереброспинальной жидкости, особенно в позвоночнике.

Препарат проявляет токсическое действие главным образом на систему кроветворения и на эпителиальную ткань. После назначения больших доз быстро развивается панцитопения. Через 4-6 дней отмечаются изъязвления полости рта, диарея (часто с кровью) и эритематозные высыпания на коже. К числу прочих токсических эффектов относятся алопеция, дисфункция почек (при больших дозах), поражение печени (иногда приводящие к развитию цирроза), пневмония и остеопороз (при длительном приеме препарата).

Метотрексат входит в принятую схему лечения больных острым лимфобластным лейкозом. Он также назначается при неходжкинских лимфомах, раке груди, остеосаркоме и хориокарциноме. Для преодоления устойчивости к препарату его часто применяют в высокой дозе, с последующим назначением нейтрализующей дозы фолиновой кислоты.

Если эффект препарата через 24 ч будет нейтрализован, то его доза может быть увеличена в 100 раз. При назначении метотрексата крайне существенно обеспечить гидратацию организма. Для предотвращения отложений препарата в почечных канальцах необходимо поддерживать щелочность мочи, что обеспечивается назначением бикарбоната натрия или ацетазоламида. Через 24 и 48 ч после приема необходимо измерять уровень препарата в плазме крови.

При надлежащем контроле токсические эффекты могут быть минимальны, однако при таком подходе следует постоянно иметь в виду потенциальную опасность применения метотрексата. Цена этих процедур высока, а их польза сомнительна. Правда, были сообщения о повышении эффективности препарата в случае остеосаркомы.

Метотрексат и фолиевая кислота

— Также рекомендуем «Ральтитрекст и 5-фторурацил для химиотерапии рака»

Оглавление темы «Препараты для химиотерапии»:

Прогнозирование эффективности химиотерапии рака
Механизм противоопухолевого эффекта алкилирующих агентов и препаратов нитрозомочевины
Циклофосфамид (Эндоксана, Цитоксан) для химиотерапии рака
Ифосфамид и мелфалан (Алкеран) для химиотерапии рака
Хлорамбуцил и бусульфан для химиотерапии рака
Циспластин и карбоплатин для химиотерапии рака
Нитрозомочевины для химиотерапии рака
Метотрексат для химиотерапии рака
Ральтитрекст и 5-фторурацил для химиотерапии рака
Цитарабин и гемцитабин для химиотерапии рака

Источник

Ответы на частозадаваемые вопросы. Данный документ не является заменой для инструкции к препарату. Препарат нельзя назначать самостоятельно. Данный препарат назначает только врач.

Что такое метотрексат?

Метотрексат — лекарственное средство для химиотерапии. Метотрексат нашел применение при лечении многих злокачественных опухолей, а также неопухолевых заболеваний (ревматоидный артрит и др.).

Каков механизм действия препарата?

Метотрексат блокирует деление клетки. Известно, что при делении клетке требуется фолиевая кислота (витамин). Метотрексат подменяет фолиевую кислоту в этом процессе, выступая в роли «кривого ключа» — ключ был вставлен в замок, потому что был похож нужный ключ. Замок сломан, дверь не открыта.

Метотрексат действует на все быстро делящиеся клетки, с этим связано большинство побочных эффектов метотрексата.

Показания к применению метотрексата?

трофобластические опухоли
острые лейкозы (лимфобластный, миелобластный варианты)
нейролейкемия
неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы
рак молочной железы (в схеме МММ, в схеме CMF)
плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки, рак вульвы, рак пищевода, рак почки, рак мочевого пузыря, рак яичка, рак яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома
остеогенная саркома и саркомы мягких тканей
грибовидный микоз

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, дерматомиозит, системная красная волчанка

Что такоеCMF(«желтая химиотерапия») и МММ?

CMF — схема химиотерапии, включающая циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил. Раствор метотрексата желтого цвета, поэтому пациенты часто называют эту схему химиотерапии желтой.

МММ— схема химиотерапии, предполагающая введение метотрексата, митоксантрона и митомицина.

Побочные эффекты метотрексата (наиболее частые)?

Со стороны крови: снижение уровня лейкоцитов (лейкопения), снижение уровня нейтрофилов (нейтропения), снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения), анемия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта, десен, языка, фарингит. Воспаление слизистой оболочки тонкой кишки (энтерит), диарея (понос), кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени и др.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, утомление, слабость, спутанность сознания, тремор («тряска»), судороги, кома и др.

Со стороны дыхательной системы: воспаление ткани легкого (пневмонит), обострение легочных эффектов.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит (воспаление мочевого пузыря), повреждение почек (нарушение выведения уровня креатинина, появление крови в моче).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса образования яйцеклетки, сперматозоидов, снижение либидо (полового влечения), снижение потенции, снижение фертильности (способности к зачатию и деторождению), нарушение развития плода (тератогенный эффект).

Со стороны кожи и придатков кожи: покраснение кожи, сыпь, зуд, крапивница, фурункулез, светлые или темные пятна на коже (депигментация, гиперпигментация), угри, шелушение кожи, фолликулит, выпадение волос, повышенная чувствительность к солнечным лучам и др.

Со стороны органов чувств: слезотечение, конъюнктивит, катаракта, светобоязнь, нарушение зрения и слепота.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, синдром Стивена Джонсона и синдром Лайелла (омертвение всей поверхности кожи)

Прочие: снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, недомогание, остеопороз, повышение уровня мочевой кислоты в крови, боли в мышцах и суставах.

Дмитрий Андреевич Красножон, статья написана для сайта «Все о раке молочной железы» (www.breast-cancer.ru). Последняя редакция 12 декабря 2014 года

Источник

Бесплатная операция по квоте: как получить и что меняется в 2019 году

Лечение рака >> Лекарственные препараты >>
Метотрексат при раке поджелудочной железы

Метотрексат — противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное средство, относящееся к группе антиметаболитов-аналогов фолиевой кислоты. Терапевтический эффект достигается за счёт торможения репарации, синтеза ДНК и клеточного митоза злокачественных опухолей.

Показания к применению Метотрексата

Установлена эффективность метотрексата при лечении рака молочной железы, мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого, эпидермоидного рака шеи головы, трофобластических опухолей (хорионэпителиомы матки, пузырного заноса, в т. ч. деструирующего), рака шейки матки, рака яичника, рака яичка, рака мочевого пузыря, колоректального рака, рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, острого лимфобластного лейкоза, профилактики и лечения лейкозной инфильтрации мозговых оболочек, при терапии острого миелобластного лейкоза, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом (лимфосаркомы, особенно у детей, лимфомы Беркитта), грибовидного микоза, саркомы мягких тканей, неметастатической остеосаркомы, рака мозговых оболочек. Препарат применяют также для лечения тяжелых форм псориаза, ревматоидного артрита, псориатического артрита, СКВ, дерматомиозита, анкилозирующего спондилоартрита.

Противопоказания к применению Метотрексата

Противопоказано применение метотрексата при выраженных изменениях функции печени и почек, при инфекционных заболеваний (в острой стадии), при гематологических расстройствах (лейкопения, тромбоцитопення, гипоплазия костного мозга, анемия), синдроме иммунодефицита, при гиперчувствительности к метотрексату или компонентам препарата, детям до 3-х лет. Противопоказаниями также являются беременность и период кормления грудью. При необходимости лечения метотрексатом грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Метотрексат не стоит применять при язвенном колите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, подагре или нефропатии (как на момент начала лечения, так и в анамнезе), при асците, после недавно перенесённой ветряной оспой, при наличии острых инфекционных заболеваний, опоясывающем герпесе.
Побочные действия Метотрексата

Со стороны органов пищеварения: анорексия, язвенный стоматит, гингивит, тошнота, фарингит, редко — диарея, энтерит, мелена, панкреатит, в отдельных случаях — цирроз, некроз печени, перипортальный фиброз печени, жировая атрофия.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны ЦНС: головокружение, чувство усталости, редко — афазия, головная боль, сонливость, судороги. Дерматологические реакции: сыпь, акне, нарушения пигментации кожи, фотосенсибилизация, фурункулёз.

Со стороны репродуктивной системы могут отмечаться олигоспермия, аменорея, импотенция, снижение либидо. Аллергические реакции: озноб, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны мочевыделительной системы: выраженные нарушения функции почек, гематурия, цистит.