Опухоли поджелудочной железы инсулинома

Диагностика заключается в проведении теста с 48- или 72-часовым голоданием с измерением уровня глюкозы и инсулина и последующим проведением эндоскопического УЗИ. Лечение — хирургическое (если возможно).

Среди всех случаев инсулиномы 80% имеют одиночный узел и при их выявлении можно достичь излечения. 10% инсулином злокачественные. Инсулиномы развиваются с частотой 1/250 000. Инсулиномы при МЭН I типа чаще бывают множественными.

Скрытое введение экзогенного инсулина может провоцировать эпизоды гипогликемии, напоминая картину инсулиномы.

Распространенность инсулиномы поджелудочной железы

Общая частота инсулином невелика — 1—2 случая на 1 млн населения в год, но они составляют почти 80% всех известных гормональноактивных новообразований ПЖ. Они могут быть как одиночными (обычно спорадические формы), так и множественными (чаще наследственно обусловлены), что создает диагностические сложности до операции. Инсулиномы локализуются в ПЖ, но в 1—2% случаев могут развиться из эктопированной ткани и иметь внепанкреагическую локализацию.

Инсулинома является нередкой составной структурой синдрома МЭН I типа, который включает в себя также гормонально активные опухоли околощитовидных желез, аденогипофиза и опухоли коры надпочечника (чаще гормонально неактивные).

У большинства больных инсулинома бывает доброкачественной, у 10—20% имеет признаки злокачественного роста. Инсулиномы диаметром более 2—3 см часто злокачественны.

Классификация инсулиномы поджелудочной железы

В МКБ-10 инсулиноме соответствуют следующие рубрики.

С25.4 Злокачественное новообразование островковых клеток ПЖ.
D13.7 Доброкачественное новообразование островковых клеток ПЖ.

Инсулинома является наиболее частой причиной синдрома органического гиперинсулинизма, для которого характерны тяжелые ГС, преимущественно в ночные часы и натощак, т.е. после достаточно длительного голодания. Гиперинсулинизм — это эндогенная гиперпродукция инсулина, которая приводит к повышению его концентрации в крови (гиперинсулинемии) с высокой вероятностью развития симптомокомплекса гипогликемии. Органический гиперинсулинизм формируется на основе морфологических структур, вырабатывающих в большом количестве инсулин. Помимо инсулиномы, более редкими причинами органического гиперинсулинизма являются аденоматоз и гиперплазия островково-клеточных элементов — незидиобластоз.

Исходя из практических целей выделяют функциональную форму гиперинсулинизма, в большинстве случаев характеризующуюся более доброкачественным течением и прогнозом (табл. 3.21).

Причины и патогенез инсулиномы поджелудочной железы

В условиях гиперинсулинемии повышается образование и фиксация гликогена в печени и мышцах. Недостаточное снабжение головного мозга основным энергетическим субстратом первоначально сопровождается функциональными неврологическими нарушениями, а затем — необратимыми морфологическими изменениями ЦНС с развитием цереброастении и снижением интеллекта.

При отсутствии своевременного приема пищи развиваются приступы гипогликемии различной степени тяжести, проявляющиеся адренергическими и холинергическими симптомами и симптомами нейрогликопении. Результатом длительного тяжелого энергетического дефицита клеток коры головного мозга являются их отек и развитие гипогликемической комы.

Основные причины функционального гиперинсулинизма у взрослых

Причины	Механизмы гиперинсулинемии
Состояния после хирургических вмешательств на желудке, демпинг-синдром	Нарушение физиологии (ускорение) пассажа пищи по ЖКТ, повышение выработки ГПП-1 — эндогенного стимулятора секреции инсулина
Начальные стадии СД	Выраженная компенсаторная гиперинсулинемия, обусловленная инсулинорезистентностью
Гипогликемия, стимулируемая глюкозой	Аномалии пристеночного пищеварения с высокой скоростью всасывания пищевых субстратов, не соответствующей нормально протекающему процессу секреции инсулина. Снижение чувствительности Р-клеток к глюкозе с запаздыванием и последующим неадекватным компенсаторным усилением инсулиновой секреции
Вегетативная дисфункция	Повышение тонуса вагуса и функционально обусловленная гипермоторика ЖКТ с ускоренным пассажем пищи
Аутоиммунная гипогликемия	Накопление в больших концентрациях комплексов инсулин—антитела к инсулину и периодическое высвобождение из них свободного инсулина
Передозировка препаратов — стимуляторов секреции инсулина (ПСМ, глиниды)	Непосредственная стимуляция секреции Р-клетками ПЖ
Хроническая почечная недостаточность	Понижение образования инсулиназы в почках и деградации эндогенного инсулина

Симптомы и признаки инсулиномы поджелудочной железы

Гипогликемия при инсулиноме развивается натощак. Симптомы могут быть стертыми и подчас имитируют различные психиафические и неврологические расстройств. Часто проявляются симптомы повышенной симпатической активности (общая слабость, дрожь, сердцебиение, потливость, голод, повышенная возбудимость).

Отсутствие специфических симптомов служит одной из главных причин поздней диагностики инсулиномы. При этом анамнез болезни может исчисляться годами. Из многообразия клинических проявлений особенно выделяются психоневрологические симптомы — эпизоды дезориентации, речевых и двигательных нарушений, странное поведение, снижение умственной трудоспособности и памяти, потеря профессиональных навыков, амнезия и др. Подавляющее большинство других симптомов (в том числе кардиоваскулярные и гастроинтестинальные) являются проявлением остро развившейся нейрогликопении и вегетативной реакции.

Часто больные просыпаются с трудом, длительное время дезориентированы, односложно отвечают на простейшие вопросы или просто не вступают в контакт с окружающими. Обращает на себя внимание спутанность или невнятность речи, однотипные повторяющиеся слова и фразы, ненужные однообразные движения. Больного могут беспокоить головная боль и головокружение, парестезии губ, диплопия, потливость, ощущение внутренней дрожи или озноб. Возможны эпизоды психомоторного возбуждения и эпилептиформные припадки. Могут иметь место такие симптомы, как чувство голода и пустоты в желудке, связанные с реакцией гастроэнтеральной системы.

По мере углубления патологического процесса появляются оглушенность, тремор рук, мышечные подергивания, судороги, может развиться кома. Вследствие ретроградной амнезии о характере приступа больные, как правило, рассказать не могут.

Из-за необходимости частого употребления пищи больные нередко страдают ожирением.

С увеличением длительности заболевания состояние больных в межприступный период значительно меняется в связи с нарушениями высших корковых функций ЦНС: развиваются изменения интеллектуальной и поведенческой сфер, ухудшается память, снижается умственная трудоспособность, постепенно утрачиваются профессиональные навыки, могут развиться негативизм и агрессия, что связано с характерологическими особенностями человека.

Диагностика инсулиномы поджелудочной железы

Содержание инсулина.
В ряде случаев — содержание С-пептида и проинсулина.
Эндоскопическое УЗИ.

При развитии симптомов необходимо оценить уровень глюкозы в сыворотке крови. При наличии гипогликемии, необходимо оценить уровень инсулинав одновременно взятом образце крови. Гиперинсулинемия > 6 мк ЕД/мл указывает на наличие инсулин-опосредованной гипогликеми.

Инсулин секретируется в форме проинсулина, состоящего из α-цепи и β-цепи, соединенной С-пептидом. Т.к. инсулин промышленного изготовления содержит только β-цепь, тайное введение препаратов инсулина можно обнаружить путем измерения уровня С-пептида и проинсулина. При тайном применении препаратов инсулина уровень этих показателей в норме или снижен.

Так как у многих пациентов на момент обследования симптомы отсутствуют (и следовательно, нет гипогликемии), для подтверждения диагноза показана госпитализация для проведения пробы с голоданием в течение 48-72 ч. Почти у всех больных с инсулиномой (98%) в течение 48-часового голодания развиваются клинические проявления; у 70-80% — в течение ближайших 24 ч. Роль гипогликемии в возникновении симптомов подтверждается триадой Уиппла:

симптомы появляются натощак;
симптомы появляются при гипогликемии;
употребление углеводов приводит к уменьшению симптомов.

Содержание гормона следует оценивать как описано выше, когда у пациента возникают клинические проявления.

Если компоненты триады Уиппла не наблюдаются после периода голодания, и уровень глюкозы в плазме после периода ночного голодания составляет > 50 мг/дл, можно провести тест подавления выработки С-пептида. При инфузии инсулина у больных с инсулиномой не отмечается снижения содержания С-пептида до нормального уровня.

Эндоскопическое УЗИ обладает чувствительностью > 90% в выявлении опухолевого очага. С этой целью также проводится ПЭТ. КТ не обладает доказанной информативностью; в проведении артериографии или селективной катетеризации воротной и селезеночной вен, как правило, необходимости не возникает.

Несмотря на яркую клиническую картину, при органическом гиперинсулинизме нередко устанавливаются такие диагнозы, как нарушение мозгового кровообращения, диэнцефальный синдром, эпилепсия, алкогольное опьянение.

При концентрации глюкозы в крови натощак более 3,8 ммоль/л и отсутствии убедительных данных за ГС в анамнезе диагноз инсулиномы можно исключить. При гликемии натощак 2,8—3,8 ммоль/л, а также более 3,8 ммоль/л в сочетании с гипогликемиями в анамнезе проводят пробу с голоданием, которая является методом провокации триады Уиппла. Проба считается положительной при появлении лабораторных изменений и клинических симптомов гипогликемии, которые купируют внутривенным введением раствора глюкозы. У большинства больных триада Уиппла провоцируется уже через несколько часов от начала пробы. При органическом гиперинсулинизме уровни инсулина и С-пептида стабильно повышены и не снижаются на фоне голодания в отличие от здоровых лиц и пациентов с функциональным гиперинсулинизмом.

При положительной пробе с голоданием проводят топическую диагностику опухоли с использованием УЗИ (в том числе эндоскопическое УЗИ ЖКТ с визуализацией ПЖ), МРТ, КТ, селективной ангиографии, чрескожной чреспеченочной катетеризации ветвей воротной вены, панкреатикоскопии с биопсией.

До 90% инсулином имеют соматостатиновые рецепторы. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов с использованием радиоактивного синтетического препарата соматостатина — пентетреотид позволяет осуществлять топическую диагностику опухолей и их метастазов, а также послеоперационный контроль за радикальностью хирургического лечения.

Важным диагностическим методом является интраоперационная ревизия ПЖ и печени, позволяющая обнаружить новообразование и метастазы, которые до операции выявить не удалось.

Дифференциальная диагностика

Если после лабораторного подтверждения органического гиперинсулинизма визуализировать инсулиному не удалось, проводят чрескожную или лапароскопическую диагностическую пункционную биопсию ПЖ. Последующее морфологическое исследование позволяет установить другие причины органического гиперинсулинизма — незидиобластоз, микроаденоматоз ПЖ. В ходе дифференциальной диагностики следует исключить ряд заболеваний и состояний, сопровождающихся развитием гипогликемий: голодание; тяжелые нарушения функции печени, почек, сепсис (вследствие уменьшения глюконеогенеза или снижения метаболизма эндогенного инсулина); крупные мезенхимальные опухоли, утилизирующие глюкозу; недостаточность коры надпочечников и тяжелый гипотиреоз; введение избыточного количества инсулина при лечении СД, прием значительных количеств алкоголя и больших дозировок некоторых лекарственных средств; врожденные нарушения метаболизма глюкозы (дефекты ферментов глюконеогенеза); образование антител к инсулину.

Лечение инсулиномы поджелудочной железы

Резекция образования.
Диазоксид и иногда октреотид для коррекции гипогликемии.

Частота полного излечения при хирургическом лечении достигает 90%. Одиночная инсулинома небольших размеров на поверхности или неглубоко от поверхности поджелудочной железы, как правило, может быть удалена путем энуклеации. При одиночной аденоме больших размеров или глубоко расположенной, при множественных образованиях тела и/или хвоста, либо если инсулиному не удается обнаружить (это редкий случай), проводится дистальная субтотальная панкреатэктомия. Менеее чем в 1% случаев инсулинома имеет эктопическое расположение в околопанкреатических тканях — в стенке двенадцатиперстной кишки, перидуоденальной области и может быть выявлена только при тщательной хирургической ревизии. Панкреатодуоденэктомия (операция Уиппла) проводится при резектабельных злокачественных инсулиномах проксимальной части поджелудочной железы. Тотальная панкреатэктомия проводится в случаях, когда предшествующая субтотальная панкреатэктомия не оказала эффекта.

При длительно сохраняющейся гипогликемии можно назначить диазоксид в комбинации с натрийуретиком. Аналог соматостатина октреотид оказывает вариабельный эффект, к его назначению можно прибегнуть у пациентов с длительно сохраняющейся гипогликемией, не отвечающей на лечение диазоксидом. На фоне применения октреотида может возникать необходимость дополнительного приема препаратов панкреатина, т.к. происходит подавление панкреатической секреции. К другим препаратам, обладающим умеренным и вариабельным подавляющим действием на секрециюинсулина, относятся верапамил, дилтиазем и фенитоин.

Если симптоматика не поддается контролю, можно предпринять пробную химиотерапию, однако ее эффективность ограничена. При назначении стрептозоцина вероятность достижения эффекта составляет 30-40%, в комбинации с 5-фторурацилом — 60% (длительность ремиссии до 2 лет). Другие средства лечения — доксорубицин, хлорозотоцин, интерферон.

Наиболее радикальный и оптимальный метод лечения — хирургический путь энуклеации опухоли или парциальной резекции ПЖ. При злокачественной инсулиноме резекция ПЖ сочетается с лимфодиссекцией и удалением видимых регионарных метастазов (чаще в печени).

При невозможности удаления опухоли и при неэффективности оперативного лечения проводится симптоматическая терапия, направленная на профилактику (частый дробный прием углеводистой пищи, диазоксид) и купирование ГС (внутривенное введение глюкозы или глюкагона).

Если при обследовании были получены положительные результаты сканирования с октреотидом, то назначают синтетические аналоги соматостатина — октреотид и его формы пролонгированного действия [октреотид (октреотид-депо), ланреотид], которые обладают антипролиферативной активностью и угнетают не только секрецию гормона роста, но и инсулина, серотонина, гастрина, глюкагона, секретина, мотилина, вазоинтестинального полипептида, панкреатического полипептида.

При подтверждении злокачественного характера инсулиномы показана химиотерапия стрептозотоцином, действие которого заключается в избирательном разрушении Р-клеток ПЖ.

Диспансерное наблюдение

Наблюдение пациентов осуществляют эндокринолог и хирург, при необходимости совместно с онкологом. После оперативного лечения ежегодно проводится гормональное обследование, УЗИ печени, при наличии показаний — КРТ и МРТ органов брюшной полости для исключения рецидива и метастазирования.

Профилактика инсулиномы поджелудочной железы

Необходима профилактика ГС, которая осуществляется путем индивидуально более частого приема углеводистой пищи.

Прогноз инсулиномы поджелудочной железы

При своевременном радикальном лечении доброкачественной инсулиномы прогноз благоприятный.

Источник

В последние годы в теоретической и клинической литературе широко обсуждают концепцию APUD-системы (аббревиатура от слов Amine Precursor Uptake, Decarboxylase), которую рассматривают в свете учения о нервном гребешке — транзиторном эмбриональном образовании эктомезенхимального происхождения.

Клетки этого образования обладают способностью к миграции и дают начало клеткам трёх групп:

• компактной эндокринной системы — в эндокринных железах;

• диссеминированной эндокринной системы — в неэндокринных железах (например, в ПЖ);

• диффузной эндокринной системы — в глубине покровного эпителия.

Клетки APUD-системы — нейроэндокринные, они характеризуются высоким содержанием аминов, способностью к усвоению предшественников аминов из окружающей среды и наличием фермента декарбоксилазы, секрецией полипептидов и аминов.

Концепция APUD-системы объясняет происхождение эндокринных опухолей — апудом, множественных эндокринных неоплазий (МЭН), эктопической секреции гормонов и мультигормональных опухолей.

Важно представлять орто- и параэндокринные вещества, продуцируемые различными опухолями из клеток APUD-системы. Ортоэндокринные (ортотопические, эктопические) вещества секретируются одними и теми же клетками как в физиологических, так и в патологических условиях. Параэндокринные (эктопические) вещества в физиологических условиях не продуцируются, но их секреция имеет место при развитии эндокринной опухоли.

В настоящее время известны следующие основные типы апудом ПЖ:

• энтопические (глюкагонома, инсулинома, соматостатинома, панкреатическая полипептидома);

• эктопические (гастринома, випома).

К апудомам относят также карциноиды ЖКТ и ПЖ, происходящие из клеток с не совсем ясной физиологической функцией — аргентаффинный карциноид (из ЕС-клеток) и неаргентаффинный карциноид (различается по локализации и типу эпителия, из которого он происходит).

Инсулинома

Инсулинома — опухоль в-клеток островков Лангерганса, секретирующая избыточное количество инсулина, что проявляется приступами гипогликемических симптомов. Впервые одновременно и независимо друг от друга симптомокомплекс гиперинсулинизма описали Харрис (1924) и В.А. Оппель (1924). В 1927 г. Вильдер и соавт., исследуя экстракты опухоли больного инсулииомой, обнаружил в них повышенное содержание инсулина. Флойд и соавт. (1964), изучая реакцию таких же больных на толбутамид, глюкагон и глюкозу, отметили у них высокие показатели содержания инсулина в крови.

В современной литературе можно встретить различные термины, использующиеся лтя обозначения указанного заболевания: инсулома, гипогликемическая болезнь, органическая гипогликемия, относительная гипогликемия, гиперинсулинизм, инсулинсекретирующая инсулома. Однако общепринят в настоящее время термин «инсулинома».

Эпидемиология

Инсулинома — редкая опухоль, частота встречаемости в популяции составляет один случай на 1,25 млн человек. Однако это наиболее часто встречаемое новообразование среди всех апудом, составляющее до 75% всех гормонально активных опухолей ПЖ. Ввиду редкой встречаемости опухоли, сообщения о половых различиях неоднозначны, В сообщениях, включавших наибольшее число больных, отмечено соотношение больных женщин к мужчинам 3:2. Болеют инсулииомой в основном люди наиболее трудоспособного возраста — 26—60лет. Дети страдают инсулииомой крайне редко. У больных синдромом МЭН-1 возраст значительно ниже — 15—45 лет

Патоморфология

Инсулиномы — сравнительно небольшие опухоли: до 90% инсулином имеет размеры менее 2 см в диаметре, многие (менее 0,5 см) очаги выявляют с трудом. У 20% больных при первой, а иногда и второй, и третьей операции опухоль обнаружить не удаётся. Примерно в 99% случаев инсулинома локализуется в ПЖ, в 1% случаев — в стенке ДПК, жёлчного пузыря, тощей кишки, дивертикула Меккеля, в большом сальнике или воротах селезёнки. Около 90% инсулином единичные, остальные 10% — множественные (диффузная гиперплазия островков). При наличии множественных инсулином следует думать о МЭН-1 — синдроме Вермера (примерно у 5% больных инсулииомами). С другой стороны, примерно у 30% больных синдромом МЭН-1 находят инсулиномы.

Злокачественная трансформация происходит в 10—50% случаев, в трети случаев при этом возникают метастазы. Обычно метастазируют опухоли более 2,5 см в диаметре. Злокачественные инсулиномы трудно отличить от доброкачественных на основании клеточных признаков. Определение злокачественности инсулиномы, как и других эндокринных опухолей ПЖ, основано на проникновении опухоли через капсулу, инвазивном росте опухолевых клеток и появлении регионарных и отдалённых метастазов. Наиболее часто метастазы локализуются в печени и регионарных лимфатических узлах.

Соответственно типу гистологической структуры выделяют три основные группы инсулином.

• Наиболее многочисленна группа опухолей паренхиматозного строения. Новообразования этой группы характеризуются солидным ростом, при этом В-клетки группируются вокруг тонкостенных сосудов, образуя вместе с ними розетки. Большие светлые ядра этих клеток овальной или округлой формы с хорошо выявляющейся хроматиновой сетью. Цитоплазма имеет перинуклеарные участки просветления. Клетки аденом содержат специфическую зернистость.

Количество дегранулированных клеток отражает степень гормональной активности этих опухолей и свидетельствует о повышенном выбросе инсулина в кровоток. Капсула, отграничивающая ткань опухоли от окружающей её ацинозной ткани, неполная, прерывистая и покрывает опухолевую ткань только на отдельных участках. В местах её отсутствия аденоматозные клетки непосредственно соприкасаются с окружающей их тканью ПЖ. Иногда хорошо развитая соединительнотканная капсула полностью отделяет аденому от прилежащей ткани.

• Вторую по частоте составляет группа инсулином фиброзного строения. Особенность гистологической структуры — мощное развитие соединительной ткани, среди которой тяжами располагаются отдельные участки опухолевых клеток. Эти участки состоят из двух или более рядов вытянутых веретенообразных клеток с длинными овальными ядрами.

Цитоплазма некоторых из них сохраняет специфическую зернистость, большинство же в-клеток, как и при паренхиматозной форме, дегранулированы. Для инсулином фиброзного строения характерно также гиалиновое перерождение соединительнотканных тяжей и стенок кровеносных сосудов.

• Третью группу составляют опухоли со смешанной формой строения. Эти новообразования представлены элементами паренхиматозной и фиброзной форм. Всегда имеются участки сплошной массы в-клеток, образующих как бы гигантские островки, иногда же опухолевые клетки группируются в виде розеток вокруг многочисленных сосудов. Цитоплазма этих клеток имеет зоны перинуклеарного просветления и часто вакуолизирована. Специфическая зернистость присутствует лишь по краям отдельных клеток.

Паренхиматозная ткань опухолей не полностью отграничена от окружающей ткани тонкой капсулой, либо имеет место значительное развитие соединительнотканной капсулы, от которой отходят такой же природы тяжи, разделяющие опухоль на отдельные участки. Следует также помнить о возможной локализации инсулинлродуцирующих опухолей в лёгких (бронхиальная овсяноклеточная карцинома, карциноид), щитовидной железе (медуллярная карцинома), надпочечниках (феохромоцитома) и ряде других органов, что также проявляется клинической картиной инсулиномы.

Патофизиология

Патофизиологические основы клинических проявлений обусловлены гормональной активностью этих новообразований. Не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим уровень глюкозы, инсулиномы за счёт гиперэкспрессии инсулина приводят к развитию хронической гипогликемии. Мультигормональная секреция происходит примерно в 50% инсулином, в большинстве случаев при злокачественных поражениях. Помимо инсулина, эти опухоли сскретируют (в порядке уменьшения частоты встречаемости) ПП, глюкагон, гастрин, адренокортикотропный (АКТГ) и другие гормоны. Описаны случаи сочетания синдромов глкжагономы и инсулиномы.

Диагностика

Клинические проявления инсулиномы — результат гиперинсулинемии и гипогликемии, поэтому выраженность клинических проявлений заболевания в каждом отдельном случае будет свидетельствовать об индивидуальной чувствительности больного к инсулину и недостатку сахара в крови. Больные по-разному переносят гипогликемию. У одних больных потеря сознания может наступить при концентрации глюкозы плазмы крови 2,5 ммоль/л. у других — при значительно более низких её показателях (2,0—1,6 ммоль/л). Понятны и причины чрезвычайного полиморфизма симптомов, а также преобладания того или иного из них в общем симптомокомплексе заболевания у отдельных больных.

Глюкоза необходима для жизнедеятельности всех органов и тканей организма, особенно мозга. Головной мозг расходует примерно 20% всей глюкозы, поступающей в организм. Мозг человека нуждается в 6 г глюкозы в час, снабжение головного мозга глюкозой — высший приоритет, наиболее важная физиологическая задача островков Лангерганса. В отличие от других органов и тканей организма, мозг не располагает запасами глюкозы и не использует в качестве энергетического источника свободные жирные кислоты. Именно поэтому при прекращении поступления в кору больших полушарий глюкозы на 5—7 мин в её клетках происходят необратимые изменения (гибнут наиболее дифференцированные элементы коры).

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Источник