Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы патофизиология

Соседние файлы в папке к экзамену

• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #

Следующей причиной расстройства полостного пищеварения являются нарушения отделения сока поджелудочной железой. Ферменты поджелудочной железы играют ключевую роль в переваривании белков, жиров и углеводов, особенно жиров, так как липаза с колипазой (кофактором липазы, который максимально приближает активный центр липазы к молекулам жира, в результате чего скорость реакции гидролиза жира резко возрастает) в основном синтезируются только этой железой. Не все ферменты поджелудочной железы выделяются в активной форме. Протеолитические ферменты (трипсиноген, химотрипсиноген, прокарб-оксипептидаза А и В, про- эластаза) секретируются в виде предшественников, проэнзимов, и их переход в активную форму происходит только в просвете 12-перс- тной кишки. В этом заключается механизм защиты железы от само- переваривания. Активация протеаз осуществляется энтерокиназой (энзимом клеток бруннеровских желёз), а затем протекает аутокаталитически. Активированный трипсин способен катализировать другие протеазы, секретируемые железой.

Липолитические ферменты (липаза, фосфолипаза А2, карбокси- лэстераза) и амилаза секретируются поджелудочной железой в активном состоянии. Однако основное свое действие липолитические ферменты, и в частности липаза, осуществляют вместе с желчными кислотами.

Воспалительные поражения панкреатической железы. Этиология, патогенез

В условиях патологии может происходить преждевременная активация протеолитических ферментов непосредственно в протоках или клетках железы, в результате чего возникает самопереваривание поджелудочной железы, появляются очаги некроза. Следствием этого являются развитие острого воспаления поджелудочной железы, образование и освобождение БАВ, устремляющихся в кровоток. Поджелудочная железа при остром панкреатите превращается в мощный источник БАВ с вазодилататорными свойствами, в своеобразный «ферментный реактор». В результате поступления активированных панкреатических ферментов в кровь, и прежде всего трипсина, нарушается равновесие между протеолитическими ферментами плазмы крови и их ингибиторами (а2-макроглобулином, а 1-антитрипсином и др.). Происходит активация кининообразова- ния, систем гемокоагуляции и фибринолиза. Все это приводит к резкому расстройству гемодинамики, выраженному падению артериального давления и снижению перфузии тканей кровью. Возникают тяжелые нарушения функций многих органов и систем. Острый панкреатит характеризуется широким спектром патологических изменений и клинических проявлений: от болевых ощущений в абдоминальной области до панкреатического асцита, желтухи, почечной, дыхательной недостаточности, распространенного некроза жировой ткани и даже сепсиса. При крайней выраженности этого процесса (например, при остром панкреатите с панкреонекрозом) дело может доходить до панкреатического шока.

Поражение поджелудочной железы не всегда носит острый характер и не всегда сопровождается активацией протеолитических ферментов в самой ткани железы. Чаще всего в основе нарушения экзокринной функции поджелудочной железы лежит хронический воспалительный процесс, приводящий к фиброзу паренхимы и снижению выработки панкреатического сока.

Среди причин, приводящих к развитию хронического воспалительного процесса в поджелудочной железе, существенное значение придается злоупотреблению алкоголем, постоянному перееданию, нарушению оттока панкреатического сока, трофическим и сосудистым расстройствам в паренхиме железы.

Примерно 90% больных хроническим панкреатитом — это лица, страдающие хроническим алкоголизмом. Согласно одной из распространенных гипотез, большие дозы алкоголя способствуют преципитации белков и липидов панкреатического секрета, что ведет к закупорке мелких выводных протоков. В зависимости от интенсивности этого процесса могут происходить проникновение секрета в интерстиций железы, преждевременная активация панкреатических ферментов и развитие острого панкреатита. Если процесс протекает медленно, то застой секрета приводит к расширению протоков, формированию псевдокист, атрофии ацинусов и склерозу паренхимы поджелудочной железы. Все это протекает на фоне хронического воспалительного процесса в железе.

Причиной поражения поджелудочной железы может быть нарушение проходимости главного панкреатического протока (вследствие желчнокаменной болезни, опухолевого процесса), сопровождающееся разрывом мелких панкреатических протоков и попаданием секрета в паренхиму поджелудочной железы.

Обильная пища, содержащая жиры, углеводы, белки, в максимальной степени стимулирует секрецию панкреатического сока. При гиперсекреции давление в протоках увеличивается и при этом возможно нарушение целостности мелких панкреатических протоков и поступление сока в ткани железы с последующей активацией протеолитических ферментов.

Важную роль в возникновении панкреатитов играют сосудистые расстройства в поджелудочной железе (венозный застой, спазм, ишемия, тромбоз). Выраженные нарушения кровообращения в поджелудочной железе нередко возникают при атеросклерозе, гипертонической болезни, инфаркте миокарда, шоке, гиперкатехоламинемии.

Определенное значение в повреждении поджелудочной железы имеет инфекционный фактор — проникновение инфекции в железу из соседних органов при их патологии или при общей инфекции организма (сепсисе, скарлатине и особенно при паротите).

Но не всегда внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы связана с ее непосредственным повреждением. В ряде случаев возможной причиной диспанкреатизма является нарушение механизмов регуляции панкреатической секреции (недостаточное образование секретина, холецистокинина-панкреозимина при воспалительных или атрофических изменениях слизистой 12-перстной кишки) или возникновение в результате гастродуоденальной патологии в просвете верхнего отдела кишки таких условий, при которых панкреатические ферменты инактивируются (недостаточная продукция энтерокиназы, повышенная кислотообразующая функция желудка).

Хронический панкреатит (ХП) входит в число важных проблем здравоохранения. За последние тридцать лет отмечен более чем двукратный рост числа хронических и острых панкреатитов. В развитых странах ХП заметно «помолодел» — средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, на 30% увеличилась доля женщин, доля алкогольного панкреатита возросла с 40% до 75%. Регистрируется также рост заболеваемости карциномой поджелудочной железы (ПЖ), которая развивается на фоне ХП [1, 3, 5].

Хронический панкреатит — прогрессирующий воспалительный процесс ПЖ, который приводит к постепенному замещению паренхимы органа соединительной тканью, изменениям в протоковой системе поджелудочной железы с образованием кист и конкрементов, к развитию недостаточности экзокринной и эндокринной функций железы.

В течении ХП можно выделить два этапа: I этап (чаще до 10 лет) характеризуется чередованием обострений и ремиссий, обострения проявляются болевым синдромом, диспепсия не выражена; на II этапе (чаще после 10 лет) болевой синдром стихает, на первый план выходит диспепсический синдром, связанный с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ [1, 2].

Синдром внешнесекреторной недостаточности ПЖ обусловлен уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы в результате ее атрофии, фиброза либо нарушением оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку в силу блока выводных протоков ПЖ конкрементом, спайками или густым и вязким секретом, что приводит к нарушениям процесса пищеварения.

Участие поджелудочной железы в пищеварении

Под пищеварением понимается переработка с помощью ферментов сложных веществ (белков, жиров, углеводов) в простые для их последующего всасывания.

Основные гидролитические процессы происходят в тонкой кишке, где пищевые вещества расщепляются до мономеров, всасываются и поступают в кровь и лимфу. Процесс переработки пищевых веществ в тонкой кишке проходит в три последовательных взаимосвязанных этапа, объединенных A. M. Уголевым (1967) в понятие «пищеварительно-транспортного конвейера»: полостное пищеварение, мембранное пищеварение, всасывание.

1. Начальный этап пищеварительно-транспортного конвейера — полостное пищеварение — включает формирование химуса и гидролиз пищевых компонентов до олиго- и мономерного состояния. Ключевая роль в полостном пищеварении отводится ферментам ПЖ.
2. Ферменты ПЖ, адсорбированные на нутриентах, продолжают играть активную роль в следующем этапе, который протекает в пристеночном слое слизи. Заключительная переработка нутриентов происходит на наружной мембране энтероцитов с помощью кишечных гидролаз — это мембранное пищеварение.
3. Затем наступает последний этап — всасывание, т. е. перенос расщепленных компонентов пищевых веществ из просвета кишки во внутреннюю среду организма.

Поджелудочная железа вырабатывает секрет, который содержит ферменты, гидролизующие все виды пищевых веществ: белки, углеводы, жиры. Перечень основных ферментов ПЖ и их участие в пищеварении представлены в табл. 1.

Ферменты, гидролизирующие углеводы и жиры (альфа-амилаза, липаза), секретируются в активном состоянии, протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза) — в виде проферментов, которые активируются в просвете тонкой кишки. В их активации важное место занимает кишечный фермент — энтерокиназа, который переводит трипсиноген в активный трипсин. Трипсин в свою очередь активирует остальные протеолитические ферменты.

В процессе полостного пищеварения углеводы (крахмал, гликоген) расщепляются панкреатической амилазой до дисахаридов и небольшого количества глюкозы. Под действием протеолитических ферментов образуются низкомолекулярные пептиды и небольшое количество глюкозы. Жиры в присутствии желчи гидролизуются панкреатической липазой до ди- и моноглицеридов жирных кислот и глицерина.

Действие панкреатических ферментов уменьшается по мере их продвижения от двенадцатиперстной кишки (ДПК) до терминальных отделов подвздошной кишки. Уровень снижения активности отдельных ферментов различен. Так, липаза наиболее быстро теряет свою активность и в подвздошной кишке в норме определяется лишь в незначительных количествах. Протеазы, особенно амилаза, оказываются более устойчивыми и сохраняют соответственно 30% и 45% своей активности в терминальных отделах тонкой кишки. В основе снижения активности липазы лежит ее протеолиз под воздействием протеаз и, прежде всего, химотрипсина. Неравномерное уменьшение активности ферментов от проксимального к дистальному отделу тонкой кишки наблюдается как у здоровых людей, так, особенно, у лиц с хронической экзокринной панкреатической недостаточностью. Этим объясняется тот факт, что нарушение переваривания жира развивается намного раньше, чем крахмала или белка [1, 3, 4].

Регуляция секреции поджелудочной железы

Секрет поджелудочной железы состоит из двух компонентов — дуктального (неорганического) и ацинарного (органического).

Дуктальный эпителий выделяет секрет, богатый электролитами, особенно бикарбонатами, в составе водного раствора. Функция этого компонента секрета ПЖ — нейтрализация поступающего в ДПК кислого желудочного содержимого и перевод желудочного пищеварения в кишечное. Основным стимулятором секреции неорганического компонента является секретин, вырабатывающийся S-клетками слизистой оболочки ДПК в ответ на поступающее из желудка кислое содержимое.

Гландулоциты панкреатических ацинусов синтезируют и секретируют гидролитические ферменты под влиянием панкреозимина (холецистокинина), который синтезируется J-клетками слизистой оболочки ДПК. Стимулятором освобождения панкреозимина служит главным образом пища.

Клиника и диагностика нарушений полостного пищеварения и внешнесекреторной функции ПЖ

Одним из ранних симптомов нарушения переваривания пищевых веществ является стеаторея. Кал становится жирным, блестящим, липким. Больные с выраженной недостаточностью внешнесекреторной функции ПЖ жалуются на вздутие живота, избыточное газообразование, ощущение переливания и урчание в животе. В более выраженных случаях появляется полифекалия, стеаторея, диарея и похудание.

Наиболее адекватным методом исследования внешнесекреторной недостаточности ПЖ является определение панкреатической эластазы-1 в кале. Основным преимуществом определения фекальной эластазы-1 иммуноферментным методом является то, что эластаза-1 абсолютно специфична для ПЖ; эластаза-1 почти не разрушается при прохождении через кишечный тракт; колебания активности эластазы в кале незначительны, что обеспечивает высокую воспроизводимость результатов; данным методом определяется лишь человеческая эластаза, поэтому результаты теста не зависят от проводимой заместительной ферментной терапии.

Нормальную внешнесекреторную функцию ПЖ определяли при значении эластазы-1 от 200 до 500 мкг в 1 г кала и выше, средней и легкой степени — 100–200 мкг/г, тяжелой степени — менее 100 мкг/г [4, 6].

Коррекция нарушенного полостного пищеварения ферментами ПЖ

Для компенсации нарушения полостного пищеварения широко применяются ферментные препараты ПЖ.

В настоящее время установлено, что препараты, предназначенные для заместительной терапии, должны обладать следующими свойствами:

• высокой специфической активностью липазы;
• устойчивостью к желудочному соку;
• быстрой эвакуацией из желудка и смешиванием с химусом;
• коротким временем растворения оболочки микрокапсул в тонкой кишке;
• быстрым высвобождением активных ферментов в тонкой кишке;
• активным участием в полостном пищеварении.

Этим требованиям отвечают микрогранулированные формы ферментных препаратов. Микротаблетки панкреатина диаметром от 1 до 2 мм, покрытые кислотостойкой, энтеросолюбильной оболочкой, помещают в желатиновую капсулу. Растворяясь в желудке в течение несколько минут, капсула освобождает микрогранулы, которые сохраняют резистентность к действию кислого желудочного сока в течение 2 ч. Микрогранулы равномерно смешиваются с желудочным химусом и эвакуируются в тонкую кишку, где быстро растворяются в щелочной среде, высвобождая ферменты. Таким образом, обеспечивается быстрое наступление действия препарата в тонкой кишке [5, 7].

Липаза наиболее быстро теряет свою активность, что проявляется стеатореей. Поэтому при коррекции экзокринной панкреатической недостаточности, прежде всего, ориентируются на содержание липазы в препарате.

Размер микрогранул является наиболее важным фактором, определяющим скорость и своевременность их эвакуации из желудка. Диаметр микрогранул должен составлять 1,4 ± 3,0 мм, чтобы обеспечить их одновременное прохождение с пищей через пилорический сфинктер. Мини-таблетки (2 мм в диаметре, несферическая форма) не обеспечивают идеальный пассаж.

Характеристика основных микрогранулированных полиферментных препаратов представлена в табл. 2 и 3.

Для большинства больных с умеренным нарушением внешнесекреторной функции ПЖ приема 1–2 капсул (10 000–20 000 МЕ липазы) во время еды вполне достаточно для ликвидации стеатореи. При тяжелых формах недостаточности с выраженной стеатореей число принимаемых капсул увеличивают до 4–5.

Целесообразно при назначении ферментных препаратов ориентироваться на уровень эластазы-1 в кале (табл. 4).

Нами проведена оценка эффективности микрогранулированного ферментного препарата Микразима.

Обследовано 50 больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Группа из 30 больных получала Микразим 10 000 ЕД по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 14 дней и группа контроля (20 пациентов) — Панкреатин по 4 таблетки 3 раза в сутки в течение 14 дней.

Общая эффективность оценивалась как: выраженная, хорошая, удовлетворительная, эффект отсутствует (рис. 1). Учитывалась динамика болевого синдрома (рис. 2), частота дефекаций (рис. 3), консистенция стула (рис. 4).

Проведенное исследование показало, что Микразим более выраженно, чем таблетированный Панкреатин, влияет на улучшение пищеварения, уменьшение боли в животе и нормализацию стула.

Эффективность ферментных препаратов повышается при добавлении к стандартному лечению панкреатином антисекреторных средств (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы), поскольку оптимальное действие панкреатических ферментов обеспечивается при рН в просвете тонкой кишки более 5,0.

Причинами неэффективности заместительной терапии может быть следующее:

• неправильно установленный диагноз (стеаторея внепанкреатического происхождения, лямблиоз, целиакия, избыточное микробное обсеменение тонкой кишки);
• нарушение назначенного режима (снижение кратности приема препарата, прием асинхронно с едой);
• недостаточное количество принимаемого фермента, потеря активности препарата в связи с длительным или неправильным хранением;
• инактивация фермента в кислом содержимом желудка.

Заключение

За последние десятилетия отмечается заметный рост числа заболеваний поджелудочной железы и соответственно больных с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью, требующей заместительной терапии. Широкое использование нового теста — определение эластазы-1 в кале позволило лучше диагностировать внешнесекреторную недостаточность ПЖ и оценивать результаты заместительной терапии. Появилось большое число ферментативных препаратов с разной степенью энзиматической активности. Современные лекарственные формы, где панкреатические ферменты заключены в микрогранулы (Панцитрат, Креон, Микразим), позволяют корригировать даже тяжелые нарушения полостного пищеварения.

Литература

1. Бруклис Э. Р. Ивашкин В. Т. Хронический панкреатит: этиология патофизиология и консервативная терапия // Рос. жур. гастроэн., гепатол., колопрокт. 2006. № 6. С. 79–86.
2. Виноградова Л. В., Трубицына И. Е., Губина А. В., Чикунова Б. З. Функциональная недостаточность поджелудочной железы и ее коррекция в зависимости от стадии хронического панкреатита // РМЖ. 2010. № 13. С. 837–840.
3. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. Руководство для врачей / под ред. А. В. Калинина, А. Ф. Логинова, А. И. Хазанова. М.: Медпрес-информ. 2011. 864 с.
4. Губергриц Н. Б., Христич Т. Н. Клиническая панкреатология. Донецк, 2002. 413 с.
5. Калинин А. В. Хронический панкреатит: диагностика, лечение, профилактика // Клинические перспект. гастроэн. гепатол. 2007. № 1. С. 37–40.
6. Маев И. В., Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. Н. Хронический панкреатит. М.: Медицина, 2005. 504 с.
7. Симонеков В. И., Порошина Е. Г. Дифференцированное применение в клинической практике таблетированных и микронизированных ферментных препаратов // Consilium Medicum. 2011. С. 83–88.

Купить номер с этой статьей в pdf