Прогноз высокодифференцированной аденокарциномы поджелудочной железы

Аденокарцинома поджелудочной железы — злокачественная опухоль, на которую, по статистическим данным, приходится 80% от всех видов новообразований этого органа. По названию можно утверждать, что она происходит из железистых клеток, которые имеются в слизистой оболочке и среди эпителия выводных протоков.

Специалисты делят все раковые опухоли поджелудочной железы по отношению к эндокринному аппарату на:

• экзокринные (не связанные с продуцированием гормонов);
• эндокринные (влияющие на гормональный баланс).

Аденокарцинома входит в состав экзокринных раков. Если учитывать долю случаев этого вида новообразований в своей группе, то на нее приходится 95%. В клинической классификации ВОЗ 2010 года опухоль называется «протоковой аденокарциномой». Наиболее распространена среди пожилых мужчин с хроническим панкреатитом и алкогольной зависимостью. В МКБ-10 зарегистрирована под кодом C25 в классе злокачественных образований.

О чем говорит статистика?

Изучение заболеваемости показывает, что мужчины болеют в 1,5 раза чаще женщин. Наиболее высокая распространенность наблюдается среди населения северной и восточной части европейского континента (9 на 100 тысяч мужчин), в США и Японии – 7–9. Показатели смертности от аденокарциномы поджелудочной железы не отличаются от заболеваемости. Среди женщин в этих же странах он равен 3,8–6 на 100 тысяч.

В России по итогам 2012 года рак поджелудочной железы у мужчин занимает 10 место (3,2%), у женщин — тринадцатое (2,7%) среди злокачественных образований.

Установлена более высокая заболеваемость в группе народов Маори и среди аборигенов Австралии, при этом число случаев заболеваний среди женщин на 10–15% больше, чем мужчин

Изучение причинно-следственной связи объясняет эти особенности:

• низкой возможностью диагностики в указанных территориях;
• расовыми различиями;
• таким специфическим фактором, как особенности питания.

О важной роли факторов окружающей среды можно судить по росту заболеваемости мигрантов, прибывших из стран с низкой распространенностью патологии в зону неблагополучия. Через 10 лет проживания на новом месте у людей одной возрастной группы выявляется явный рост по сравнению с исторической родиной.

На расовую особенность указывает факт, что в США распространенность болезни среди афроамериканцев на 50% выше, чем среди белого населения.

Факторы риска и вероятные причины патологии

Причины злокачественного поражения поджелудочной железы пока неизвестны, поэтому ученые предлагают достоверно выявленные факторы риска, изученные на большом количестве больных.

Наибольшее внимание уделяется:

1. Табакокурению – риск пропорционален «стажу» и интенсивности. Раковая опухоль в поджелудочной железе развивается у 2% курильщиков (в легких – у 10%). При табакокурении риск развития рака удваивается, эта причина доминирует у каждого четвертого пациента.
2. Особенностям питания – высказывается мнение о повышенной заболеваемости людей, употребляющих много продуктов животного происхождения, кофе и имеющих недостаток растительной клетчатки, овощей, фруктов. Однако, оно не считается достаточно обоснованным.
3. Ожирению, сахарному диабету II типа – наиболее правдоподобные факторы развития аденокарциномы. Риск возрастает по сравнению с людьми без диабета на 60% и сохраняется не менее 10 лет. Наиболее опасным считается возраст старше 50.
4. Хроническому панкреатиту – увеличивает риск аденокарциномы в 20 раз, независимо от формы воспаления. Наиболее подвержены пациенты, страдающие панкреатитом более пяти лет. Возникновение злокачественного роста объясняется разрастанием эпителия в протоках и ацинусах железы с одновременным нарушением процесса восстановления структуры органа.
5. Наследственному панкреатиту – занимает особое место, он увеличивает вероятность злокачественного перерождения в 50 раз. Хотя встречается у 2% пациентов. Причина связана с мутациями в гене PRSS1. У 40% больных с наследственной формой хронического панкреатита развивается аденокарцинома поджелудочной железы. Присоединение других перечисленных факторов значительно снижает возраст заболевших. В патогенезе основная роль отводится нарушенной инактивации фермента трипсиногена, за которую отвечает измененный ген. Это приводит к «самоперевариванию» клеток ацинусов.
6. Инфекции – установлена связь с перенесенным вирусным гепатитом и хеликобактерией. Микроорганизмы имеют значение не только как причина рака желудка и печени, но и в патологии поджелудочной железы.
7. Канцерогенное воздействие химических веществ, содержащих нафтиламин, бензидин, бензопирен, асбест, ацетиламинофлуорен на производствах, связанных с ядохимикатами, специалисты считают важным осложняющим фактором.

Асбест широко используется в производстве шифера, с ним постоянно контактируют строители

Перенесенные операции гастрэктомия и холецистэктомия (удаление желудка и желчного пузыря) пока не признаются за подтвержденные факторы риска. Но продолжают изучаться.

Как влияет наследственность?

Наличие в семье родственников с аденокарциномой поджелудочной железы считается предрасполагающим фактором. Истинная семейная форма проявляется у 5% больных. А степень риска учитывается поблизости кровного родства:

• если аденокарциномой болен один из родителей, братьев или сестер, то риск возрастает в 2,3 раза;
• при двух ближайших больных — в 6 раз;
• при трех — в 32 раза.

Протоковая аденокарцинома развивается на фоне различных генетических синдромов, не имеет общего вида пораженного генетического механизма или он пока не установлен. Наиболее часто выявляется:

• при атипичной невусной множественной меланоме;
• синдроме Пейтца-Егерса (разрастание в желудке, кишечнике гамартомных полипов — наростов из разных типов тканей);
• наследственном хроническом панкреатите и семейной аденокарциноме.

Характеристика протоковой аденокарциномы

Нормальные протоки поджелудочной железы выстилает эпителий кубического и низкого цилиндрического типа. В клетках:

• ядро находится в базальной зоне;
• нет скучивания;
• муцин не вырабатывается;
• редко наблюдается типичное деление митозом;
• нет усиленного цветового признака и укрупненных ядер.

На 5% по распространенности приходятся 7 смешанных форм протокового рака. Специалисты обращают внимание на неправильность суждения об эффективности лечения при суммировании результатов с аденокарциноматозной опухолью, поскольку смешанные виды опухоли протекают менее агрессивно, более характерны для женщин и отличаются лучшим прогнозом.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы встречается в разных частях органа:

• в головке с частотой 75%;
• в теле — 18% случаев;
• в хвосте — у 7% пациентов.

У некоторых больных не удается точно установить первоначальную локализацию опухоли.

В протоки экзокринной части поджелудочной железы поступает секрет, выработанный в ацинусах

Аденокарцинома является плотной опухолью без четкого очертания границ. При разрезе видна нарушенная дольчатая архитектура, цвет серо-желтый. В опухолях больших размеров встречаются кисты. Не характерны участки кровоизлияния и некроза.

Опухоль головки поджелудочной железы достигает 2,5–3,5 см в поперечнике, а при локализации в теле и хвосте – размер доходит до 10 см. Изменения поджелудочной железы часто связаны с сопутствующим хронический панкреатитом. Поэтому в ткани имеются участки фиброзирования, атрофии паренхимы. Это затрудняет установление границ опухоли.

Изучение патологоанатомических особенностей показало, что:

• аденокарцинома поражает не только главный панкреатический проток, но и его разветвления второго, третьего порядка, даже эпителий муцинозных и серозных выходов;
• опухоль имеет повышенную склонность к разрастанию и распространению вдоль нервного волокна (периневрально), сеть нервов железы образована чревным, брыжеечным, печеночным и селезеночным сплетениями;
• густая окружающая нервная сеть способствует значительному распространению рака.

Нервные узлы и сплетения, окружающие чревный ствол и верхнюю брыжеечную артерию, наиболее значимы в плане концентрации опухолевых клеток из протоков поджелудочной железы. Доказано, что именно они вызывают рецидив рака после удаления части или всего органа. Этот процесс объясняет невозможность полного очищения организма после операции.

Гистологическая характеристика

Протоковая аденокарцинома состоит из железистых клеток, имитирующих нормальные структуры. Они прорастают вовнутрь паренхимы органа. По степени различий выделяют:

1. Высокодифференцированную опухоль – образует патологические железистые структуры, протоки изменяются и принимают неправильную форму, направление хаотично. Такой вариант опухоли называют «крупнопротоковым». Опухолевые клетки представлены однослойным эпителием кубовидного или цилиндрического типа, со светлой цитоплазмой. Ядра клеток округлой формы, немного увеличены, стадия митоза выявляется редко. В междольковых протоках нормальный эпителий заменяется на цилиндрический. Опухолевые клетки обнаруживаются в кровеносных сосудах, общем желчном протоке, фатеровом сосочке и теле двенадцатиперстной кишки.
2. Умереннодифференцированный тип – отличается наличием множества мелких трубчатых желез с протоками. Ядра в опухолевых клетках имеют разные размеры, увеличено число митозов. На границах опухоли выявляются неполноценные железистые структуры.
3. Низкодифференцированный тип – содержит многочисленные неполноценные железы маленького размера, имеются целые слои и очаги клеток с ядрами различной формы, синтез муцина отсутствует, распространение чаще периневральное или по сосудам.

Низкая дифференциация отличается быстрым метастазированием:

• в печень;
• брюшину;
• двенадцатиперстную кишку;
• лимфоузлы;
• желудок;
• селезенку;
• желчный пузырь.

Может полностью перекрывать протоки, что вызывает атрофию как экзокринных, так и эндокринных структур. Поэтому нередко бывает имитация нейроэндокринной опухоли.

Как определяется стадия опухоли?

Аденокарцинома поджелудочной железы классифицируется в соответствии с международными стандартами по величине опухоли, прорастанию в лимфоузлы и наличию метастазов. Например, в зависимости от локализации и размеров различают:

• Тx – ситуация, когда данных для оценки опухолевого роста недостаточно;
• T (нулевая стадия) – начальная стадия или «предрак»;
• T1 – границы опухоли не выходят за поджелудочную железу, а максимальный размер не более 2 см в поперечнике;
• Т2 – как T1, но размеры более 2 см;
• Т3 – границы выходят за пределы органа, но пока не вовлекается чревный ствол и верхняя брыжеечная артерия;
• Т4 (4 стадия) – наблюдается распространение роста на чревный ствол или в зону верхней брыжеечной артерии.

По современной классификации эти стадии следует называть Т1 и Т2

Куда метастазирует опухоль?

Онкологи отмечают большую частоту отделенных метастазов при расположении рака в теле или хвосте поджелудочной железы. Здесь имеет значение рост длительности заболевания. Определена доля каждой локализации в общем составе случаев:

• чаще всего – это печень (от 53 до 60%);
• легкие и брюшина (соответственно 10–12 и 11–16%);
• кости – до 7%;
• надпочечники и почки – 5–6%;
• плевра – 4–10%;
• тонкий кишечник – 3%;
• диафрагма и селезенка – по 2%;
• перикард, миокард, головной мозг – по 1%.
• 5% приходится на прочие органы.

Данные о частоте и месте метастазов получены на основании патологоанатомических исследований умерших пациентов

Симптомы

Клиническое проявление аденокарциномы поджелудочной железы определяется локализацией, интенсивностью, стадией роста. Если размеры малы, то пациент не ощущает симптоматики. Когда узел разрастается, он сдавливает протоки, ухудшает отток желчи и панкреатического секрета.

У пациентов возникают:

• приступы тошноты;
• отрыжка непереваренной пищей;
• понос;
• потеря аппетита;
• интенсивные боли в эпигастральной области, отдающие в спину, их описывают как «опоясывающие»;
• желтушность кожи и склер;
• падение массы тела;
• кожный зуд;
• в кале отмечается примесь крови, по цвету он становится светлее обычного;
• моча становится темной, возможны признаки кровотечения.

При пальпации живота у больного обнаруживают:

• локальную болезненность в верхней части;
• увеличенный, напряженный желчный пузырь (у худых пациентов);
• увеличение селезенки.

На более поздних этапах наблюдаются повышенная температура, признаки анемии (слабость, головная боль, головокружение, частое сердцебиение).

Болевой синдром связан:

• с повреждением опухолью нервных стволов;
• развитием местного отёка;
• повышением давления в протоках поджелудочной железы и желчи с их расширением и переполнением;
• прорастанием периневрально карцинозных клеток;
• трофическими расстройствами органа;
• распространением на забрюшинные нервные сплетения;
• признаками воспаления в паренхиме железы и в желчных протоках;
• спазмом всех гладкомышечных структур (артерий);
• поражением соседних органов.

Функциональные расстройства в виде отрыжки, рвоты, вздутия живота объясняются:

• спазмом гладкой мускулатуры крупных протоков, сосудистой стенки;
• расстройством трофики поджелудочной железы и окружающих органов;
• нарушенной нейроэндокринной регуляцией секреторной и двигательной функций желчного пузыря, желудка, кишечника (поэтому появляется понос, запор, в анализах кала стеаторея).

Тошнота и рвота могут зависеть от нарушенной эвакуации из желудка или сдавливания тонкой кишки.

Лихорадка чаще всего указывает:

• на инфекцию в желчных протоках и пузыре;
• воспаление паренхимы поджелудочной железы;
• распад опухоли;
• нагноение кист, внутренних свищей.

Гипертермия — один из признаков прогрессирования патологии

Особенностью клинического течения аденокарциномы является неспецифичность симптоматики. Ни один из приведенных признаков не является характерным только для этого заболевания и не указывает на локализацию опухоли.

Способы диагностики

Заболевание может длительно проходить под диагнозом хронического панкреатита. Обнаружить начальную стадию очень сложно. Применяются следующие методы:

• общий анализ крови и мочи – расстройство пищеварения приводит к анемии смешанного типа (B12-дефицитная + железодефицитная), в случае присоединения инфекции в крови появляется лейкоцитоз со сдвигом формулы влево;
• изучение биохимических тестов крови на содержание остаточного азота, белковых фракций, глюкозы, билирубина, ферментов (щелочной фосфатазы, амилазы и трансаминазы);
• онкомаркеры и антигены DuPan, СА19-9, TAG72, Spanl, CA125;
• ультразвуковое исследование;
• эндоскопическим способом проверяется проходимость протоков желчного пузыря и поджелудочной железы (ретроградная холангопанкреатография);
• с помощью контрастного вещества делают рентгенодуоденоскопию;
• компьютерную томографию также лучше использовать с контрастированием;
• гистологическое исследование и биопсия.

Лечение

Основа лечения – хирургическое удаление. Злокачественные клетки поджелудочной железы не реагируют на цитостатические препараты.

Полное удаление железы (панкреатэктомия) проводится редко, потому что ее последствием обязательно становится тяжелая форма сахарного диабета.

При аденокарциноме в области головки делается классическая панкреатодуоденальная резекция. Операция заключается в полном иссечении:

• головки железы;
• части двенадцатиперстной кишки;
• желчного пузыря;
• при необходимости резекции желудка и общего желчного протока.

Между оставшимися органами формируют анастомозы для обеспечения пищеварения. Операция считается тяжелой, сопровождается 15% летальностью. Не все онкологи считают ее оправданной, поскольку выживаемость в течение ближайших лет обеспечивается только каждому десятому прооперированному пациенту. Значительно чаще применяют хирургические способы для ликвидации непроходимости протоков и механической желтухи.

Как временно помогающую меру (паллиативный способ) используют комбинацию химиотерапии препаратом Гемзар с облучением. Удается приостановить рост опухоли. В качестве обезболивающих средств рекомендуются:

• Но-шпа;
• Спазган;
• Кеторолак.

Препараты назначают в инъекциях, поскольку у пациентов нарушена всасываемость и часто возникает рвота

Поддерживающая терапия включает введение ферментативных препаратов для компенсации недостатка панкреатического сока. К ним относятся:

• Креон;
• Панкреатин;
• Панцитрат;
• Пензитал;
• Панзинорм;
• Энзистал.

Прогноз

Прогноз заболевания неблагоприятный. Пока не существует четкого метода ранней диагностики, нет способа остановки роста и метастазирования. Поэтому практика онкологов показывает неутешительные результаты:

• продолжительность жизни пациентов с момента проявления признаков аденокарциномы не более 1,5 лет;
• только 2% выживают 5 лет;
• повторные операции дают возможность больным прожить 4–5 лет.

Основное внимание следует уделять предупреждению факторов риска, наблюдению пациентов с семейным неблагополучием по онкологии. Остается надеяться на изобретение новых методов лечения.