Прорыв в лечении рака поджелудочной железы
Результаты клинических испытаний, представленные сегодня на престижной встрече по онкологии в Чикаго, показывают существенные показатели выживаемости пациентов с раком поджелудочной железы, которые получили четырехкомпонентную химиотерапию, известную как mFOLFIRINOX после операции. Рак поджелудочной железы, как правило, очень агрессивный, и только около восьми процентов людей живут в течении 5 лет после постановки диагноза, даже после операции и стандартного лечения химиотерапией.
Под руководством Джима Биаги, временного начальника отдела онкологии Королевского университета и исследователя из Канадской группы по изучению рака (CCTG) со штаб-квартирой в Queen’s, рандомизированное клиническое исследование III фазы PRODIGE 24 / CCTG PA.6 показало, что риски рецидивирующего рака в послеоперационных больных, был снижен почти на 50 процентов с новым режимом химиотерапии.
«Удручающая часть рака поджелудочной железы состоит в том, что лишь небольшая часть пациентов являются кандидатами на хирургическое вмешательство, и даже если операция будет успешной, большинство из них умрет от рецидивирующей болезни», — говорит д-р Биаги. «Наши результаты исследования показывают, что пациенты, которые получают это лечение после операции, почти в два раза чаще выживают. Это изменение должно влиять на то, как мы лечим рак поджелудочной железы во всем мире».
После успешной операции 493 пациента с раком поджелудочной железы были рандомизированы для получения либо текущего стандартного лечения (гемцитабина), либо лечения mFOLFIRINOX в течение шести месяцев. В среднем пациенты, которые получали mFOLFIRINOX, жили почти на 20 месяцев дольше и были без рака на девять месяцев дольше, чем те, кто получил стандартное лечение.
«Через несколько месяцев после моего диагноза рака у меня была операция, а затем я решил попробовать эту экспериментальную терапию», — говорит Кэтлин Кеннеди, жительница Кингстона и одна из более чем 100 канадских участников. «Я знала, что могут быть риски, но я знала, что это принесет пользу — если не мне, то для других пациентов с раком поджелудочной железы в будущем. Теперь, три года без болезни, я чувствую себя настолько благодарность, что это лечение позволило мне провести больше времени с моим мужем, детьми и внуками».
Результаты показывают, что новый режим лечения должен стать стандартной практикой во всем мире. Существуют следующие шаги для изучения, в том числе экспериментирование со сроками химиотерапии. Пациенты могут получать химиотерапию перед хирургическим вмешательством, чтобы уменьшить опухоль, уничтожить необнаруживаемые микрометастазы и увеличить вероятность того, что опухоль может быть полностью удалена хирургическим путем. Другой вариант — дать половину циклов химиотерапии раньше, а вторую половину после операции. Текущие клинические испытания уже тестируют оба этих подхода.
«Я очень уважаю пациентов, которые добровольно участвуют в клинических испытаний, подобных нашему, — говорит д-р Биаги. «Несмотря на потенциальные риски, они смело продвигаются вперед, зная, что они могут помочь не только себе, но и большему числу людей, затронутых этой болезнью. Было большой честью работать вместе с ними, и результаты должны дать нам все основания для обнадеживающих результатов».
«С 1980 года более 80 000 человек получили отличную помощь в более чем 800 больницах и онкологических центрах по всей стране в клинических испытаниях, которые мы финансировали. Эти испытания улучшают выживаемость и меняют способ лечения рака во всем мире, — говорит Джуди Брей, вице-президент по исследованиям в Канадском онкологическом обществе.
Результаты были представлены на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2018 года.
Источник: medicalxpress.com/news/2018-06-major-pancreatic-cancer-breakthrough
Источник
21.05.2019
В ходе недавнего исследования американские ученые обнаружили ген, ответственный за развитие рака поджелудочной железы, одного из самых агрессивных и смертоносных видов онкологии. Они провели эксперимент на лабораторных мышах, который подтвердил: удалив конкретный ген, можно блокировать формирование опухоли.
Рак поджелудочной железы считается одним из наиболее опасных онкологических заболеваний. Для таких опухолей характерен стремительный рост и раннее метастазирование. Из-за неспецифичности симптомов их крайне сложно диагностировать на начальных стадиях, а в запущенной форме они практически не поддаются лечению.
Одним из главных «виновников» развития злокачественных опухолей поджелудочной железы считается так называемый онкоген KRAS, мутации которого провоцируют перерождение нормальных клеток в раковые. Агрессивность панкреатических новообразований также связывают с этим мутантным геном, точнее, с его дублированием. Однако в новом исследовании ученые обнаружили еще один ген, который играет огромную роль в развитии этого вида онкологии.
Ответственный автор исследования доктор Диана Симеон, занимающая должность руководителя Центра по лечению рака поджелудочной железы, функционирующего в составе онкологического центра при больнице Нью-йоркского университета, и ее коллеги провели эксперимент на лабораторных мышах и образцах человеческой опухоли. В ходе исследования они изучали роль гена ATDC в формировании злокачественных опухолей поджелудочной железы. Результаты своей работы ученые обнародовали в последнем номере научного журнала Genes & Development.
Как нормальные клетки трансформируются в раковые
Начать эксперимент ученых побудила теория о том, что злокачественные опухоли возникают в результате возвращения обычных взрослых клеток на более раннюю, «примитивную» стадию развития, вследствие чего они становятся похожи на быстрорастущие клетки эмбриона, которые обеспечивают развитие плода.
Обычно такой «откат» взрослых клеток происходит в случае травмирования или воспаления тканей – таким образом они обеспечивают организм новыми клетками, которые заменяют утраченные. В здоровом теле этот процесс быстро начинается и завершается сразу после полной регенерации поврежденных тканей. Однако при наличии генетических дефектов, согласно той же теории, трансформация взрослых клеток не прекращается – более того, процесс нарушается, что приводит к развитию рака.
В нынешнем исследовании доктор Симеон и ее коллеги сосредоточили внимание на ацинарных клетках поджелудочной железы. Эти клетки вырабатывают пищеварительные ферменты, которые также могут провоцировать повреждения тканей тонкой кишки. Чтобы запустить процесс регенерации поврежденных тканей, ацинарные клетки способны быстро возвращаться к уровню стволовых, которые характеризуются стремительным ростом.
По словам исследователей, ацинарные клетки могут трансформироваться в злокачественные, если в их ДНК образуются мутации, в том числе в онкогене KRAS. Если точнее, то в условиях стресса клетки этого типа способны преобразовываться в так называемую ацинарно-протоковую метаплазию, которая считается промежуточной стадией формирования примитивных быстрорастущих клеток. В дальнейшем эти клетки могут трансформироваться в интраэпителиальную неоплазию поджелудочной железы – состояние, при котором клетки размножаются гораздо быстрее, чем должны.
Мощная блокировка развития рака
В нынешнем исследовании команда доктора Симеон впервые использовала лабораторных мышей для создания модели панкреатита – воспалительного заболевания, при котором ацинарные клетки поджелудочной железы часто преобразуются в быстрорастущие протоковые клетки. Последние по некоторым параметрам схожи с примитивными эмбриональными протоками и могут сохранять способность производить эндокринные клетки.
Ученые установили, что экспрессия гена ATDCвыросла уже через несколько дней после того, как панкреатит спровоцировал повреждение тканей поджелудочной, достигнув уровня, необходимого для превращения анциарных клеток в протоковые. Они также обнаружили, что при наличии мутаций сразу в обоих генах – ATDCи KRAS– у всех без исключения подопытных грызунов развился агрессивный рак поджелудочной железы.
После того как исследователи удалили ген ATDC, ни у одной из мышей с искусственно созданной предрасположенностью к онкологии не сформировалась опухоль. Более того, ацинарные клетки даже не прошли стадию преобразования в ацинарно-протоковую метаплазию и тем более – в интраэпителиальную неоплазию поджелудочной железы.
«Мы думали, что выключение гена ATDCпросто замедлит рост опухоли, а оказалось, что оно способно полностью предотвратить ее развитие, – говорит доктор Симеон, комментируя вдохновляющие результаты исследования. – Наш эксперимент показал, что инактивация этого онкогена в клетках поджелудочной железы ведет к одной из самых мощных блокировок процесса образования опухоли, когда-либо наблюдавшихся у мышиных моделей протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, которые в точности повторяют особенности этого заболевания у человека».
После этого исследователи провели серию дополнительных экспериментов, которые помогли установить дополнительные детали механизма цепной реакции, которые объясняют, каким именно образом ген ATDC стимулирует развитие рака. Ученые, в частности, выявили еще один сигнальный белок и еще один ген, которые вовлечены в процесс формирования злокачественной опухоли, и отметили, что они могут быть использованы в качестве потенциальных мишеней при разработке новых методов профилактики и лечения рака поджелудочной железы.
- 5
- 4
- 3
- 2
- 1
(1 голос, в среднем: 5 из 5)
Источник
Рак поджелудочной железы практически не излечим. Новое исследование дает объяснение, почему так происходит. Прежде всего это может быть связано с тем, что данная опухоль разрушает окружающие ее кровеносные сосуды, которые и должны доставить лекарства, пораженные клетки.
В рамках эксперимента исследователи смогли увидеть то, как опухоль убивает соседние клетки кровеносных сосудов. Ученым удалось отключить часть системы молекулярного обмена сообщениями, лежащими в основе развития опухоли. Это привело к замедлению ее роста и увеличению плотности окружающих ее кровеносных сосудов. Об этом ученые сообщили в журнале Science Advances.
«Препарат, который мы использовали, может спасти кровеносные сосуды вокруг опухоли и привести к, уменьшению массы опухоли, что в настоящее время невозможно», – говорит Дук-Хай Нгуен, молекулярный биолог, проводивший данное исследование.
Понять, как рак поджелудочной железы растет и распространяется по всему организму, оказалось очень сложно, потому что поджелудочная железа расположена глубоко в брюшной полости. Мониторинг опухоли или удаление ее участков требует открытой операции, которая может затронуть другие жизненно важные органы и возбудить инфекции.
Поэтому, чтобы разобраться, Нгуен и его коллеги поместили живые раковые клетки поджелудочной железы человека и эндотелиальные клетки человека в прозрачные пластиковые колбы размером с большой палец взрослого человека. Этот, так называемый «орган в колбе», имел два канала, проходящих через гель из белка коллагена. Исследователи установили один канал с раковыми клетками поджелудочной железы, чтобы имитировать опухоль, а другой – с эндотелиальными клетками, чтобы имитировать кровеносный сосуд.
Через четыре дня раковые клетки поджелудочной железы направили усики в отверстия между каналами, которые окружали «кровеносный сосуд». Через восемь часов после начала инвазии эндотелиальные клетки начали умирать. В течение семи дней раковые клетки убили 20% эндотелиальных клеток, заняв их место. Применяемые сегодня лекарства никак не замедлили процесс.
Понимание, почему лекарства не достигают раковых клеток поджелудочной железы, – это настоящий переворот в медицине!
Затем ученые занялись поиском механизма, с помощью которого опухоли убивают эндотелиальные клетки. В стимуляцию роста опухоли при других формах рака вовлечена группа белков, называемая трансформирующим фактором роста бета, или TGF-бета. В ходе эксперимента команда проанализировала причастность к процессу целого ряда белков, которые взаимодействуют с TGF-бета, и в конечном итоге нашли «виновника»: белок рецептора ALK7. Подавление рецептора ALK7 предотвратило гибель эндотелиальных клеток и замедлило рост опухоли.
Препараты, ингибирующие активность ALK7, уже проходят клинические испытания. И могут появиться в арсенале врачей уже через два года.
Сейчас команда изучает возможность добавления иммунных клеток и периваскулярных клеток, которые окружают и поддерживают кровеносные сосуды.
Определение того, как опухоль убивают эндотелиальные клетки, дает возможность создать более эффективные лекарства для лечения рака поджелудочной железы.
Источник
Ученые лаборатории Колд Спринг Харбор открыли метод, с помощью которого фибробласты, окружающие атипичные клетки опухоли поджелудочной железы, можно перепрограммировать на воздействие не стимулирующее, а подавляющее рост опухоли.
Результаты исследования были опубликованы 26 октября 2018 года в журнале Cancer Discovery и они в деталях раскрывают сигнальный путь клеток опухоли поджелудочной железы, который может помочь им рекрутировать опухолевые клетки-супрессоры в битве против рака.
Как правило, прогноз по раку поджелудочной железы не благоприятен. Обычно эти опухоли диагностируют на поздних стадиях и они плохо отвечают на лечение. В результате большинство пациентов умирает в течение шести месяцев после постановки диагноза.
Основная причина плохого ответа на лечение скрывается в строме опухоли – защитной соединительной ткани, которая составляет более 90% ткани опухоли поджелудочной железы. Строма содержит очень много нормальных (не раковых) клеток, окруженных белками фиброзной соединительной ткани, которые они продуцируют.
В 2018 году ученые обнаружили, что эта строма содержит также множество фибробластов (это клетки, которые продуцируют коллагеновые волокна соединительной ткани), как минимум двух типов.
Первый тип фибробластов продуцирует стромальную соединительную ткань, которая блокирует действие химиотерапевтических препаратов, и секретирует молекулярные факторы роста, которые стимулируют рост опухоли. Более того, этот тип фибробластов ингибирует клетки иммунной системы, которые нацелились убить раковые клетки.
Однако, второй тип фибробластов, наоборот, предотвращает активный рост опухоли. Особенностью обоих этих типов является то, что они не постоянны. Это значит, что первый тип фибробластов может превращаться во второй и наоборот, и все зависит от сигналов, которые фибробласты получают как от опухоли, так и от элементов окружающей их стромы.
«В принципе это можно назвать потенциально полезным свойством, потому что в теории теперь мы можем переключать свойства фибробластов с опухоль-стимулирующих на опухоль-подавляющие, вместо того чтобы просто уничтожать опухоль-стимулирующие клетки».
Джулия Биффи, ведущий научный сотрудник
В последнем исследовании Биффи и ее коллеги обнаружили молекулы, которые меняют свойства фибробластов в опухоли.
Одним из таких сигналов является ИЛ-1 (Интерлейкин-1), который побуждает фибробласты становиться опухолевыми-промоторами. Однако, еще один «сигнал», называемый ТРФ бета-1 (Трансформирующий ростовой фактор бета-1), имеет большее сродство к фибробластам и вытесняет молекулу ИЛ-1 из рецептора фибробласта, тем самым побуждая последнего тормозить опухолевый рост, даже несмотря на присутствие достаточного количества обеих молекул в строме.
Это открытие позволяет предположить, что теперь стало возможным использование клеточных сигнальных молекул для принуждения опухолевых промоторов трансформироваться в фенотип опухолевых ингибиторов (подавляющих рост опухоли).
Такой способ резко контрастирует с предыдущими способами лечения, которые были направлены только на уменьшение опухолевой нагрузки на организм. Сейчас исследователи пытаются определить долгосрочные эффекты изменения секреции ИЛ-1 на ТРФ бета-1, для «перепрограммирования» фибробластов, — как опухоль может отреагировать?
Другим направлением для исследования стал способ воздействия на эти молекулы лекарственными средствами, которые используются в комбинации со стандартной химио- или иммунно-терапией против раковых клеток.
Скорей всего наиболее успешной терапией в конце концов станет комбинация нескольких подходов, направленная на уничтожение как можно большего количества раковых клеток и одновременно нацеленная на те элементы стромы, которые стимулируют опухолевый рост.
Рак поджелудочной железы смогут диагностировать по бактериям на языке
Мобильные приложения проверят изменения кожи на риск рака с помощью фото
Больше статей о раке
Автор: Мария Шехтер
Источник
Рак поджелудочной железы (РПЖ) – злокачественное новообразование, которое характеризуется плохим прогнозом и агрессивным течением. Ввиду скрытого течения и, как следствие, поздней диагностики, заболевание в большинстве случаев диагностируется на IV стадии, когда опухоль метастазирует в отдаленные органы, например в печень или легкие1. Стандартным подходом лечения РПЖ является хирургическое удаление опухоли. Но когда речь идет о распространенной, метастатической форме заболевания, опухоль становится неоперабельной2. На сегодняшний день уже существуют препараты, которые позволяют увеличить продолжительность жизни пациентов1. О диагностике РПЖ и современных методах терапии рассказывает Илья Анатольевич Покатаев, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
– Илья, Анатольевич, у кого чаще всего диагностируют РПЖ?
– На сегодняшний день РПЖ чаще диагностируется у женщин. Риск развития заболевания увеличивается с возрастом. Если говорить про средний возраст пациентов, то это люди старшего возраста, около 60 лет.
– Как выглядит путь пациента от момента подтверждения диагноза и до окончания лечения? Какие этапы терапии существуют?
– Мы можем говорить о двух этапах лечения, хирургическом и химиотерапевтическом. Их последовательность может меняться в зависимости от случая.
После обследования пациенту с цитологически или гистологически подтвержденным диагнозом показано выполнение операции в объеме резекции поджелудочной железы, иногда в сочетании с двенадцатиперстной кишкой, в зависимости от локализации. После этого ему показано проведение профилактической химиотерапии в течение полугода.
Иногда даже при отсутствии метастазов, но при большом размере опухоли хирург не может выполнить операцию на первом этапе из-за вовлечения в опухолевый процесс жизненно важных сосудов. Тогда пациенту проводят несколько курсов химиотерапии, иногда лучевой терапии, с последующим решением вопроса об операции.
– Отличаются ли подходы к терапии в случае, если опухоль не поддается оперативному вмешательству?
– Если опухоль не поддается оперативному вмешательству, то пациенту назначается химиотерапия. При отдаленных метастазах протокол лечения включает в себя интенсивные режимы химиотерапии, о хирургическом лечении этого пациента не может быть и речи. Химиотерапия проводится неограниченное время, пока она помогает пациенту. Если у пациента нет отдаленных метастазов, то химиотерапия проводится в течение 6 месяцев.
– Каких целей позволяет добиться терапия?
– Если речь идет о неметастатическом процессе, то цель терапии – выздоровление. К сожалению, статистика против нас, и болезнь, несмотря на радикальную операцию и адекватный объем химиотерапии, в большинстве случаев прогрессирует. Только в 20% случаев мы можем рассчитывать на отсутствие рецидива в течение 5 лет, что примерно приравнивается к выздоровлению пациента.
Если у пациента есть отдаленные метастазы, то лечение направлено на достижение стабилизации и отсутствие прогрессирования заболевания. У таких пациентов средняя продолжительность жизни в среднем не превышает одного года.
– Как изменились подходы к терапии пациента с РПЖ за последние 15–20 лет? Какие новые возможности терапии существуют?
– Подходы к терапии изменились принципиально, и мы это видим по ее результатам – увеличилась средняя продолжительность жизни наших пациентов. Если раньше мы говорили о нескольких месяцах, то сейчас можем говорить об одном годе, а многие пациенты живут более двух лет.
Долгое время до 2012 года мы имели в своем распоряжении только один эффективный противоопухолевый препарат. Сейчас же мы применяем агрессивную многокомпонентную химиотерапию, включающую в себя четыре противоопухолевых препарата, используем другие комбинации, связанные с применением современных препаратов типа нанодисперсного паклитаксела, стабилизированного альбумином. В некоторых случаях с успехом применяется иммунотерапия, хотя эта редкая ситуация для РПЖ – далеко не каждая опухоль чувствительна к ней.
Принципиально продвинулась терапия местно-распространенного РПЖ. Раньше, при отсутствии эффективных терапевтических возможностей и контроля опухолей, пациенты получали паллиативную химиотерапию на протяжении нескольких месяцев, после чего перспективы дальнейшего лечения для них не просматривались. Сейчас значительная когорта этих пациентов (от 20 до 30%) имеет шанс после проведения предоперационной терапии быть прооперированными в радикальном объеме. И у этих пациентов теоретически есть шанс выздороветь. Есть статистика по 5-летней выживаемости таких пациентов. Это значительный прорыв: болезнь, которая раньше считалась абсолютно неизлечимой, в настоящее время начинает поддаваться терапии, и с каждым годом мы видим все более высокие цифры выживаемости пациентов.
– Каков на сегодняшний день прогноз пациентов с РПЖ?
– Статистика такова, что продолжительность жизни на современных режимах химеотерапии в среднем составляет от 7 месяцев до 1 года. Она определяется не только схемой химиотерапии, но и исходной распространенностью болезни. Скажем, при метастатическом процессе и при удовлетворительном состоянии пациент может прожить один год и больше. Если пациент в тяжелом состоянии, то продолжительность жизни, конечно, ниже.
Добиться полного выздоровления пациентов с метастатическим РПЖ все еще не получается, но они уже живут дольше, и симптомы заболевания контролируются лучше, чем раньше.
Источник
- Попова А.С., Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Комбинированные режимы химиотерапии. Медицинский совет, 10.21518/2079-701X-2017-6-62-70.
- Покатаев И.А., Алиева С.Б., Гладков О.А., Загайнов В.Е., Кудашкин Н.Е., Патютко Ю.И. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8). С. 401–413.
Источник
