Нейроэндокринные опухоли жкт и поджелудочной железы

• Определение патологии
• Типы опухолей
• Причины развития
• Основные проявления
• Методы диагностирования
• Тактика и стратегия лечения
• Современное лечение нейроэндокринных опухолей в Бельгии
• Возможные осложнения
• Критерии прогноза
• Меры профилактики

Что такое нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы

Панкреатические нейроэндокринные новообразования (ПНЭН) представляют собой группу разных по происхождению, строению и клиническим проявлениям неоплазий (опухолей). В зависимости от того, могут ли эти опухоли секретировать гормоны и амины, вызывая карциноидный и другие клинические синдромы, их можно отнести к функциональным (Ф-НЭН) и нефункциональным (НФ-НЕН).

Нейроэндокринные новообразования поджелудочной железы — наиболее распространенные нейроэндокринные опухоли.

Большинство ПНЭН имеют низкую степень злокачественности, но обладают злокачественным потенциалом. Они растут медленно и остаются стабильными в течение многих лет, по крайней мере, когда они небольшого размера. Однако без лечения, большинство таких опухолей растет и в конечном итоге метастазирует в печень

Новообразования поджелудочной железы в целом встречаются редко:<2% всех опухолей поджелудочной железы. Их диагностика и локализация часто требуют серьезных технологий, а их успешное лечение требует тщательного междисциплинарного подхода.

По этим причинам пациент с возможной или подтвержденной эндокринной опухолью поджелудочной железы лучше всего лечится в большом многопрофильном центре, где есть эндокринологи, гастроэнтерологи, хирурги поджелудочной железы и медицинские онкологи.

Классификация

Под термином нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы обычно понимают инсулиному, гастриному или глюкагоному. Иногда к этой тройке добавляются более редкие VIPомы и соматостаниомы.

ПНЭН определяются как функциональные или нефункциональные в зависимости от того, вызывают ли они синдром гормональной гиперсекреции — избыточной продукции гормонов.

Из всех функциональных ПНЭН гастриномы и инсулиномы самые распространенные. Другие неоплазии обычно рассматриваются вместе как группа, называемая «редкими функциональными ПНЭН».

Несколько таких редких клинических синдромов были предложены в качестве возможных функциональных ПНЭН. К ним относятся следующие:

• кальцитонинома;
• паратиринома;
• опухоль, секретирующая гормон роста, секретирующая неоплазия (GRFoma);
• адренокортикотропин-гормон-секретирующая неоплазия (ACTHoma);
• нейротензинома.

По данным европейских и американских онкологов нефункциональные ПНЭН встречаются чаще, чем функциональные. Первые обычно диагностируются в четвертом или пятом десятилетиях жизни и часто уже метастазируют в печень на момент постановки диагноза.

Причины появления

10% функциональных НЭН становятся проявлением наследственных семейных эндокринных опухолей:

• синдром множественной эндокринной неоплазии 1 типа (MEN1);
• болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL);
• нейрофиброматоз типа 1 (NF-1);
• туберозный склероз (TSC).

Причина развития этих пакнкреатических нейроэндокринных новообразований  — наследственное выключение в соответствующего гена-супрессора опухоли в ходе внутриутробного развития.

Хотя устаревший термин «опухоль островковых клеток» часто используется и сейчас для идентификации новообразований эндокринной поджелудочной железы — это неправильное название. Многие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы не развиваются непосредственно из островковых клеток.

Большинство таких новообразований возникают из стволовых клеток APUD. Это клетки-предшественники из которых впоследствии образуются все типы тканей поджелудочной железы. Они находятся в эпителии протоков этого органа.

Тот факт, что многие гастриномы и соматостатиномы находятся вблизи железистой ткани поджелудочной железы, но не внутри нее, подтверждает мнение о возможном внепанкреатическом развитии этих новообразований.

Симтомы болезни

Функциональные опухоли приводят к синдромам гормональной гиперсекреции.

Нефункциональные новообразования вызывают неспецифические симптомы, такие как неопределенная боль в животе, и обычно выявляются случайно.

Различия между функциональными и нефункциональными ПНЭН основано на клинических проявлениях, и нет абсолютной разницы в выражении гормонов между функциональными и нефункциональными ПНЭН.

Например, опухолевые клетки в небольшом ПНЭН могут экспрессировать глюкагон, что приводит к пограничному повышению уровней глюкагона. Клинически, однако, эта ПНЭН определяется как нефункциональная, потому что небольшого повышения глюкагона недостаточно, чтобы вызвать синдром глюкагономы.

Диагностика

Поскольку для распознавания синдрома гормональной гиперсекреции требуется значительный клинический опыт, а симптомы нефункциональных опухолей неспецифические, диагностика ПНЭН часто происходит довольно поздно.

Эндокринное тестирование, визуализация и гистологические данные необходимы для точной диагностики ПНЭН.

Полная диагностика должна установить природу ПНЭН, оценить степень опухоли, определить первичные и метастатические очаги и определить, функционирует ли опухоль. Если подозревается синдром гормональной гиперсекреции, проводится соответствующее биохимическое исследование для его определения, а затем уже визуализация, эндоскопия и биопсия.

Если опухоль в поджелудочной железе или печени случайно идентифицируются с помощью визуализации, они обычно подвергаются биопсии для подтверждения наличия ПНЭН. Биохимическое тестирование в идеале проводится, даже если синдром гормональной гиперсекреции не очевиден, поскольку он может быть на субклинической стадии, а гиперсекретированные гормоны могут использоваться в качестве маркеров опухоли во время последующих оценок.

Лечение

Лечение у пациентов с нейроэндокринными новообразованиями поджелудочной железы проводят индивидуально, чтобы сбалансировать эффекты гиперсекреции гормонов. Многие эндокринные опухолевые синдромы поджелудочной железы потенциально опасны для жизни. Поэтому, первоначальная медикаментозная терапия направлена на стабилизацию состояния пациента, чтобы обеспечить полную предоперационную оценку.

Все резектабельные функциональные или нефункциональные ПНЭН рекомендуется лечить хирургическим путем. Используются разные типы оперативного вмешательства:

• энуклеация опухоли (удаление видимой части новообразования с сохранением здоровой ткани органа);
• энуклеация в сочетании с резекцией ПЖ;
• дистальная резекция поджелудочной железы;
• панкреатодуоденэктомия (удаление ПЖ и части кищечника);
• и т.д.

Тип хирургического вмешательства определяется индивидуально, исходя из особенностей конкретного заболевания у конкретного пациента. В то же время нейроэндокринный рак поджелудочной железы требует обязательного иссечения лимфатических узлов.

Все резектабельные инсулиномы должны быть удалены хирургическим путем, несмотря на размер опухоли. 85–90% пациентов с этим типом ПНЭН могут быть вылечены полностью таким способом. Инсулиномы составляют примерно 35–40% функциональных ПНЭН. Из них злокачественные инсулиномы составляют только около 5–10% от общего количества.

Системная терапия необходима пациентам с остаточным заболеванием после операции и для лечения неоперабельных опухолей.

Против функциональных ПНЭН эффективны синтетические аналоги гормона соматостатина (гормон роста). Особенно хорошо выражено их действие при VIPомах и глюкагономах.

Нет четких доказательств того, что аналоги соматостатина лечат нефункциональные ПНЭН, но, скорее всего, они способны сдерживать рост опухоли.

В настоящее время доступны два аналога соматостатина, октреотид и ланреотид, и их формы пролонгированного действия, а новый аналог, пасиреотид, пока находится в фазе клинических испытаний с обнадеживающими предварительными результатами.

Прогрессивные методы лечения нейроэндокринных панкреатических неоплазий в Бельгии

В клиниках Бельгии используются при лечении ПНЭН современные методы малоинвазивной хирургии, лучевой терапии, биологической терапии и химиотерапии.

В числе микроинвазивных хирургических и радиологических методов:

• радиоактивные полимерные микросферы;
• химиоэмболизация;
• мягкая эмболизация;
• радиочастотная абляция (RFA);
• чрескожная алкогольная абляция;
• микроволновая абляция.

Системный интерферон-α2A применяется в клиниках Бельгии для лечения ПНЭН, которые нечувствительны к аналогам соматостатина.

Ингибитор mTOR эверолимус (RAD001) и ингибитор тирозинкиназы сунитиниб эффективно используются в бельгийских клиниках для замедления прогрессирования неоплазий.

Химиотерапия доступна для неоплазий среднего и высокого уровня злокачественности. Темозоломид и капецитабин — препараты выбора, которые могут применяться у пациентов с быстро прогрессирующими ПНЭН.

Успешно внедряется в практику и разработанный Бельгийскими учеными в сотрудничестве с коллегами из Нидерландов метод Радионуклидной терапии пептидными рецепторами (PRRT) Lutetium Lu 177-dota-tate. Он эффективен против хорошо дифференцированных ПНЭН. Но этот метод пока не получил широкого распространения, поэтому она лучше всего подходит для неоплазий с большим потенциалом злокачественности, которые устойчивы к другим системным методам лечения

Осложнения

У пациентов с эндокринными неоплазиями поджелудочной железы может наблюдаться заболеваемость, связанная с ростом опухоли.

• Пациенты с опухолями в головке поджелудочной железы иногда имеют закупорку желчных путей, закупорку поджелудочной железы или и то, и другое.
• Хроническая боль в животе может возникать из-за сжимающего воздействия большой внутрибрюшной опухоли или обструктивного панкреатита.

Заболеваемость, вызванная эффектами избыточной гормональной продукции функциональными новообразованиями поджелудочной железы, наступает раньше, чем опухолевые эффекты в ходе заболевания.

• При отсутствии лечения у пациентов с инсулиномой могут наблюдаться гипогликемические судороги и даже открытая кома.
• До разработки эффективных антисекреторных препаратов (например, Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы) у пациентов с гастриномой часто было опасное для жизни желудочно-кишечное кровотечение при язвенной болезни.
• Пациенты с VIPомами рискуют быть обезвожены от диареи. У них также могут развиться фатальные сердечные аритмии могут ввиду связанной гипокалиемии.
• Заболеваемость, связанная с гормональными эффектами глюкагономы, может быть полиморфной. У пациентов может быть диабет, истощение, стоматит и другие признаки, сходные с тяжелым дефицитом питательных веществ.
• 

Прогноз

Прогноз при большинстве типов ПНЭН — благоприятный.  Но даже та нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы, прогноз при которой считается хорошим, требует постоянного наблюдения. Поскольку усиление скорости роста может стать тревожным фактором, ухудшающим выживаемость.

Поскольку эти опухоли обычно растут медленно и имеют относительно низкий метастатический потенциал, а также потому, что не было определено каких-либо конкретных критериев для прогнозирования их поведения, различия между доброкачественными и злокачественными новообразованиями основано на наличии метастатического заболевания.

Пятилетняя выживаемость при ПНЭН без проведения лечения составляет:

• 80% для всех стадий;
• 90–100% для локализованной болезни;
• 40% для регионарной болезни;
• 29% для отдаленных метастазов.

Долгосрочная специфическая выживаемость (DSS) хирургически резецированных опухолей превышает 50% через 20 лет.

Поскольку даже метастатические эндокринные новообразования поджелудочной железы обычно растут медленно, прогноз у пациентов с этими опухолями является относительно хорошим по сравнению с таковым у пациентов с неэндокринным раком.

Более 90% пациентов с инсулиномами имеют доброкачественные новообразования без признаков метастазов, и до 97% этих пациентов полностью излечиваются хирургической резекцией.

Пациенты с гастриномами имеют худший прогноз. 60% этих опухолей злокачественные. Тем не менее, показатели выживаемости разительно отличаются между пациентами, у которых метастазирование гастриномы ограничено лимфатическими узлами, и пациентами с метастазами в печень, следующим образом:

• пациенты, у которых метастазирование гастриномы включает только лимфатические узлы, могут проживать 25 лет или дольше, и их продолжительность жизни неотличима от таковой у людей без гастриномы.
• пациенты с метастазами в печени имеют 5-летнюю выживаемость 20-30%, по сравнению с 90% у пациентов без метастазов в печени.

Приблизительно половина всех VIPом имеют метастазы на момент постановки диагноза или операции и примерно треть пациентов полностью излечивается хирургическим путем.

Большинство соматостатином (84%) уже метастазируют на момент презентации, но ряд пациентов выживают через 5 лет после комбинированной операции и химиотерапии.

Среди эндокринных неоплазий глюкагономы имеют тенденцию быть относительно большими (5-10 см) при постановке диагноза. Кроме того, до 80% таких неоплазий показывают инвазивный или метастатический рост. Синдром глюкагономы у большинства пациентов распознается относительно поздно, и хирургическое лечение возможно менее чем у 20% всех пациентов. В связи с этим такая нейроэндокринная опухоль поджелудочной имеет самый серьезный прогноз.

Профилактика

Специфических мер профилактики для нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы не существует.

Получите больше информации о перспективных технологиях лечениях нейроэндокринных неоплазий в Бельгии. Закажите обратный звонок или напишите нам через форму обратной связи.