Заместительная терапия при раке поджелудочной железы

Купирование боли

Боли низкой интенсивности можно купировать с помощью ацетилсалициловой кислоты (аспирина) или парацетамола, при болях средней интенсивности назначают опиаты внутрь (сульфат морфина по 20 мг 2 раза в сут), к которым можно добавить блокаторы Н1-рецепторов гистамина. При более интенсивных болях наркотические анальгетики вводят подкожно, внутривенно, эпидурально или интратекально. Бензодиазепины (диазепам по 2 мг 3 раза в сут) или хлорпромазин (по 25мг 3 раза в сут) усиливают эффект морфина у тревожных больных.

Наиболее эффективно купируют боли наркотические анальгетики, однако их применение ограничено развитием широкого спектра побочных реакций, включающих сухость во рту, запоры, тошноту, рвоту, сонливость, возможность развития галлюцинаций и бреда, что в целом может значительно уменьшать качество жизни. Кроме того, длительное применение наркотических анальгетиков закономерно вызывает развитие физической и психической зависимости.

Непереносимые боли можно уменьшить с помощью лучевой терапии. Для симптоматического лечения используют антацидные препараты, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, препараты ферментов ПЖ, иногда — небольшие дозы глюкокортикоидов. Для купирования зуда, связанного с желтухой, назначают колестирамин (холестирамин) или фенобарбитал.

Закономерно к купированию болевого абдоминального синдрома приводит химиотерапия.

Химиотерапия

Оценка эффективности консервативных методов лечения рака ПЖ затруднительна. Это обусловлено тем, что растущая протоковая опухоль ПЖ вызывает десмопластические реакции окружающих тканей, опухоль состоит не только из злокачественных клеток, но и из воспалительных элементов и фиброзной ткани. Кроме того, забрюшинное расположение ПЖ и отсутствие реакции фиброзной ткани на успешную химиотерапию не позволяет уточнить расположение очагов и динамику заболевания при использовании современных диагностических методов, таких, как КТ, МРТ и УЗИ. Таким образом, традиционные современные методы оценки эффективности консервативной противоопухолевой терапии при раке ПЖ не всегда объективно отражают степень регрессии первичной опухоли и метастазов в отдалённых органах и тканях.

До сих пор рак ПЖ считают резистентной к химиолучевой терапии опухолью, поэтому основное внимание исследователи уделяют не столько получению объективного эффекта в виде регрессии опухоли, сколько достижению улучшения качества жизни и продления её.

Поскольку возможности инструментальной регистрации уменьшения опухоли ограничены, были предложены дополнительные показатели оценки эффективности противоопухолевого лечения, основные из которых — качество жизни и её продолжительность. Большое внимание уделяют купированию болевого синдрома и снижению суточной потребности в обезболивающих средствах. Клинические наблюдения показывают, что даже незначительное уменьшение размеров опухоли ПЖ, которое соответствует стабилизации болезни, может сопровождаться исчезновением болевого синдрома и улучшением общего физического статуса пациента.

Таким образом, лучевая терапия, химиотерапия и иммунотерапия — только паллиативное и, в целом, малоэффективное лечение.

В течение многих десятилетий в качестве стандартного препарата для паллиативного лечения рака ПЖ применяли фторурацилиею комбинации с другими цитостатиками. Фторурацил — синтетический аналог естественного пиримидинового основания урацила. В процессе распада фторурацила несколько его метаболитов оказывают повреждающее воздействие на синтез и функционирование ДИК и рибонуклеиновых кислот опухолевых клеток.

Основная мишень — фермент тимидилат синтетаза, контролирующий синтез нормальных тимидиновых нуклеотидов — угнетается метаболитом фторурацила 5-фтордезокси-уридин монофосфатом. Другой фармакологически активный метаболит 5-фтордезоксиуридин трифосфат встраивается в ДНК опухолевых клеток вместо трифосфата тимидина, что ведёт к её разрывам. Ещё один метаболит — 5-фторуридинтрифосфат встраивается в рибонуклеиновую кислоту и серьёзно повреждает её стабильность.

Эффективность монотерапии фторурацилом и различных комбинаций с ним при раке ПЖ крайне низка (0-20%), а средняя выживаемость составляет всего 5—6 мес. Из других цитостатиков, которые проявили противоопухолевую активность при клинических испытаниях, следует отметить цисплатин, эпирубицин, митомицин, стрептозоцин, тегафур (фторафур), эффект которых колеблется в пределах 0-10%.

У ряда врачей сложилось мнение, что химиотерапевтическое лечение существенно не повышает качество жизни у больных с перезектабельным раком ПЖ. Однако, клинические исследования по изучению различных схем химиотерапии при раке ПЖ показали, что химиотерапия — лучше, чем любая симптоматическая терапия, и уж тем более её отсутствие.

Рандомизированные исследования по применению фторурацила в комбинации с доксорубицином (адриамицином), митомицином и этопозидом по сравнению с симптоматической терапией показали достоверное увеличение выживаемости в группе больных, которым проводили химиотерапию.

Внедрение в клиническую онкологию новых оригинальных противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия на опухолевую клетку привело к увеличению эффектавности химиотерапии. При изучении препаратов из группытаксановбыли изучены паклитакселидоцетаксел, эффективность которых оказалась 20%. Ралтитрексид (томудекс) оказался активным в 12%, а иринотекан (кампто) — в 11,4% случаев. Наибольшую противоопухолевую активность при раке ПЖ проявил гемцитабин — фторзамещённый аналог дезоксицитидина, близкий по структуре к цитарабину (цитозару). Однако, в отличие от последнего, гемцитабин более липофильный, вследствие чего он быстрее проходит через мембраны опухолевых клеток. У гемцитабина больший аффинитет к мишени — дезоксицидин киназе, его активный метаболит гемцитабин трифосфат дольше, чем цитозар, находится в опухолевой клетке.

При монотерапии гемцитабином частичное уменьшение опухоли происходит в 10,6—12,8%, а симптоматический эффект — в 23,8—43% случаев. Гемцитабин эффективен у больных, рефрактерных к фторурацилу. Таким образом, гемцитабин — наиболее перспективное средство для лечения генерализованного рака ПЖ и, несомненно, препарат первой линии. В последние годы предприняты попытки разработать новые, более эффективные комбинации противоопухолевых препаратов, каждый из которых в той или иной степени эффективен при раке ПЖ. Следует отметить, что большинство применённых схем включали гемцитабин (табл. 5-8).

Таблица 5-8. Эффективность гемцитабина при раке поджелудочной железы

Учитывая синергизм действия гемцитабина и препаратов платины, были проведены клинические исследования по изучению данной комбинации. Результаты таковы: общий лечебный эффект составляет 50—57%, частичное уменьшение опухоли отмечено в 17% случаев.

При применении цисплатина, эпирубицина, фторурацила и гемцитабина у больных диссеминированным раком ПЖ объективный эффект значительно выше — 58% случаев. Средняя длительность эффекта составляет 8,5 мес, а средняя выживаемость — 11 мес. Симптоматический эффект отмечен у 78% больных.

Предприняты попытки улучшить результаты лечения путём использования комбинации таксанов и гемцитабина — клиническое улучшение происходит у 23—44,4% больных.

Комбинация митомицина и гемцитабина показывает лечебный эффект у 28,5% больных, стабилизацию — у 50%, а симптоматический эффект — у 46,6% больных.

Учитывая экспериментальные данные о радиосенсибилизирующем эффекте гемдитабина, проводят химиолучевое лечение. Средняя выживаемость при этом составляет 17.3 мес.

Таким образом, несмотря на кажущиеся скромные результаты применения гемцитабина при распространённом раке ПЖ, исследования показывают, что средняя продолжительность жизни увеличивается с 4 до 8 мес, а клиническое улучшение общего состояния наступает более чем у половины больных.

Адъювантное и неоадъювантное лечение

Одно из направлений улучшения результатов при неоперабельном раке ПЖ — сочетание лучевой терапии и перспективных противоопухолевых лекарств — позволяет достичь объективного улучшения у 27% больных и средней выживаемости 8—15 мес при хорошей переносимости режима комбинированной терапии. Низкая эффективность методов хирургического и лучевого лечения рака ПЖ создала предпосылки для активного изучения адъювантного и неоадьювантного подхода к лечению рака ПЖ (табл. 5-9). Сводные данные по результатам адъювантного химиолучевого лечения представлены в табл. 5-10.

Таблица 5-9. Адъювантная химиолучевая терапия рака поджелудочной железы (GITSG, 1987)

Таблица 5-10. Химиолучевое адъювантное лечение рака поджелудочной железы

Попытка адъювантного лечения с помощью химиотерапии без сопутствующею облучения ложа удалённой опухоли не даёт хороших результатов.

Таким образом, адъювантная терапия стала значительной ступенькой в лечении рака ПЖ. Однако полноценное её использование ограничено, потому что только 20% больных операбельны на момент первичной диагностики. Максимальный эффект адъювантного лечения можно получить лишь у 4% всех больных.

Интерес к неоадьювантной терапии рака ПЖ основан на том, что лишь небольшой процент больных обращается в клинику на ранней стадии болезни. Значительно чаще на момент первичной диагностики опухоль распространяется на окружающие ПЖ ткани, вовлекая пара-панкреатическую клетчатку и соседние органы. Другое теоретическое обоснование применения предоперационного лечения — возможность предотвращения имплантационного метастазирования во время хирургического вмешательства. Глобальной задачей неоадъювантного подхода служит попытка увеличить возможность удаления опухоли до 40% (20% за счёт потенциально излечимых больных и 20% за счёт неизлечимых пациентов на момент первичной диагностики путём рестадирования).

Средняя выживаемость при неоадъювантной терапии составляет 12—14 мес. Использование в качестве неоадъювантного лечения только химиотерапии не приводит к достоверному увеличению выживаемости. Необходимо дальнейшее развитие этого метода для лечения рака ПЖ, что позволит увеличить процент резектабельности опухоли и увеличить сроки жизни больных.

Гормонотерапия и перспективы лечения

Считают, что рак ПЖ — опухоль гормонозависимая, в пользу чего свидетельствуют указанные нами ранее половые различия в частоте рака ПЖ (у мужчин чаще), а также обнаружение рецепторов стероидных гормонов. Однако была отмечена низкая способность связывания рецепторов гормонами в культуре клеток рака ПЖ у человека. В эксперименте было показано, что тестостерон может стимулировать рост опухолевых ктеток, а эстрогены — замедлять. Возникла идея применения антагонистов андрогенов и аналогов релизипг-гормонов, но эти попытки не увенчались успехом. У пожилых женщин в ряде исследований выявлено положительное влияние тамоксифена, однако механизм полученного эффекта не совсем ясен. Весьма интересны результаты исследований с применением октреотида (300—600 мг/сут), способствующего стабилизации опухолевого процесса в 27% случаев.

Разработан препарат маримастат — ингибитор опухолевых металлопротсиназ, принимающих участие в росте и метастазировании карциномы. Идут клинические испытания ингибитора фермента фарнезил трансферазы, необходимого для встраивания в клеточную мембрану белка K-ras. На этот протеин, уже встроенный в мембрану, способны действовать монотерпены. Реальные перспективы открылись с развитием генетических аспектов лечения рака ПЖ:

• клонирование участков ДНК, комплементарных мутантным;

• создание на их основе системы переносчиков, эффекторных векторов — рекомбннантного аденовирусного вектора, аденоассоциированных вирусных векторов (из ларвовирусов), катионного липидного комплекса (излилосом) и др.;

• комплементарное внедрение этой системы в культуру поражённых клеток, устранение дефекта.

Одно из возможных решений генной терапии — замена K-ras на его антагонист h-ras; внедрение в опухоль «чужого» р53, для чего используют цитолитический аденовирус, репликация которого проходит преимущественно в р53-мутировавших клетках. Ещё одно направление генной терапии — индуцирование появления гена цитозиндеаминазы в опухолевых клетках. Этот фермент превращает флуцитозин в фторурацил. Применяя для лечения флуцитозин, достигают высоких концентраций фторурацила именно в опухолевых клетках. Разрабатывают «прицельную» терапию связанными с радиоактивными веществами моноклональными антителами к антигенам аденокарциномы ПЖ.

Одно из перспективных направлений в лечении рака ПЖ — вакцинация. Она основана на развитии цитолитического Т-клеточного ответа при сенсибилизации Т-лимфоцитов опухолевыми антигенами. Сенсибилизацию проводят in vitiv, а затем сенсибилизированные лимфоциты вводят больному.

Ретинодды способны тормозить рост и метастазирование опухоли, повышать дифференцированность её клеток. Это действие усиливается при сочетании ретиноидов с интерфероном-а. Последний и сам обладает антипролиферативным эффектом.

В целом молекулярно-биологические разработки генной терапии, несомненно, радикальным образом изменят лечение рака ПЖ, но это пока ешё впереди. Изменить сложившуюся ситуацию способны только профилактические диагностические подходы, особенно у лиц с отягощенным анамнезом и наличием факторов риска.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.