Биосинтез гормонов поджелудочной железы

Поджелудочная железа расположена в брыжейке двенадцатиперстной кишки. Железа осуществляет две важнейшие функции: экзокринную и эндокринную. Большая ее часть (95%) выполняет экзокринную функцию — обеспечение синтеза и секреции пищеварительных ферментов. Эндокринная функция осуществляет секрецию гормонов, участвующих в регуляции различных процессов.

Для поджелудочной железы характерным является клеточный полиморфизм. Островки Лангерганса выделяют четыре типа клеток железы, каждый из которых вырабатывает определенный гормон: а-клетки (секретируют глюкагон), р-клетки (секретируют инсулин), D-клетки (секретируют соматостатин), F-клетки (секретируют панкреатический полипептид).

Уровень глюкозы в крови поддерживается сравнительно постоянным. Глюкоза в тканях трансформируется в глюкозо- 6-фосфат, ключевой посредник, который может быть направлен на синтез гликогена, синтез энергии по пути гликолиза, на окисление по пентозофосфатному пути. Судьба глюкозо-6-фос- фата определяется действием двух гормонов поджелудочной железы — инсулина и глюкагона. Высокий уровень глюкозы в крови приводит к увеличению секреции инсулина, а низкий уровень глюкозы стимулирует секрецию глюкагона.

Инсулин — это первый белковый гормон, полученный в 1925 г. в кристаллическом виде и с выясненной Сэнджером Ф. (Нобелевская премия, 1958, 1981) в 1953 г. аминокислотной последовательностью. М. м. инсулина = 5800. Он синтезируется в форме проинсулина (84 аминокислотных остатка), а затем в результате протеолиза в аппарате Гольджи с отщеплением С-пептида из 33 аминокислотных остатков переходит в активную форму. Таким образом, молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей (А и В) с 21 и 30 аминокислотами соответственно, связанных двумя дисульфидными связями. Из аппарата Гольджи инсулин поступает в везикулы, где связывается с цинком и депонируется в кристаллическом виде в секреторных гранулах (3-клеток.

Под влиянием различных стимулов инсулин освобождается от цинка и поступает по системе воротной вены в печень, где часть инсулина, не разрушенного в печени, остается в свободном виде. Из печени инсулин поступает в клетки-мишени. В крови инсулин не связан с транспортными белками, а поэтому его период полураспада составляет лишь 3-5 мин.

Главным биологическим стимулятором продукции инсулина является глюкоза, вступающая во взаимодействие с рецепторами плазматической мембраны (3-клеток. Связывание инсулина с его рецепторами на поверхности клеток-мишеней (печень, жировая ткань) без проникновения внутрь клетки вызывает образование в ней вторичных посредников, что приводит к активизации ферментов внутри клетки уже через несколько секунд или часов.

Механизм действия инсулина на обменные процессы детально еще не выяснен. При высоком содержании инсулина в крови число рецепторов гормона на поверхности мембран уменьшается и, таким образом, чувствительность тканей-мишеней к инсулину снижается. Жировая клетка, например, содержит 10 тыс. рецепторов, поэтому она более чувствительна к действию гормона, чем клетки печени.

Под влиянием притока к поджелудочной железе большого количества глюкозы секреция инсулина стимулируется: гли- когенсинтаза дефосфорилируется и становится активной, а глюкоза ориентируется на синтез гликогена. Стимуляторами секреции инсулина являются также АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, глюкагон, аминокислоты и другие биологически активные вещества. Соматостатин является ингибитором выделения инсулина. Кроме того, в регуляции секреции инсулина принимают участие парасимпатическая (стимулирует) и симпатическая (подавляет) нервная система. Важную роль в регуляции высвобождения гормона играет блуждающий нерв.

Инсулин — единственный гормон, способный понижать уровень сахара в крови, тогда как целый ряд других гормонов в организме повышает уровень сахара в крови. Во всех органах внутри клеток концентрация глюкозы ниже, чем вне клетки.

Инсулин облегчает диффузию глюкозы и аминокислот внутрь клеток, а в клетках печени способствует усилению фосфорилирования глюкозы. В результате фосфорилирования внутри клеток поддерживается низкий уровень свободной глюкозы, что усиливает приток глюкозы внутрь клеток. Внутри клеток инсулин усиливает гликолиз, синтез липидов, белков, гликогена, ингибирует липолиз. Все это приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животного.

Инсулин — важнейший анаболический агент в печени, жировой ткани, мышцах. Эти эффекты объясняются усилением образования АТФ, НАДФН + Н+. Основной источник энергии в клетках — аэробный гликолиз, реакции которого активируются за счет влияния инсулина на клеточные ферменты этого процесса. Понижение в печени активности фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы и пируваткарбоксилазы приводит к снижению глюконеогенеза.

Инсулин оказывает влияние на обмен липидов. Запасы липидов в организме увеличиваются за счет стимуляции транспорта глюкозы в клетки жировых депо, где глюкоза используется для синтеза триглицеридов. Инсулин ингибирует гормончувстви- тельную липазу, которая обеспечивает гидролиз триглицеридов жировых депо, в результате уровень жирных кислот в крови снижается.

После приема животным кормов инсулин усиливает синтез жирных кислот:

• • путем активации аэробного гликолиза и образования аце- тил-КоА митохондрий, что повышает концентрацию в цитоплазме цитрата и ацетил-КоА;
• • за счет прямой активации ацетил-КоА карбоксилазы, начального фермента синтеза жирных кислот;
• • за счет усиления образования НАДФН2 в пентозофосфат- ном пути.

Недостаток синтеза инсулина вызывает развитие в организме сахарного диабета (Diabetes mellitus) с признаками гипергликемии, глюкозурии, полиурии. Диабет характеризуется нарушениями метаболизма углеводов, жиров, белков. Гипергликемия при сахарном диабете связана с недостатком транспорта глюкозы внутрь клеток в силу снижения активности инсулина и высокой степени глюконеогенеза, так как действие глюкаго- на не сдерживается инсулином.

При инсулиновой недостаточности происходит усиление липолиза. Усиленный липолиз приводит к повышению уровня свободных жирных кислот и глицерина в крови и печени. Свободные жирные кислоты являются источником синтеза кетоновых тел, которые, накапливаясь, способствуют развитию ацидоза, усиливают тканевую гипоксию. Гепатоциты инфильтрируются продуктами жирового обмена, и создаются условия для развития жировой инфильтрации печени (диабетический стеатез).

При дефиците инсулина активируется глюконеогенез под действием глюкагона и гликогенолиз. Для синтеза глюкозы используются аминокислоты, образующиеся при усилении распада тканевых белков, в результате уровень белков в тканях снижается. В процессе глюконеогенеза активно используется аланин, поэтому в крови увеличивается содержание аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин), утилизация которых мышечной тканью снижается. Таким образом, возникает гипергликемия и накопление продуктов распада белков — мочевины, азота, развивается гиперазотемия.

Инсулин также оказывает влияние на процессы репликации и транскрипции более чем 100 специфических мРНК в печени, сердечной и скелетных мышцах, жировой ткани, участвуя таким образом в клеточной пролиферации и дифференцировке. Инсулин ускоряет фосфорилирование белков, которые регулируют транспорт метаболитов и транскрипцию более 60 генов.

Вследствие гипергликемии происходит перераспределение воды в тканях, выход жидкости из клеток в кровяное русло, что приводит к тканевой дегидратации. Повышение уровня жирных кислот в печени вызывает усиление синтеза триглицеридов, липопротеинов, провоцируя ожирение печени.

В норме инсулин способствует транспорту аминокислот в клетки и синтезу белков. Однако у диабетиков повышение уровня аланина способствует усилению глюконеогенеза и гипергликемии. Повышение использования аминокислот приводит к увеличению синтеза мочевины в печени. В конечном счете усиление катаболизма аминокислот приводит к отрицательному азотистому балансу. При введении в организм инсулина указанные нарушения исчезают. При этом следует учитывать, что действие гормона по времени ограничено.

В настоящее время инсулин синтезирован химическим путем и методом генной инженерии. Препараты инсулина получают из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота. По аминокислотному спектру из инсулинов животного происхождения наиболее близки к человеческому свиной и китовый инсулины, обладающие меньшей антигенной активностью. Человеческий инсулин впервые был получен в 1965 г., а его промышленный синтез осуществлен в 1980 г. Сегодня существуют два способа промышленного получения инсулина: биосинтетический и полусинтетический. Биосинтетический инсулин синтезирован путем генной инженерии (с использованием Е. coli), а полусинтетический препарат получают путем замены аланина в 30-ом положении В-полипептидной цепи молекулы инсулина свиньи на треонин.

По продолжительности действия инсулины подразделяются на инсулины короткого (6-8 ч), промежуточного (10-12 ч) и длительного действия (8-22 ч). К наиболее частым осложнениям, вызываемым введением инсулина, относятся гипогликемия, аллергические реакции. Явления гипогликемического шока наступают при снижении концентрации глюкозы в крови человека до 45-50 мг%.

Глюкагон — это полипептид, м. м. = 3600-4200, содержит 29 аминокислотных остатков. Синтезируется в а-клетках островков Лангерганса в форме проглюкагона в ответ на низкий уровень глюкозы в крови. В крови глюкагон не связан с белками- транспортерами и период его полураспада составляет 3-5 мин. Печень и почки быстро инактивируют глюкагон. Клетки печени — основные мишени глюкагона. Действие глюкагона прямо противоположно эффектам инсулина.

Первостепенное действие глюкагона — активация цАМФ- зависимой фосфорилазной системы печени с превращением гликогена в глюкозу, которая поступает в кровь. Клетки печени содержат фермент глюкозо-6-фосфорилазу и могут обеспечивать поступление свободной глюкозы в кровь. Мышечная и другие ткани имеют дефицит этого фермента, а поэтому не способны к «экспорту» глюкозы. Глюкагон также усиливает глюконеогенез в печени за счет активации ряда ферментов и увеличения в печени концентрации предшественников глюкозы.

Глюкагон снижает активность пируваткиназы и ацетил- КоА-карбоксилазы, стимулирует цАМФ-зависимую липазную активность в клетках жировой ткани, печени с превращением триглицеридов в свободные жирные кислоты и глицерин, что способствует усилению синтеза кетоновых тел. Таким образом глюкагон стимулирует липолиз.

Под влиянием глюкагона происходит угнетение синтеза белка и усиление его распада, поэтому значительная часть свободных аминокислот вовлекается в глюконеогенез. Высокое отношение глюкагон:инсулин в крови повышает уровень глю- конеогенеза и снижает активность гликолиза в печени. Низкое отношение глюкагон:инсулин имеет обратный эффект.

Соматостатин впервые выделен из гипоталамуса. Это циклический пептид из 14 аминокислотных остатков, синтезируемый также р-клетках поджелудочной железы в виде прогормона из 28 аминокислот. В настоящее время синтез сома- тостатина установлен и в разных отделах пищеварительного тракта.

Механизм действия соматостатина выяснен недостаточно. Вероятно, его эффекты связаны с блокированием поступления в клетки железы Са++, необходимого для секреции других гормонов поджелудочной железы. Соматостатин подавляет эффекты инсулина и глюкагона, тормозит секрецию гастрина и ферментов поджелудочной железы. Соматостатин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике, регулируя таким образом концентрацию сахара в крови. Соматостатин также блокирует высвобождение соматотропина гипофизом. Следует считать, что эффекты соматостатина проявляются не в подавлении синтеза других гормонов, а в торможении их секреции в кровь.

Панкреатический полипептид включает 36 аминокислотных остатков, м. м. = 4200, синтезируется F-клетками поджелудочной железы. Панкреатический полипептид способен расщеплять гликоген подобно глюкагону, активизировать ферменты поджелудочной железы и желудка. Можно полагать, что клетками-мишенями для этого гормона являются клетки всех отделов желудочно-кишечного тракта. Биохимические процессы, связанные с панкреатическим полипептидом, не изучены. При сахарном диабете выявлена гиперплазия синтезирующих полипептид клеток.

Все органы и подсистемы человеческого организма взаимосвязаны, а их работа во многом зависит от уровня гормонов.

Часть таких активных веществ синтезируется в поджелудочной железе и оказывает влияние на многие важные процессы.

Благодаря достаточному количеству вырабатываемых органом гормонов осуществляются эндокринные и экзокринные функции.

Клетки поджелудочной железы и продуцируемые ими вещества

Поджелудочная железа состоит из двух частей:

• внешнесекреторная или экзокринная;
• эндокринная.

Основные направления функционирования органа:

• эндокринная регуляция организма, которая происходит благодаря синтезу большого числа секретов;
• переваривание пищи за счет работы ферментов.

Старение организма способствует развитию в органе физиологических изменений, приводящих к модификации установленной взаимосвязи между его составляющими.

Внешнесекреторная часть включает в себя небольшие по размеру дольки, сформированные из панкреатических ацинусов. Они являются главными морфофункциональными единицами органа.

Структура ацинусов представлена мелкими вставочными протоками, а также активными зонами, вырабатывающими большое количество пищеварительных ферментов:

• трипсин;
• химотрипсин;
• липазу;
• амилазу и другие.

Эндокринная часть сформирована из панкреатических островков, находящихся между ацинусами. Второе их название – островки Лангерганса.

Каждые из таких клеток отвечают за выработку определенных активных веществ:

1. Глюкагон – его производят альфа-клетки. Влияет на повышение показателя гликемии.
2. Инсулин. За синтез такого важного гормона ответственны бета-клетки. Инсулин способствует утилизации излишков глюкозы и удерживает нормальный уровень этого показателя в крови.
3. Соматостатин. Он производится D-клетками. В его функцию входит координация внешней и внутренней секреторной функции железы.
4. Вазоактивный интестинальный пептид – вырабатывается за счет функционирования D1-клеток.
5. Полипептид панкреатический. Производство его входит в зону ответственности PP-клеток. Он контролирует процесс желчеотделения и содействует обмену белковых элементов.
6. Гастрин и соматолиберин, входящие в состав некоторых клеток железы. Они влияют на качество сока желудка, пепсина и соляной кислоты.
7. Липокаин. Такой секрет производится клетками протоков органа.

Механизм гормонального действия и функции

Потребность организма в нормальном количестве выработки гормонов равнозначна необходимости в обеспечении кислородом и питанием.

Основные их функции:

1. Регенерация и рост клеток.
2. Каждое из таких активных веществ влияет на обмен и получение из поступившей пищи энергии.
3. Регулировка уровня кальция, глюкозы и других немаловажных микроэлементов, содержащихся в организме.

Вещество гормона C-пептид является частицей молекулы инсулина, во время синтеза которой она проникает в кровеносную систему, отрываясь от родной клетки. На основе концентрации вещества в крови диагностируется тип сахарного диабета, наличие новообразований и патологий печени.

Излишнее количество или же, наоборот, недостаток гормонов приводит к развитию различных заболеваний. Именно поэтому важно контролировать синтез таких биологически активных веществ.

Глюкагон

Этот секрет занимает второе по степени важности среди гормонов железы место. Глюкагон относится к полипептидам с низкой молекулярной массой. В нем содержится 29 аминокислот.

Уровень глюкагона растет на фоне стрессов, диабета, инфекций, хронических поражений почек, а понижается вследствие фиброза, панкреатита или резекции тканей поджелудочной железы.

Предшественником этого вещства считается проглюкагон, активность которого начинается под влиянием протеолитических ферментов.

Органы, на которые воздействует глюкагон:

• печень;
• сердце;
• поперечнополосатые мышцы;
• жировая ткань.

Функции глюкагона:

1. Приводит к ускорению распада гликогена в клетках, составляющих скелетные мышцы, и гепатоцитах.
2. Способствует росту показателя сахара в сыворотке.
3. Выполняет ингибирование биосинтеза гликогена, создавая резервное депо для молекул АТФ и углеводов.
4. Расщепляет имеющийся нейтральный жир до жирных кислот, способных выступать в роли источника энергии, а также трансформироваться в некоторые кетоновые тела. Такая функция является наиболее важной при диабете, поскольку недостаток инсулина почти всегда связан с повышением концентрации глюкагона.

Перечисленные эффекты полипептида способствуют стремительному подъему в крови значений сахара.

Инсулин

Этот гормон считается основным активным веществом, производимым в железе. Выработка происходит постоянно, вне зависимости от приема пищи. На биосинтез инсулина влияет концентрация глюкозы. Молекулы ее способны свободно проникать в бета-клетки, подвергаясь в дальнейшем последующему окислению и приводя к образованию небольшого количества АТФ.

В результате такого процесса клетки заряжаются положительными ионами благодаря выделившейся энергии, поэтому начинают выбрасывать инсулин.

Образованию гормона способствуют следующие факторы:

1. Рост уровня глюкозы в крови.
2. Потребление пищи, которая содержит в своем составе не только углеводы.
3. Влияние некоторых химикатов.
4. Аминокислоты.
5. Повышенное содержание кальция, калия, а также рост показателей жирных кислот.

Снижение количества гормона происходит на фоне:

• излишка соматостатина;
• активизации альфа-адренергических рецепторов.

Функции:

• регулирует обменные механизмы;
• активизирует гликолиз (распад глюкозы);
• образует запасы углеводов;
• подавляет синтез глюкозы;
• активизирует формирование липопротеинов, высших кислот;
• подавляет рост кетонов, выступающих в роли токсинов для организма;
• принимает участие в процессе биопродукции белков;
• предотвращает проникновение в кровь жирных кислот, снижая тем самым риск возникновения атеросклероза.

Видеоматериал о функциях инсулина в организме:

Соматостатин

Вещества являются гормонами гипоталамо-гипофизарной системы, а по особенностям своего строения относятся к полипептидам.

Основные их задачи:

1. Угнетение биопродукции рилизинг-гормонов гипоталамуса, что вызывает понижение синтеза тиреотропина. Такой процесс улучшает функционирование щитовидной и репродуктивной железы, нормализует обмен веществ.
2. Понижает влияние на ферменты.
3. Замедляет производство ряда химических веществ, включая инсулин, глюкагон, серотонин, гастрин и некоторые другие.
4. Подавляет циркуляцию крови в пространстве за брюшиной.
5. Снижает содержание глюкагона.

Полипепдид

Секрет состоит из 36 аминокислот. Секреция гормона производится клетками, занимающими в поджелудочной железе место в районе головки, а также на эндокринных участках.

Функции:

1. Замедляет внешнесекреторную функцию благодаря понижению концентрации трипсина, а также некоторых ферментов, содержащихся в двенадцатиперстной кишке.
2. Влияет на уровень и структурные характеристики гликогена, производимого в клетках печени.
3. Расслабляет мускулатуру желчного пузыря.

Повышение уровня гормона происходит под влиянием таких факторов, как:

• продолжительное голодание;
• потребление продуктов, обогащенных белками;
• физические нагрузки;
• гипогликемия;
• гормоны системы пищеварения.

Понижение уровня происходит из-за введения глюкозы или на фоне соматостатина.

Гастрин

Это вещество относится не только к поджелудочной железе, но и к желудку. Под его контролем находятся все активные вещества, принимающие участие в пищеварении. Отклонения в его производстве от нормы усугубляют неправильную работу желудочно-кишечного тракта.

Разновидности:

1. Большой гастрин – имеет в распоряжении 4 аминокислоты.
2. Микро – состоит из 14 аминокислот.
3. Малый – в его наборе присутствует 17 аминокислот.

Виды анализов на гормоны

Для определения уровня гормонов проводятся различные анализы:

1. Диагностические пары. Исследование крови выполняют не только с целью выявления активных веществ, вырабатываемых в органах, но и для уточнения показателей гормонов гипофиза.
2. Стимуляционные пробы, подразумевающие введение веществ, приводящих к активизации работы пораженных тканей. Отсутствие роста гормона означает развитие поражения самого органа.
3. Супрессивные пробы, заключающиеся во введении в кровь блокаторов деятельности желез. На изменение уровня гормона будут указывать отклонения в работе железы на фоне проведенной манипуляции.
4. Биохимия, позволяющая определить уровни многих показателей, включая кальций, калий, железо.
5. Анализ крови на ферменты.

Кроме вышеперечисленных анализов, пациенту могут быть назначены дополнительные обследования, позволяющие поставить верный диагноз (УЗИ, лапаротомия и другие).