Регионарная химиотерапия рака поджелудочной железы

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Д.А. Гранов, А.В. Павловский, П.Г. Таразов
ФГУ Центральный научно-исследовательский институт Росздрава, Санкт-Петербург

Актуальность. Рак поджелудочной железы (РПЖ) входит в число часто выявляемых злокачественных опухолей. По данным международных канцер-регистров, в 1990 г. только в странах Европейского сообщества от РПЖ погибли более 40000 человек [Black, 1997; Levi et al., 2003]. В 1995 г. в США диагностированы 26300 новых случаев РПЖ, причем 95% больных умерли в течение года после установления диагноза [Parker et al., 1996]. В России в 2001 г. зарегистрированы около 13000 пациентов с РПЖ, что составило 3% всех злокачественных опухолей [Аксель Е.М. и соавт., 2001].

Опухоль в 80% наблюдений локализуется в головке, по 10% — в теле и хвосте поджелудочной железы [Sener et al., 1999]. Гистологически в 90-92% случаев наблюдается аденокарцинома (протоковый рак), значительно реже – кистозная, муцинозная и анапластическая формы рака [Link et al., 1997; Muchmore et al., 1996].

Уже к концу прошлого века было достигнуто увеличение показателей резектабельности и снижение послеоперационной летальности при радикальном лечении рака поджелудочной железы. Вместе с тем, отдаленные результаты остаются крайне неудовлетворительными: медиана продолжительности жизни радикально оперированных больных составляет 8-18 мес., а 5-летняя выживаемость — всего 1-5% [Carr et al., 1999; Krysa et al., 2005; Wenger et al., 2000]. По данным M. Carpelan-Holmstrom с соавт. [2005], лишь 10 пациентов из 4922 больных (0,2%), заболевших РПЖ в Финляндии в 1990-1996 гг., прожили 5 лет. К сожалению, стандартом успешного хирургического лечения до сих пор остается 1-летняя выживаемость. Прогрессирование заболевания чаще всего возникает в области ложа удаленной железы и регионарных лимфоузлах (72%), печени (62%), а также по брюшине (42%), при этом состояние больных прогрессивно ухудшается. Метастазы в легкие и другие органы наблюдаются значительно реже (27%) [Alexakis et al., 2004; Kure et al., 2005; Rocha-Lima, Centeno, 2002; Stocken et al., 2005].

Больные с нерезектабельным РПЖ III и IV стадий составляют около 90% всех пациентов и живут в среднем 5 мес. и 2 мес. соответственно [Engelken et al., 2003; Gudjonsson, 1995; Wenger et al., 2000]. Системная химиотерапия малоэффективна: ответ на лечение наблюдается менее чем у 20% больных, при этом медиана продолжительности жизни составляет около 6 мес. [Ahlgren, 1996; Ducreux et al., 2004; Krzyzanowska et al., 2003; Lorenz et al., 1998]. Определенные надежды связаны с применением гемцитабина, поскольку монотерапия этим препаратом в некоторой степени улучшает качество жизни и показатели выживаемости [Burris et al., 1997; Lapointe et al., 2005; Louvet et al., 2005; Naarino et al., 2004; Reni et al., 2005]. Химиолучевая терапия сопровождается большим числом осложнений без существенного увеличения показателей выживаемости [Cohen et al., 1996; Donahue, Steifield, 1996; Imamura et al., 2004; Smeenk et al., 2005; Klinkenbiji et al., 1999].

В связи с незначительным прогрессом в лечении РПЖ актуальным является поиск и усовершенствование методов лекарственного воздействия. Одним из таких способов является регионарная внутриартериальная химиотерапия.

Рациональность внутриартериальной терапии определяется несколькими факторами. За счет эффекта «первого прохождения» при регионарном введении около 50% цитостатика остается в соответствующем регионе. Концентрация химиопрепарата в тканях повышается в несколько раз при одновременном снижении системной токсичности. Установка катетера непосредственно в сосуде, питающем опухоль, позволяет еще более улучшить эти показатели [Черный В.А. с соавт., 2002].

По данным литературы, РПЖ имеет особенности, резко снижающие возможность воздействия цитостатика на опухоль. В большинстве опухолевых клеток аденокарциномы поджелудочной железы выявляется так называемый «ген резистентности к лекарственными препаратам» (multidrug resistance gene). Одним из изученных механизмов является быстрое вытеснение токсинов из опухолевых клеток путем активного транспорта с помощью P-гликопротеина [Ahlgren, 1996]. Для преодоления этого барьера необходима концентрация цитостатика, превышающая таковую при системном введении как минимум в 5 раз, что возможно только при локальном или регионарном введении [Bengmark, Andren-Sandberg, 1983].

Важно отметить, что РПЖ является гиповаскулярной опухолью. По данным H.Ishida с соавт. [1983], кровоток в ткани РПЖ составляет лишь 45 мл/мин/100 г, тогда как в нормальной ткани поджелудочной железы этот показатель равняется 87 мл/мин/100 г. В этих условиях создание достаточной концентрации химиопрепарата в опухоли путем внутривенного введения практически невозможно из-за возникновения высокой системной токсичности. Сочетание этих особенностей в основном и определяет недостаточную эффективность химиотерапии при РПЖ.

Стандартным началом внутриартериальной химиотерапии является целиако- и верхняя мезентерикография с возвратной портографией. Этот диагностический этап позволяет выявить вариант сосудистой анатомии, определить возможность селективной катетеризации артериальных ветвей, непосредственно кровоснабжающих опухоль или ее регион.

В современных условиях используют ангиографическую установку катетера чрезбедренным доступом по Сельдингеру [Shibuya et al., 1999; Smith, Gazet, 1980]. При необходимости длительной (более 5 сут.) химиотерапии катетер соединяют с портом или помпой, вшитыми под кожу в паховой или бедренной области [Muchmore et al., 1996; Zanon et al., 2000]. Иногда химиоинфузию сочетают с гемофильтрацией, для чего также чрескожно в нижнюю полую вену (выше устья печеночных вен) вводят двухпросветный баллонный катетер, соединенный с экстракорпоральной установкой для очистки крови от оставшегося химиопрепарата [Muchmore et al., 1996]. Еще одной модификацией артериальной терапии является химиоинфузия в аорту на уровне чревного ствола с одновременным перекрытием кровотока к нижним отделам с помощью баллонного катетера. Ее также можно дополнить гемофильтрацией [Черный В.А. с соавт., 2002].

Следует отметить, что указанные методы не получили широкого распространения. Несмотря на то, что они позволяют повысить концентрацию химиопрепарата в соответствующем регионе при одновременном снижении системной токсичности, отмечается высокое число осложнений без заметного улучшения результатов по сравнению со стандартной инфузией в чревный ствол [Aigner, 1998; Fiorentini et al., 1996; Gebauer et al., 1998; Lorenz et al., 1998].

Интересной, но технически сложной и дорогостоящей представляется методика, использованная H. Homma с соавт. [2000; 2004], которые использовали “перераспределительную” эмболизацию мини-спиралями всех панкреатических артерий, за исключением селезеночных. Затем катетер устанавливали в селезеночной артерии и проводили химиотерапию. При метастатическом поражении печени цитостатики вводили и в печеночную артерию. H.Yoshida с соавт. [1999] для перераспределения кровотока перед химиоинфузией выполняли эмболизацию селезеночной артерии дистальней отхождения панкреатических ветвей. Катетеризация сосудов лапаротомным доступом используется редко. Так, интраоперационную катетеризацию селезеночной и/или гастродуоденальной артерии H.Ohigashi с соавт. [1996; 2003] применили у 32, а S. Bayar с соавт. [2003] – у 14 больных.

Паллиативное лечение. Первые исследования, посвященные регионарной химиотерапии РПЖ, появились в середине 1970-х – начале 1980-х гг. и были посвящены лечению именно нерезектабельных новообразований. Авторы отметили, что химиоинфузия в чревный ствол снижает болевой синдром, а у некоторых больных вызывает уменьшение или замедление роста опухоли [Gazet, Smith, 1974; Hafstrom et al., 1980; Theodors et al., 1982]. Этот эффект отмечается и в более поздних исследованиях. Так, по данным различных авторов, исчезновение или уменьшение болей наблюдается у 42-100% больных [Aigner et al., 1998; Cantore et al., 2000; Link et al., 1997; Ohigashi et al., 1996; Shibuya et al., 1999]. Частота осложнений в виде системной токсичности при современных режимах химиотерапии оценивается как приемлемая. Так, M.Cantore с соавт. [2000] отметили, что III-IV степень (по критериям ВОЗ) гематологической и желудочно-кишечной токсичности наблюдается не более чем у 25% больных и легко корригируется. По данным K.Link с соавт. [1997], выраженные симптомы системной токсичности возникают у 6% пациентов.

Если в ранних исследованиях продолжительность жизни пациентов увеличивалась незначительно и составляла 5-7 мес. [Gebauer, 1998; Hafstrom et al., 1980; Link et al., 1997; Maurer et al., 1998; Theodors et al., 1982], то в последние годы намечается определенный прогресс. Так, по данным K.Aigner с соавт. [1998], медиана продолжительности жизни неоперабельных больных РПЖ после регионарной химиотерапии составляет 8,5-10 мес. по сравнению с 4 мес. в контрольной группе.

K.Link с соавт. [1997] отметили, что при III стадии РПЖ медиана продолжительности жизни после внутриартериальной терапии существенно возросла с 4,8 до 12 мес., тогда как при IV стадии эта разница не была статистически значимой (2,9 и 4 мес. соответственно). По данным J.Muchmore с соавт. [1996], регионарная химиотерапия увеличила медиану выживаемости больных нерезектабельным РПЖ II-III стадии до 13, а у больных с метастазами в печень – до 9 мес. Сходные данные получили O.Nazli с соавт. [1999]: неоперабельные больные жили в среднем 10,5 мес. по сравнению с 6,2 мес. в контрольной группе.

Еще более обнадеживающие результаты, не уступающие таковым при хирургическом лечении, получили N. Lygidakis с соавт. [1995]. При использовании комбинированной регионарной химиоиммунотерапии средняя продолжительность жизни больных составила 14,1 мес.

Селективная доставка цитостатика к опухоли повышает эффективность лечения. Так, при хирургической катетеризации селезеночной и печеночной артерий и последующей химиотерапии тяжелых проявлений системной токсичности не наблюдалось. Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости составили 16 и 14 мес., а актуариальные 1-, 2- и 3-летняя выживаемости — 60%, 23% и 11% соответственно [Ohigashi et al., 1996]. Выполнение химиоинфузии на фоне введения ангиотензина-II не привело к улучшению результатов [Ohigashi et al., 2003].

При использовании уже упоминавшейся методики регионарной химиотерапии после «перераспределительной» эмболизации» [Homma et al., 2000] продолжительность жизни пациентов составила 18,3 мес., в том числе у больных без метастазов в печень — 22,8 мес. Показатели 1-, 2- и 3-летней актуариальной выживаемости составили 91%, 43% и 18% соответственно. К сожалению, как уже было отмечено, методика является дорогостоящей (требует использования микрокатетеров и мини-спиралей) и технически сложной: даже в руках авторов технический успех составил 74%.

Неоадъювантная химиотерапия при очевидно резектабельном РПЖ не применялась. Речь идет о случаях значительной регрессии нерезектабельной опухоли, которую в последующем удалось удалить. Так, A.Formentini и K.Link [1997] отметили, что после 3-6 циклов регионарной полихимиотерапии опухоль уменьшилась до резектабельных размеров у 3 больных. Была успешно произведена ГПДР, после которой 2 больных прожили более 15, а 1 пациент – более 20 мес. [Link et al., 1997].

По данным N.Lygidakis с соавт. [1997], после регионарной химиотерапии удалось радикально оперировать 6 из 30 больных (20%), при этом медиана продолжительности жизни после операции составила 16 мес. J.Muchmore с соавт. [1996] произвели повторную лапаротомию у 4 из 12 больных, у которых после артериальной инфузии было отмечено значительное уменьшение опухоли; ГПДР удалось выполнить у 1 пациента.

Адъювантная химиотерапия проводится в тех же режимах, что и паллиативная химиоинфузия [Lygidakis et al, 1998; Link et al., 1997; Nazli et al., 1999]. Все авторы, использовавшие эту методику, отмечают улучшение результатов ГПДР. Так, H.Beger с соавт. [1999] выполняли артериальную химиоинфузию митоксантроном, 5-фторурацилом и цисплатином ежемесячно до 5 курсов у 24 больных после ГПДР. При хорошей переносимости терапии (III степень токсичности наблюдалась у 8% больных) авторы отметили увеличение медианы продолжительности жизни более чем в 2 раза: 23 мес. по сравнению с 11 мес. в контрольной группе, в которой регионарная терапия не проводилась. Показатель актуариальной 4-летней выживаемости возрос с 10% до 54%, а частота метастазов в печень снизилась до 17%. По данным O.Nazli с соавт. [1999], 8 из 9 больных, получавших после ГПДР адъювантную внутриартериальную химиотерапию, живы без рецидива в течение 5-17 мес. Как сообщили H.Yamaue с соавт. [2002], регионарная химиоинфузия у 9 пациентов после ГПДР обеспечила отсутствие метастазов в печень и среднюю продолжительность жизни, равную 25,6 мес.

N.Lygidakis с соавт. [1998] применили оригинальную схему комбинированной нео- и адъювантной терапии. Через ангиографический катетер в верхнюю брыжеечную артерию болюсно вводили 100 мг/м² доцетаксела, 1000 мг/м² гемцитабина и 200 мг/м² карбоплатина в 10 мл сверхжидкого липиодола. Затем катетер перемещали в селезеночную артерию, соединяли с подкожной помпой и проводили иммунотерапию 1 мл пролейкина ежедневно в течение 10 суток. Еще через 10 суток пациентам выполняли ГПДР, а с 10 суток послеоперационного периода иммуно- и болюсную химиотерапию повторяли в обратном порядке. В результате у 11 из 14 больных рецидива опухоли не отмечается в течение 9-29 мес., а 3 других пациентов живы с метастазами в печень или легкие в течение 12-22 мес. Эти данные оказались значительно лучше, чем у 12 больных контрольной группы, из которых живы 6 человек: 3 больных — без рецидива в течение 9-20 мес. и 3 больных — с локорегионарным рецидивом заболевания. Остальные 6 пациентов умерли от РПЖ через 7-18 (в среднем — 10) мес.

Дальнейшее изучение этой схемы показало, что у больных, получавших адъювантную регионарную химиоиммунотерапию, показатели 2- и 5-летней выживаемости после ГПДР составили 65% и 18% соответственно [Lygidakis et al., 2002].

Селективная рентгеноконтрастная масляная химиоэмболизация артерий при РПЖ. Новым перспективным методом лечения нерезектабельного РПЖ является артериальная химиоэмболизация (ХЭ). Метод разработан и впервые применен в ЦНИРРИ в 1999 г. [Павловский А.В. с соавт., 2000; Гранов Д.А. и соавт., 2004]. Суть метода заключается в резком замедлении регионарного кровотока в опухоли в результате селективной эмболизации ее артерий суспензией 400 мг/м² гемзара в липиодоле. Масляная эмболизация носит обратимый характер. Введенный масляный эмболизат дезагрегируется по микроциркуляторному руслу, из которого происходит его диффузия непосредственно в ткани. Таким образом, создается масляная химиоинфильтрация новообразования. Это обеспечивает пролонгированный локальный контакт опухоли с высокой концентрацией введенного химиоэмболизата и способствует значительному повышению противоопухолевого эффекта.

Безопасность масляной эмболизации с использованием сверхжидкого липиодола и закономерности его распределения были установлены в эксперименте.

Эти данные полностью подтвердились при клиническом применении нового метода лечения. Особенности перераспределения химиоэмболизата позволяют оказать избирательное пролонгированное воздействие как на первичный очаг, так и на регионарные лимфо- и гематогенные микрометастазы опухоли поджелудочной железы.

Результаты клинического применения масляной химиоэмболизации. К настоящему времени в нашей клинике ХЭ применена у 50 больных, средний возраст которых составил 59 лет. Опухоль локализовалась у 43 пациентов в головке, у 4 — в теле и у 3 — в хвосте поджелудочной железы. У 50 больных выполнены 148 (от 1 до 11) процедур масляной ХЭ. Большинство пациентов перенесли процедуру удовлетворительно. Ни в одном случае не наблюдалось деструктивного панкреатита или острых эрозий слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Постэмболизационный синдром с проявлениями в виде тошноты, рвоты, выраженных болей возник только у 11 (22%) больных и наблюдался в течение 1-ых суток; в связи с этим проводилась симптоматическая терапия. На 2-ые сутки самочувствие больных было удовлетворительным, боли не беспокоили или были незначительными. В постэмболизационном периоде уровень амилазы крови был максимальным на 3-4-ые сутки, но к 6-ым суткам плавно снижался и приближался к исходному уровню. Отсутствие гиперферментемии могло объясняться кратковременной окклюзией сосудов поджелудочной железы, профилактическим введением октреотида, а также возможным действием гемзара, входящего в состав химиоэмболизата.

После двух курсов масляной ХЭ клиническое улучшение в виде уменьшения или исчезновения болевого синдрома и слабости, увеличения массы тела более чем на 2 кг наблюдали у 88% больных. По данным КТ уменьшение максимального размера образования поджелудочной железы (в среднем с 5,7±0,7 до 4,6±0,7 см) наблюдали у 25 пациентов (50%). У 13 больных (26%) размеры очага остались без изменений, а у 12 (24%) отмечалось их увеличение в среднем с 6,0±0,9 до 7,7±0,8 см.

При ПЭТ у 5 из 9 пациентов с отсутствием изменений размеров новообразования после 3 курсов лечения наблюдалось снижение коэффициента дифференциального накопления по отношению к стандарту (ткани печени) в среднем с 7,4±1,6 до 3,8±1,1, а также появление участков неравномерного распределения радиофармакологического препарата в опухоли, что указывало на положительный эффект лечения.

К настоящему времени от прогрессирования РПЖ умерли 24 пациента, из них средняя продолжительность жизни больных, которым выполнены >4 процедуры ХЭ, составила 19,4±4,4 мес., тогда как при <3 и менее процедурах – всего 9,1±1,6 мес. У больных с гиперваскулярной (по данным ангиографии) опухолью этот показатель составил 17,8±7,3 мес. по сравнению с 9,2±5,6 мес. при гиповаскулярных новообразованиях.

26 больных живы в течение 3-66 мес., из них более 1 года прожили 16 пациентов, более 2 лет – 4 больных, а 1 пациент находится в состоянии ремиссии в течение 5,5 лет. Показатели 1- и 2-летней актуариальной выживаемости составили 50% и 15% соответственно.

Следует отметить, что наиболее интенсивное воздействие ХЭ оказывает на первичный опухолевый очаг. Поэтому продолжительность жизни больных определяется не только чувствительностью опухоли к химиопрепарату, но и наличием метастатического поражения других органов. Этот метод следует использовать преимущественно у пациентов с местно-распространенными формами заболевания, без отдаленных метастазов. Учитывая хорошую переносимость и клиническое улучшение на фоне терапии, ХЭ имеет большие перспективы при использовании в комбинациях с лучевой терапией, а также в качестве неоадъювантного лечения у больных с резектабельными опухолями.