Первичная лимфома поджелудочной железы

Клиническая картина

Проявления первичной лимфомы ПЖ неспецифичны, однако знание ряда симптомов может быть полезно дтя дифференциальной диагностики между лимфомой и раком, Наиболее часто первичная лимфома проявляется болями в животе, похуданием, желтухой, диареей, общей слабостью, а в ряде случаев может манифестировать симптомокомплексом ОП, кишечной непроходимости, желудочно-кишечного кровотечения или стеноза выходного отдела желудка (табл. 5-12).

Таблица 5-12. Клинические проявления первичной лимфомы поджелудочной железы

Возможно начало первичной лимфомы ПЖ с клинической картины острого деструктивного панкреатита. К ранним симптомам также относят анорексию и чувство раннего насыщения. Механическая желтуха возникает реже, чем при аденокарциноме. Описаны отдельные случаи безболевой желтухи при первичной лимфоме головки ПЖ. Такие классические симптомы узловой неходжкинской лимфомы, как лихорадка, озноб и вечерние поты для первичной лимфомы ПЖ несвойственны (их обнаруживают только у 2—7% пациентов).

Крайне редко лимфома ПЖ манифестирует признаками типеринсулинизма, развивающегося в результате «раздражения» растущей опухолевой тканью островков Лангерганса. Напротив, есть описания начала этого заболевания симптомами сахарного диабета и экзокринной недостаточности ПЖ.

Поскольку опухоль нередко достигает крупных размеров, можно пропальпировать её в верхних отделах живота в виде неподвижного болезненного округлого плотно-эластичного образования. У больных с желтухой иногда положителен симптом Курвуазье. На поздних стадиях можно определить увеличенные периферические лимфатические узлы. Крайне редко возникает асцит.

Средняя длительность сохранения симптомов до момента обращения за медицинской помощью и установления диагноза невелика и составляет 3—8 нед (в среднем 5 нед), что определённо меньше, чем при раке ПЖ (4 мес и более). Вероятно, это обусловлено более интенсивным ростом лимфомы с достижением больших размеров, чем при аденокарциноме, хотя в обоих случаях типичен инфильтрирующий рост.

Лабораторная диагностика

Большинство больных с первичной лимфомой ПЖ не имеют отклонений в клиническом анализе крови. При микроскопическом исследовании мазка периферической крови атипичных лимфоцитов не обнаруживают. В единичных случаях у больных выявляли анемию и умеренный лейкоцитоз.

Помимо анализа периферической крови всем больным с подозрением на первичную лимфому ПЖ целесообразно проводить пункцию грудины или трепанбиопсию костного мозга. Эти тесты самостоятельного диагностического значения не имеют, но необходимы для комплексной оценки опухолевого процесса. Частота поражения костного мозга даже при лимфомах низкой степени злокачественности составляет, по меньшей мере, 50-60%, в то время как изменения в периферической крови обычно отсутствуют.

У больных первичной лимфомой ПЖ нередко повышаются уровни ЛДГ и в2-микроглобулина. Считают, что повышение в2-микроглобу-лина выше 2 мг/л и ЛДГ выше нормы — неблагоприятный прогностический признак. При вовлечении билиарного тракта характерно повышение активности транеаминаз, значительное повышение активности щелочной фосфатазы и у-глутарилтранспептидазы, а также содержания прямого билирубина. В ряде случаев повышена активность ферментов ПЖ, что может указывать на обструктивный панкреатит.

Сывороточные опухолевые маркёры. Уровень СА 19-9, нередко повышающийся при раке ПЖ, при первичной панкреатической лимфоме находится в пределах нормы. Известны лишь единичные случаи, когда у больного лимфомой ПЖ конпентрапия СА 19-9 была повышена. Эти случаи скорее следует признать артефактом, либо объяснить повышение опухолевого маркёра уменьшением его молекулярного клиренса за счёт возможного вторичного нарушения функций печени.

Кроме того, поскольку СА 19-9 выделяется с жёлчью, даже небольшой холестаз, типичный для первичной лимфомы ПЖ (как это имело место в одном случае), может привести к повышению содержания онкомаркёра в сыворотке крови. В любом случае, повышение СА 19-9 более чем в 10 раз выше нормы, при наличии объёмного образования ПЖ и отсутствии механической желтухи больше свидетельствует за рак ПЖ, чем за лимфому.

Однако следует помнить, что ПЖ может поражаться вторично метастазами рака желудка, толстой кишки, холангиогенной карпиномы, при которых также повышен уровень СА 19-9, Это определяет необходимость обязательного исследования желудка, толстой кишки, печени и внепечёночных жёлчных протоков во всех случаях обнаружения изолированного опухолевого поражения ПЖ или диссеминированного опухолевого процесса с вовлечением ПЖ при повышении концентрации опухолевых маркёров. Второй по частоте опухолевый маркёр, уровень которого повышается в сыворотке крови при раке ПЖ, — КЭА. Повышение этого маркёра при лимфоме не описано.

Инструментальная диагностика

Первичный диагностический скрининг включает проведение УЗИ и КТ органов брюшной полости. С уточняющей целью применяют ЭУС, МРТ, позитронно-эмиссионную томографию и другие методы. Методы визуализации, как и при раке ПЖ, позволяют только предположить первичную лимфому по ряду условно специфичных признаков, окончательно диагноз устанавливают только при морфологическом исследовании. Лучевые методы обеспечивают надёжный контроль проведения тонкоигольной биопсии ПЖ.

Рентгенологическое исследование. Для нелеченной первичной лимфомы ПЖ не характерна кальцификации, поэтому обзорная рентгенография органов брюшной полости имеет небольшую диагностическую ценность. С другой стороны, рентгенконтрастное исследование верхнего отдела ЖКТ с сульфатом бария может выявить смешение или сдавление ДПК, обусловленное, давлением опухоли.

Ангиография. Метод не нашёл широкого применения в диагностике лимфом ПЖ, У пациентов с первичной лимфомой ПЖ при ангиографии могут быть обнаружены следующие изменения: сужение в проксимальном отделе верхней брыжеечной артерии (12% случаев), стеноз верхней брыжеечной вены или места слияния воротной и верхней брыжеечной вен (5%), окклюзия селезёночной вены (4%). Результаты ангиографии определённо отличаются от таковых при раке ПЖ, поскольку в последнем случае сосудов вовлекаются в опухолевый процесс значительно чаще, что отражает нерезектабельность опухоли (см. рис. 5-24 a).

Рис. 5-24. Методы визуализации при лимфоме поджелудочной железы: а — ангиография, хорошо видна вовлечённость перипанкреатических сосудов без явного их смещения; б — трансабдоминальное ультразвуковое исследование, в проекции головки поджелудочной железы видно гипоэхогенное образование (отмечено сплошными стрелками), присутствует дилатация общего жёлчного протока (отмечена прерывистыми стрелками); в — компьютерная томография, видно гипоэхогенное забрюшинное образование, включающее головку поджелудочной железы; г — компьютерная томография, при внутривенном контрастировании видна диффузно увеличенная поджелудочная железа, преимущественно в области тела и хвоста с очагами пониженной плотности (отмечены стрелками), хорошо видны увеличенные ретрокавальные лимфатические узлы (отмечены треугольниками)

Трансабдоминальное УЗИ и КТ — методы выбора при диагностике лимфом ПЖ. Лимфомы в большинстве случаев при этом выглядят как гомогенный очаг низкой плотности в ПЖ (см. рис. 5-24 б-г). Только в отдельных случаях очаги носят характер гетерогенных, что, безусловно, затрудняет проведение дифференциальной диагностики с раком ПЖ. Гомогенный очаг в ПЖ низкой плотности более 7 см в одном из измерений делает диагноз первичной лимфомы весьма вероятным.

Необходимо помнить, что существует два типа первичных лимфом ПЖ по данным УЗИ и КТ (см. рис. 5-24 в, г):

• локализованная округлой формы опухоль с чёткими границами;

• диффузная опухолевая инфильтрация без чётких границ или замещение большей части ПЖ. Для проведения адекватной дифференциальной диагностики первичной панкреатической лимфомы с раком ПЖ используют определённые ультразвуковые и рентгенологические признаки, комбинация которых в значительной степени повышает вероятность выявления лимфомы:

• больших размеров опухоль головки ПЖ, как правило, с чёткими границами (особенно после контрастного усиления) без существенного расширения протока железы;

• низкая плотность опухоли в сочетании с умеренным накоплением контрастного вещества;

• увеличенные лимфатические узлы ниже уровня почечных вен;

• инвазивный рост опухоли с распространением на забрюшинное пространство или органы верхнего этажа брюшной полости;

• отсутствие признаков распада (некроза) опухоли и кальцификации (для нелеченных лимфом).

Следует помнить, что в процессе адекватного химиолучевого лечения происходит некроз опухолевой ткани, в зоне исходной локализации опухоли может возникать участок фиброза, реже формируется киста ПЖ.

При УЗИ и КТ у больных первичной лимфомой ПЖ можно выявить расширение вне- и внутрипечёночных жёлчных протоков, увеличение пери панкреатических, парааортальных и других групп забрюшинных лимфатических узлов.

ЭУС за последние годы стали всё чаше применять для диагностики первичной панкреатической лимфомы, что обусловлено возможностью выявить новообразование в пределах паренхимы ПЖ и осуществить точную биопсию опухоли.

Типичные ультразвуковые признаки первичной панкреатической лимфомы:

• одиночный или множественные гипоэхогенные участки в ПЖ;

• гипертрофия всех отделов железы;

• гиперэхогенная стенка протока ПЖ, контрастирующая с окружающей паренхимой;

• множественные изоэхогенные перипанкреатические лимфатические узлы.

Совокупность этих признаков позволяет достаточно точно выявить первичную лимфому ПЖ и проводить дифференциальную диагностику с другими опухолями и аутоиммунным панкреатитом. В то же время, небольшое количество наблюдений с применением ЭУС при первичной лимфоме ПЖ не позволяет категорично высказаться даже об относительной специфичности этих признаков.

МРТ по информативности и диагностической ценности, в целом, аналогична КТ. Наиболее часто получают два варианта изображения лимфомы ПЖ при МРТ.

• 1 тип включает ограниченную опухолевую ткань с сигналом низкой интенсивности, который исходит из гомогенной массы (ткани ПЖ), на Т1-взвешенных изображениях с небольшим усилением после введения гадодиамида. На Т2-взвешенных изображениях опухолевая ткань выглядит более гетерогенной и характеризуется сигналом преимущественно низкой интенсивности, которая немного выше, чем интенсивность сигнала неизменённой ПЖ, но намного ниже, чем интенсивность жидкостного сигнала (см. рис. 5-25).

Рис. 5-25. Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости у больного первичной лимфомой поджелудочной железы: а — T2-взвешенное изображение, видно гомогенное объёмное образование в теле поджелудочной железы, характеризующееся сигналом высокой интенсивности (показано стрелкой); новообразование частично окружает селезёночную вену; б — T1-взвешенное изображение, видно гомогенное объёмное образование в теле поджелудочной железы, характеризующееся сигналом низкой интенсивности (показано стрелкой)

• 2 тип характеризуется диффузной инфильтрацией ПЖ, которая выглядит преимущественно как гомогенные участки низкой интенсивности на Т,- и Т2-взвешенных изображениях, с небольшим увеличением этих зон после введения гадодиамида. Следует отметить, что в контрастированных зонах бывают и участки слабого накопления контраста, а также области вовсе без контраста.

При МРТ можно обнаружить расширенный проток ПЖ и внепечёночные жёлчные протоки. Максимум информации о состоянии протоковой системы печени и ПЖ можно получить при использовании МРХПГ. МРТ по информативности эквивалентна КТ в отношении выявления увеличенных лимфатических узлов. Для оценки состояния сосудов ПЖ, а также инвазии опухоли в расположенные рядом сосуды разработана методика магнитно-резонансной ангиографии.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография и чреекожная чреспечёночная холангиография. При лимфоме, локализующейся в головке ПЖ, с помощью чрескожной чреспечёночной холангиографии можно выявить зону сужения, определить ее протяженность, оценить степень дилатапии общего и внутрипечёночных жёлчных протоков (см. рис. 5-26 a).

Рис. 5-26. Холангиограммы при первичной лимфоме поджелудочной железы: а — чрескожная чреспечёночная холангиография у семидесятилетнего пациента с первичной лимфомой поджелудочной железы; хорошо видна зона стеноза общего жёлчного протока (отмечена стрелкой), супрастенотическое расширение жёлчных протоков; б — эндоскопическая ретроградная холецистопанкреатография, хорошо видна зона стеноза общего жёлчного протока в проекции головки поджелудочной железы (отмечена сплошной стрелкой), супрастенотическое расширение жёлчных протоков; проток поджелудочной железы контрастирован почти на всём протяжении, не расширен

ЭРХПГ позволяет установить вовлечение в патологический процесс протока ПЖ, которое может быть следующих вариантов:

• умеренный стеноз (50%);

• стриктура (10%);

• смещение, или оттеснение (10%);

• без изменений (30%) (см. рис. 5-26 б);

• незначительное расширение дистального отдела протока (редко).

Таким образом, ЭРХПГ может иметь значение в дифференциальной диагностике, поскольку при раке ПЖ, напротив, происходит значительное расширение её протока. Частота регистрации дилатации внепечёночных жёлчных протоков вследствие их обструкции опухолью при лимфоме ПЖ достигает 42%.

Данных о применении позитронно-эмиссионной томографии в диагностике первичной лимфомы ПЖ недостаточно для выделения каких-либо условно специфичных признаков. Описаны лишь отдельные случаи, когда лимфому обнаруживали с помощью этого метода исследования.

Биопсия поджелудочной железы под контролем ультразвукового исследования и компьютерной томографии. Тонкоигольная аспирационная биопсия ранее не считалась хорошим диагностическим методом, однако успехи в диагностике заболеваний ПЖ, достигнутые за последние 10—15 лет, существенно изменили ценность этой методики. В настоящее время тонкоигольная аспирационная биопсия — высокоточный малоинвазивный метод диагностики первичной лимфомы ПЖ, что связано с улучшением визуального контроля в процессе забора материала, возможностью получения большего (достаточного для диагностики) количества ткани.

В большинстве случаев проведение тонкоигольной аспирационной биопсии позволяет избежать хирургического лечения у таких больных, в том числе и диагностической лапаротомии. Большинство авторов признают метод относительно безопасным и легко воспроизводимым. Как правило, выполняют чрескожную биопсию под контролем трансабдоминального УЗИ или КТ, реже эндоскопически под контролем ЭУС. Получение достаточного количества материала нередко требует проведения повторных манипуляций — от 1 до 8 (в среднем 3,9).

В мазках обнаруживают различные клетки, в том числе неизменённые, разрушенные и повреждённые клетки ПЖ, элементы соединительной ткани, эритроциты и лейкоциты, а также опухолевые клетки. Характерно присутствие лимфоцитов с крупными ядрами, в 3-4 раза превышающими ядра нормальных лимфоцитов, с одним или несколькими заметными ядрышками. На фоне областей некроза и кариорекейса крупные ядра опухолевых клеток ярко выделяются.

Поточная цитометрия значительно увеличила диагностическую роль тонкоигольной аспирационной биопсии ПЖ. Этот метод основан на обнаружении определённых антигенов в биоптате и позволяет установить диагноз даже при небольшом содержании опухолевых ктеток в образце ткани.

Цитогенетическое исследование и флуоресцентная гибридизация in situ позволяют выявить характерные генетические изменения в клеточном геноме опухолевых клеток. Известно, что хромосомные изменения свойственны практически всем формам лимфом, причём в процесс транслокации чаще всего вовлекаются хромосомы 2, 5, 8 и 14.

Лапароскопия, оментоскония, эксплоративная лапаротомия. Согласно вышеизложенному, в настоящее время существует достаточно количество не- и малоинвазивных методов, позволяющих с высокой точностью диагностировать первичную лимфому ПЖ. Только в том случае, если чрескожная или эндоскопическая биопсия оказались неинформативными, а совокупность данных, полученных с помошью методов визуализации, не позволяет однозначно их трактовать, выбор остаётся за диагностической лапарогомией с осуществлением биопсии объёмного образования ПЖ и изменённых лимфатических узлов.

Кроме того, выбор хирургического метода может быть осуществлён в случае развития механической желтухи, дистального обструктивного панкреатита, когда прогноз зависит, в первую очередь, от развившихся осложнений лимфомы. Как будет сказано далее, лимфомы относительно хорошо поддаются химиолученому лечению (по сравнению с раком ПЖ), и поэтому обладают значительно лучшим прогнозом. При развитии механической желтухи или тяжёлого обструктивного панкреатита проведение специализированного лечения невозможно.

В этом случае предпочтение следует отдать хирургическому вмешательству, позволяющему не только осуществить забор материала для гистологического исследования, но и осуществить коррекцию имеющихся нарушений — холецистоэптеростомию, наложить гепатоэнтероанастомоз и др. В то же время, бурное развитие в последние годы малоинвазивной эндоскопической хирургии с применением новых технологий позволяет избежать в ряде случаев лапаротомии, о чём будет сказано далее.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.