Роль гормонов поджелудочной железы инсулина в регуляции глюкозы в крови сахарный диабет

45. Эндокринная функция поджелудочной железы; гормоны, их роль в регуляции обмена веществ. Сахарный диабет.

Поджелудочная железа относится к железам со смешанной функцией. Эндокринная функция осуществляется за счет продукции гормонов панкреатическими островками (островками Лангерганса). Островки расположены в хвостовой части железы, и немного в головном отделе. В островках имеется несколько типов клеток: a, b, d. a-Клетки вырабатывают глюкагон, b-клетки продуцируют инсулин, d-клетки синтезируют соматостатин, который угнетает секрецию инсулина и глюкагона

Инсулин влияет на все виды обмена веществ, но прежде всего на углеводный. происходит уменьшение концентрации глюкозы в плазме крови (гипогликемия), способствует превращению глюкозы в гликоген в печени и мышцах (гликогенез). Он активирует ферменты, участвующие в превращении глюкозы в гликоген печени, и ингибирует ферменты, расщепляющие гликоген. повышает проницаемость клеточной мембраны для глюкозы, что усиливает ее утилизацию; угнетает активность ферментов, обеспечивающих глюконеогенез, за счет чего тормозится образование глюкозы из аминокислот.;стимулирует синтез белка из аминокислот и уменьшает катаболизм белка; регулирует жировой обмен.

Образование инсулина регулируется уровнем глюкозы в плазме крови. Гипергликемия способствует увеличению выработки инсулина, гипогликемия уменьшает образование и поступление гормона в кровь. Некоторые гормоны желудочно-кишечного тракта увеличивают выход инсулина. Блуждающий нерв и ацетилхолин усиливают продукцию инсулина, симпатические нервы и норадреналин подавляют секрецию.

Антагонистами инсулина по характеру действия на углеводный обмен являются глюкагон, АКТГ, соматотропин, глюкокортикоиды, адреналин, тироксин. Введение этих гормонов вызывает гипергликемию.

Недостаточная секреция инсулина приводит к заболеванию, которое получило название сахарного диабета. У больных нарушается не только углеводный, но и белковый и жировой обмен. Усиливается липолиз с образованием большого количества несвязанных жирных кислот, происходит синтез кетоновых тел. Катаболизм белка приводит к снижению массы тела. Интенсивное образование кислых продуктов расщепления жиров и дезаминирования аминокислот в печени могут вызвать сдвиг реакции крови в сторону ацидоза и развитие гипергликемической диабетической комы, которая проявляется потерей сознания, нарушениями дыхания и кровообращения.

Избыточное содержание инсулина в крови (например, при опухоли островковых клеток или при передозировке экзогенного инсулина) вызывает гипогликемию и может привести к нарушению энергетического обеспечения мозга и потере сознания (гипогликемической коме).

a-Клетки островков Лангерганса синтезируют глюкагон, который является антагонистом инсулина. Под влиянием глюкагона происходит распад гликогена в печени до глюкозы. В результате этого повышается содержание глюкозы в крови. Глюкагон способствует мобилизации жира из жировых депо. Секреция глюкагона также зависит от концентрации глюкозы в крови. Гипергликемия тормозит образование глюкагона, гипогликемия, напротив, увеличивает.

источник

Поджелудочная железа выполняет две функции: экзокринную (синтез и секреция пищеварительных ферментов) и эндокринную (синтез и секре ция гормонов). Эндокринную функцию выполняют особые участки поджелудочной железы — островки Л ангерганса, занимающие около 1% ее объема. Эндокринные клетки островков Лангерганса секретируют в кровь:

— глюкагон ( а ль ф а -к лет ки );

— сомат ост ат ин (делы п а -к лет ки ).

По химической структуре эти гормоны относятся к белково-пептидным, а их основная физиологическая роль — регуляция углеводного обмена.

I. Инсулин — основной по количеству и значению гормон остров ков Лангерганса.

Эффекты дейст вия инсулина:

1) гипогликем ическое дейст вие: инсулин — единственный гормон, снижающий концентрацию глюкозы в крови . В частности, инсулин:

• повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы; инсулин регулирует поступление глюкозы во все ткани, исключая ЦНС, нейро ны которой являются инсулиннезависимыми — могут потреблять глюкозу в отсутствие инсулина;

• усиливает утилизацию глюкозы в клетках — ее превращение в гликоген и жиры;

2) анаболическое действие : инсулин стимулирует синтез и тормозит

распад гликогена, жиров и белков, РНК, ДНК (анаболический эффект).

2. Глюкагон — антагонист инсулина — повышает концентрацию глюкозы в крови, усиливая глюконеогенез и расщепление гликогена в печени. Г люкагон также стимулирует распад белков и жиров.

Регуляция секреции инсулина и глюкагона

В основном, осуществляется глюкозой по принципу отрицательной обратной связи. Увеличение концентрации глюкозы в крови приводит к увеличению секреции инсулина и снижению секреции глюкагона; наоборот, снижение концентрации глюкозы тормозит секрецию инсулина и усиливает секрецию глюкагона. Таким образом концентрация глюкозы поддерживается на постоянном уровне (рис. 11).

Рис. 11. Регуляция секреции инсулина и глюкагона.

Дополнительную петлю отрицательной обратной связи в этой cистеме образуют инсулин и глюкагон: глюкагон стимулирует секрецию инсулина, а инсулин тормозит секрецию глюкагона. Кроме того, секрецию обоих гормонов подавляет соматостатин дельта-клеток островков Лангерганса.

Следует добавить, что секрецию инсулина усиливают некоторые гормоны желудочно-кишечного тракта (гастрин, секретин и др.); 2) парасимпатические волокна блуждающего нерва (через Механорецепторы). Наоборот, секрецию инсулина угнетают 2) симпатические волокна (через арадренорецепторы).

Нормальная концентрация глюкозы в плазме крови (натощак) составляет 3,5-5,5 ммоль/л. В регуляции концентрации глюкозы в крови участвуют несколько гормонов.

Снижает концент рацию глюкозы единственный гормон — инсулин. В норме секреция инсулина повышается после приема пищи, когда концентрация глюкозы в крови может возрастать до 8-9 ммоль/л. Инсулин способствует утилизации глюкозы тканями, что необходимо для их энергообеспечения и для создания энергетических запасов (гликогена и жира).

Повышают концентрацию глюкозы несколько гормонов (их называют «контринсулярными»): глюкагон, глю кокортикоиды, адреналин, т ироидны е горм оны , соматотропный гормон. Секреция этих гормонов усиливается при гипогликемии или при стрессе. В результате, концентрация глюкозы в крови повышается за счет гликогенолиза (распада гликогена) и глюконеогенеза — синтеза глюкозы из неуглеводных соединений: жирных кислот (их концентрация увеличивается вследствие липолиза) и, в крайнем случае, аминокислот (образуются при распаде белков). Выходящая в кровь глюкоза потребляется, в первую очередь, нейронами ЦНС, которые с одной стороны, практически не имеют собственных запасов гликогена и поэтому очень чувствительны к гипогликемии, а с другой стороны, способны потреблять глюкозу в отсутствии инсулина, секреция которого при стрессе снижена.

Патология. Нарушение регуляции уровня глюкозы в крови может приводить к развитию сахарного диабета, основным признаком которого является стойкая гипергликемия (концентрация глюкозы в крови натощак превышает 7 ммоль/л). Повышается также концентрация глюкозы в первичной моче, вследствие чего замедляется реабсорбция воды в почках, и увеличивается диурез — количество вторичной мочи может превышать 5 л/сут.

Механизмы развития сахарного диабета разнообразны и могут быть объединены в две группы:

1 ) абсолютная недостаточность инсулина — снижение секреции инсулина вследствие генетических дефектов, иммунных поражений (3-клеток островков Лангерганса, заболеваний и повреждений поджелудочной железы, недостаточности питания (прежде всего белкового) и других причин;

2) относительная недостаточность инсулина — секреция инсулина в этом случае не снижается, или даже повышается; гипергликемия при этом связана со снижением чувствительности тканей к инсулину вследствие изменения рецепторов инсулина, ожирения, гиперсекреции контринсулярных г ормонов и других причин. Например, сахарный диабет может развиваться при акромегалии (гиперсекреция СТГ), синдроме Иценко-Кушинга (избыток глюкокортикоидов), гипертирозе (гиперсекреция Т3, Т4), феохромоцигоме (опухоль, продуцирующая катехоламины), глюкагономе (опухоль, продуцирующая глюкагон).

источник

Поджелудочная железа относится к железам со смешанной секрецией. Внешнесекреторная функция ее заключается в синтезе ряда ключевых ферментов пищеварения, в частности амилазы, липазы, трипсина, химо-трипсина, карбоксипептидазы и др., поступающих в кишечник с соком поджелудочной железы. Внутрисекреторную функцию выполняют, как было установлено в 1902 г. Л.В. Соболевым, панкреатические островки (островки Лангерганса), состоящие из клеток разного типа и вырабатывающие гормоны, как правило, противоположного действия. Так, α- (или А-) клетки продуцируют глюкагон, β- (или В-) клетки синтезируют инсулин, δ-(или D-) клетки вырабатывают соматостатин и F-клетки – малоизученный панкреатический полипептид. Далее будут рассмотрены инсулин и глюкагон как гормоны, имеющие исключительно важное значение для жизнедеятельности организма.

Инсулин. Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических островков (лат. insula – островок), был первым белком, первичная структура которого была раскрыта в 1954 г. Ф. Сэнджером. В чистом виде инсулин был получен в 1922 г. после его обнаружения в экстрактах панкреатических островков Ф. Бантингом и Ч. Бестом. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В – пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Во многих лабораториях осуществлен, кроме того, химический синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении 30 содержится аланин.

Существенных различий в аминокислотной последовательности в инсулине от разных животных нет. Инсулины различаются аминокислотным составом цепи А в положениях 8–10.

Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществляется в β-клетках панкреатических островков из своего предшественника проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осуществлен его химический синтез. Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка; он лишен биологической, т.е. гормональной, активности.

Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в нескольких формах, различающихся по биологическим, иммунологическим и физико-химическим свойствам. Различают две формы инсулина: 1) свободную, вступающую во взаимодействие с антителами, полученными к кристаллическому инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями; 2) связанную, не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани.

В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электролиты (особенно ионы кальция), аминокислоты, глюкагон и секретин. Приводятся доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина. Предполагают, что глюкоза действует в качестве сигнала для активирования аденилат-циклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ – в качестве сигнала для секреции инсулина.

При недостаточной секреции (точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание – сахарный диабет. Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина. Получены доказательства, что при второй форме сахарного диабета, так называемой инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты: в частности, нарушение структуры инсулина или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора.

У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию (снижение уровня глюкозы в крови), увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмен.

Механизм действия инсулина окончательно не расшифрован, несмотря на огромное количество фактических данных, свидетельствующих о существовании тесной и прямой зависимости между инсулином и процессами обмена веществ в организме. В соответствии с «унитарной» теорией все эффекты инсулина вызваны его влиянием на обмен глюкозы через фермент гексокиназу. Новые экспериментальные данные свидетельствуют, что усиление и стимуляция инсулином таких процессов, как транспорт ионов и аминокислот, трансляция и синтез белка, экспрессия генов и др., являются независимыми. Это послужило основанием для предположения о множественных механизмах действия инсулина.

Глюкагон.Глюкагон впервые был обнаружен в коммерческих препаратах инсулина еще в 1923 г., однако только в 1953 г. венгерский биохимик Ф. Штрауб получил этот гормон в гомогенном состоянии. Глюкагон синтезируется в основном в α-клетках панкреатических островков поджелудочной железы, а также в ряде клеток кишечника. Он представлен одной линейно расположенной полипептидной цепью, в состав которой входит 29 аминокислотных остатков в следующей последовательности:

Н–Гис–Сер–Глн–Гли–Тре–Фен–Тре–Сер–Асп–Тир–Сер–Лиз–Тир–Лей– Асп–Сер–Aрг–Aрг–Ала–Глн–Асп–Фен–Вал–Глн–Трп–Лей–Мет–Асн––Тре–ОН

Первичная структура глюкагонов человека и животных оказалась идентичной; исключение составляет только глюкагон индюка, у которого вместо аспарагина в положении 28 содержится серин. Особенностью структуры глюкагона является отсутствие дисульфидных связей и цистеина. Глюкагон образуется из своего предшественника проглюкагона, содержащего на С-конце полипептида дополнительный октапептид (8 остатков). Имеются данные, что у проглюкагона, так же как и у проинсулина, существует предшественник – препроглюкагон (мол. масса 9000), структура которого пока не расшифрована.

По биологическому действию глюкагон, как и адреналин, относятся к гипергликемическим факторам, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови главным образом за счет распада гликогена в печени. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, но не скелетные мышцы. Биосинтез и секреция глюкагона контролируются главным образом концентрацией глюкозы по принципу обратной связи. Таким же свойством обладают аминокислоты и свободные жирные кислоты. На секрецию глюкагона оказывают влияние также инсулин и инсулиноподобные факторы роста.

Общим итогом действия глюкагона являются ускорение распада гликогена и торможение его синтеза в печени, что приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови.

Гипергликемический эффект глюкагона обусловлен, однако, не только распадом гликогена. Имеются бесспорные доказательства существования глюконеогенетического механизма гипергликемии, вызванной глюкагоном. Установлено, что глюкагон способствует образованию глюкозы из промежуточных продуктов обмена белков и жиров. Глюкагон стимулирует образование глюкозы из аминокислот путем индукции синтеза ферментов глюконеогенеза при участии цАМФ, в частности фосфоенолпируваткарбок-сикилазы – ключевого фермента этого процесса. Глюкагон в отличие от адреналина тормозит гликолитический распад глюкозы до молочной кислоты, способствуя тем самым гипергликемии. Существуют и различия в физиологическом действии: в отличие от адреналина глюкагон не повышает кровяного давления и не увеличивает частоту сердечных сокращений. Следует отметить, что, помимо панкреатического глюкагона, в последнее время доказано существование кишечного глюкагона, синтезирующегося по всему пищеварительному тракту и поступающего в кровь. Первичная структура кишечного глюкагона пока точно не расшифрована. Таким образом, панкреатические островки, синтезирующие два противоположного действия гормона – инсулин и глюкагон, выполняют ключевую роль в регуляции обмена веществ на молекулярном уровне.