Биотерапия при раке поджелудочной железы
Одна из причин успеха израильской онкологии – использование самых современных методов лечения. По сравнению с другими странами израильская медицина «берет на вооружение» новые методы буквально спустя считанные методы по завершению клинических испытаний.
Процент пятилетней ремиссии при лечении рака поджелудочной железы в Израиле на втором месте в мире, после Южной Кореи.
Предлагаем список методов лечения рака поджелудочной железы, которые используют специалисты израильской клиники Ассута — https://www.assuta-clinic.org/endokrinologicheskoe-otdelenie/
- Таргетная терапия
Таргетная терапия – это методика, разработанная с целью уничтожения раковых клеток при минимальном повреждении нормальных, здоровых тканей. Противораковая терапия, целенаправленно «атакующая» злокачественные клетки, обладает существенными преимуществами. Применение таких препаратов сопровождается менее интенсивными побочными эффектами; кроме того, таргетная терапия позволяет добиться усовершенствованных результатов.
Традиционные средства лечения рака, включая химиотерапевтические препараты и радиацию, не отличают раковые клетки от здоровых. Соответственно, в процессе такого лечения повреждается множество здоровых клеток – именно поэтому пациент впоследствии страдает от побочных эффектов. Химиотерапия разрушает быстро делящиеся клетки, так как быстрое деление – это типичное свойство злокачественных клеток. Однако в результате лечения химиотерапевтическими препаратами повреждаются и здоровые клетки, которым тоже свойственно быстрое деление. Это кровяные тельца, а также клетки, выстилающие ротовую полость и пищеварительный тракт. Прогресс в науках и технологиях привел к разработке нескольких различных типов таргетной терапии, которые в настоящее время тестируются в клинических исследованиях.
Герцептин (трастузумаб) – это моноклональное антитело. Оно связывается с рецептором HER2 – белка, присутствующего на поверхности злокачественных клеток примерно у 20% больных раком поджелудочной железы. Связывание обеспечивает противораковое действие препарата за счет двух отдельных процессов. Во-первых, Герцептин, связанный с рецептором, не дает факторам роста присоединиться к белку HER2 и тем самым предупреждает стимулирование роста раковой опухоли. Во-вторых, действие Герцептина побуждает иммунную систему атаковать и уничтожать те злокачественные клетки, к которым присоединилось это моноклональное антитело.
Исследователи обнаружили, что метастатический рак поджелудочной железы со сверхэкспрессией HER2 следует лечить комбинацией Гемзара с Герцептином, а не одним только Гемзаром. Комбинированный подход доказанно продлевает выживаемость. Приблизительно 72% пациентов, лечившихся Гемзаром и Герцептином, отреагировали на терапию; примерно 24% переступили однолетний порог выживаемости.
Подробнее об использовании герцептина в израильской онкологии — https://www.assuta-clinic.org/lechenie-raka-v-izraele/lechenie-raka-molochnoy-zhelezy-v-izraile/gerceptin/
Эрбитукс (цетуксимаб) – это препарат таргетной терапии, моноклональное антитело, связывающееся с рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR) и тем самым подавляющее рост и распространение опухоли. В феврале 2004 года Эрбитукс получил одобрение Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). С тех пор препарат применяется в лечении рака толстой кишки в разных странах мира. В настоящее время ученые анализируют его эффективность в борьбе с другими онкологическими заболеваниями, включая рак поджелудочной железы.
Исследователи сообщили, что добавление Эрбитукса к Гемзару потенциально может повысить выживаемость больных метастатическим раком поджелудочной железы. Они провели клиническое испытание, в котором приняли участие 40 пациентов с раком поджелудочной железы на поздних стадиях. Все пациенты предварительно прошли обследование, по результатам которого у них выявили сверхэкспрессию EGFR. По итогам клинического испытания можно судить о том, что у пациентов, лечившихся комбинацией Гемзара и Эрбитукса, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость оказались выше, чем у больных, принимавших только Гемзар (см. таблицу 2).
Таблица 2: Гемзар в комбинации с Эрбитуксом и Гемзар как препарат однокомпонентной терапии
| Гемзар/Эрбитукс | Гемзар как препарат однокомпонентной терапии (ранее) | |
| Однолетняя выживаемость | 32,5% | 18-20% |
| Выживаемость без прогрессирования | 4 месяца | 2 месяца |
Не так давно итальянские ученые предприняли попытку добавить Эрбитукс к комбинации Гемзара и Платинола в рамках лечения пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. У пациентов, лечившихся 3 препаратами (Эрбитукс, Гемзар, Платинол), наблюдались те же результаты, что и у больных, принимавших только Гемзар и Платинол. Тем не менее ученые продолжают изучать свойства и действие Эрбитукса в лечении рака поджелудочной железы.
- Неоадъювантная терапия
Неоадъювантная терапия – это лечение, проводимое перед хирургической операцией. При борьбе с раком поджелудочной железы на ранних стадиях цель неоадъювантной терапии состоит в уменьшении объема раковых тканей и облегчении удаления опухоли хирургическим методом. В настоящее время проводятся клинические исследования, в рамках которых ученые изучают эффективность неоадъювантной терапии в сравнении с комбинацией неоадъювантной и адъювантной терапии. Результаты некоторых научных работ указывают на потенциальную возможность продлить выживаемость пациентов за счет применения средств неоадъювантной терапии.
- Блокирование RAS
Более, чем у 85% больных раком поджелудочной железы наблюдаются мутации в гене Ras. В мутировавших клетках содержится уникальный фермент под названием «фарнезилтрансфераза». Ученые предполагают, что делению злокачественных клеток должна предшествовать активация этого фермента. Исследователи уже разработали специфические лекарственные препараты, ингибирующие фарнезилтрансферазу; теперь эти лекарства тестируются в клинических испытаниях. Дополнительно ученые изучают методы прямого введения нормального (не мутировавшего) гена в раковую опухоль в надежде, что возвращение к обычному алгоритму деления клеток приведет к регрессии заболевания.
Врачи проанализировали целесообразность применения специфической пептидной вакцины против мутировавшего гена Ras в качестве средства адъювантной иммунотерапии рака поджелудочной железы и колоректального рака. В исследовании участвовали 12 пациентов без признаков патологии по результатам хирургической операции. 5 пациентов болели раком поджелудочной железы, 7 – колоректальным раком. Всем пациентам под кожу вводили 13-мерный пептид с компонентами мутировавшего гена Ras в соответствии с особенностями мутации опухолевых клеток. Вакцинация производилась 1 раз в 4 недели; всего пациенты получили до 6 доз вакцины. Тяжелых побочных эффектов не зафиксировано. 5 из 12 пациентов продемонстрировали положительный иммунный ответ. Средняя общая выживаемость 5 больных раком поджелудочной железы составила 44 месяца, 7 больных колоректальным раком – свыше 41 месяца.
- Биологическая терапия
Средства биологической терапии – это природные или синтезированные вещества, которые направляют, облегчают или усиливают нормальную иммунную реакцию организма. К препаратам биологической терапии относятся:
- интерлейкины,
- интерферон,
- моноклональные антитела,
- вакцины и другие комплексные медикаменты.
Моноклональные антитела – это белки, производимые в лаборатории и призванные распознавать определенные участки на поверхности клетки и связываться с ними. Это связывание способствует борьбе с раком, так как моноклональное антитело предупреждает стимуляцию роста опухоли и побуждает иммунную систему атаковать и уничтожать «отмеченные» злокачественные клетки. В попытках повысить показатели выживаемости пациентов ученые проводят клинические испытания средств биологической терапии и в ряде случаев комбинируют их с препаратами химиотерапии.
Вакцины помогают иммунной системе пациента уничтожить раковую опухоль за счет активации иммунных клеток. Вакцины производятся из самых разнообразных веществ; некоторые препараты создаются на основе настоящих раковых клеток, извлеченных из организма пациента. Сложность приготовления вакцины состоит в том, что раковые клетки необходимо обработать в срочном порядке, то есть сразу же после операции. Пациенту и хирургу следует заранее предпринять меры по обеспечению должного обращения с извлеченными злокачественными клетками. В настоящее время вакцины исследуются в клинических испытаниях.
Исследователи провели клиническое испытание второй фазы с целью анализа вакцины GVAX, предназначенной для стимулирования иммунной системы и борьбы с раком поджелудочной железы. Эта вакцина состоит из облученных клеток рака поджелудочной железы, неспособных делиться или расти. Клетки модифицированы таким образом, чтобы выделять вещество под названием «гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор» (GM-CSF). Это вещество побуждает иммунную систему распознавать и атаковать клетки рака поджелудочной железы.
В исследовании участвовали 56 пациентов, перенесших хирургическую операцию по удалению опухоли. Первую вакцинацию произвели через 8 недель после операции. Через месяц пациенты начали лечиться стандартной химиотерапией и лучевой терапией. После традиционного лечения они прошли еще 3 ревакцинации за 3 месяца. Последнюю ревакцинацию произвели через 6 месяцев после химиотерапии/лучевой терапии.
Средние показатели за 32 месяца:
- однолетняя выживаемость составила 88%;
- двухлетняя выживаемость составила 76%.
Исследователи пришли к выводу, что добавление противораковой вакцины к стандартной химиотерапии и лучевой терапии можно считать целесообразным – особенно при сравнении достигнутых показателей однолетней и двухлетней выживаемости с предыдущей статистикой лечения пациентов с операбельным раком поджелудочной железы.
Вирулизин – это препарат биологической терапии, способный активировать собственный иммунный ответ организма и побуждать иммунную систему уничтожать злокачественные клетки. Точный механизм его действия пока не определен. Тем не менее ученые предполагают, что этот препарат вызывает апоптоз — смерть раковых клеток за счет стимулирования выработки фактора некроза опухоли и активации макрофагов – иммунных клеток, очищающих организм от вредных веществ.
По результатам клинического испытания ранней фазы видно, что 58% больных раком поджелудочной железы, прошедших терапию Вирулизином, прожили 6 месяцев или дольше. Средняя выживаемость пациентов составила 6,8 месяцев. Больные хорошо перенесли лечение Вирулизином. Затем ученые организовали клиническое испытание третьей фазы и добавили Вирулизин к Гемзару. Средняя общая выживаемость пациентов, лечившихся комбинацией препаратов, составила 6,8 месяцев; однолетняя выживаемость составила 27,2%. При этом средняя общая выживаемость больных, принимавших только Гемзар, составила 6 месяцев; однолетняя выживаемость – 16,8%. Вирулизин пока не получил одобрения Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и официально не разрешен к применению в лечении рака поджелудочной железы.
- Новые техники лучевой терапии
Трехмерная конформная лучевая терапия (3D-CRT): 3D-CRT позволяет с максимальной точностью направлять пучки излучения на участки поражения раком. За счет использования данной техники пациенты меньше страдают от побочных эффектов, связанных с облучением здоровых органов – таких, как печень, желудок и почки. Так как у многих больных метастатическим раком поджелудочной железы патология рано или поздно поражает печень, врачи назначают пациентам низкодозную лучевую терапию всей печени с целью уничтожения злокачественных клеток.
- Фотодинамическая терапия
Фотодинамическая терапия – это инновационный метод лечения, который до сих пор изучают и совершенствуют в клинических испытаниях и лабораторных исследованиях. Суть фотодинамической терапии заключается в применении фотосенсибилизирующего вещества и света. За пару часов до хирургического вмешательства пациент получает внутривенную инъекцию фотосенсибилизирующего препарата. Этот препарат выбирает быстро делящиеся клетки (как правило, раковые) и накапливается в них. Во время операции хирург использует специальный ручной прибор, излучающий определенную световую волну, чтобы обработать светом пораженный участок и соседние ткани. Энергия света активирует фотосенсибилизирующее вещество, которое, в свою очередь, стимулирует выработку токсина, накапливающегося в раковых клетках. В конечном итоге токсин разрушает злокачественные ткани.
Исследователи сообщили, что фотодинамическая терапия представляет собой безопасный и эффективный метод лечения некоторых пациентов с неоперабельным раком поджелудочной железы. В проведенном ими клиническом испытании приняли участие 16 пациентов. Все больные получили внутривенную инъекцию фотосенсибилизирующего вещества мета-тетра(гидроксифенил)-хлорина. Три дня спустя участки, пораженные раком, обработали светом под контролем компьютерной томографии (КТ). 14 пациентов смогли выписаться из больницы в течение 10 дней. Средняя выживаемость составила 9,5 месяцев, однолетняя выживаемость достигла 44%. Большинство пациентов хорошо перенесли лечение; у 2 человек открылось кровотечение, для остановки которого потребовалось хирургическое вмешательство. У 3 пациентов возникла обструкция толстого кишечника.
Источник
Рак поджелудочной железы (РПЖЖ) — это одно из самых смертельных заболеваний среди солидных опухолей. Ежегодно регистрируется более 250000 смертей от рака поджелудочной железы. Он является восьмой по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований у мужчин и женщин во всем мире, а заболеваемость РПЖЖ варьируется от 1 до 10 случаев на 100000 человек. Проблема рака поджелудочной железы актуальна в современной медицине, так как большинство пациентов с локальным или метастатическим РПЖЖ не являются кандидатами на лечебную резекцию из-за чрезвычайно неблагоприятного прогноза.
Несмотря на огромный прогресс в лечении других злокачественных опухолей благодаря прорыву в иммунотерапии рака, лечение рака поджелудочной железы развивалось медленно в течение последних двух десятилетий. Неэффективность иммунотерапии РПЖЖ объясняется несколькими факторами, в том числе слабой иммуногенностью опухоли (мутантные белки, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток РПЖЖ, обладают слабыми антигенными свойствами, по сравнению, к примеру, с антигенами меланомы или рака легкого), а также наличием иммуносупрессивных свойств как у самой опухоли, так и у ее микроокружения. Не последнюю роль в резистентности к терапии играет десмопластическая строма опухоли, состоящая из фибробластов, клеток поджелудочной железы, иммунных клеток, кровеносных сосудов и белков внеклеточного матрикса. Помимо уже упомянутых иммуносупрессивных свойств, она играет роль физического барьера, препятствующего доставке терапевтических агентов к опухолевым клеткам. Взаимодействие опухолевых клеток с микроокружением может приводить как к усилению роста опухоли и подавлению иммунного ответа на нее, так и к нарушению ее развития, что делает опухолевое микроокружение хорошей целью для терапевтического воздействия. Совокупностью этих факторов обосновывается неэффективность традиционной иммунотерапии. Это поднимает необходимость разработки и внедрения новых, улучшенных способов лечения РПЖЖ с помощью различных иммунологических методик, а также подготовки комбинированных схем терапии с применением различных препаратов или иных методов (например, лучевая терапия).
Устранение иммуносупрессивных свойств опухолей — это один из зарекомендовавших себя подходов в иммунотерапии рака. Ингибирование иммуносупрессивных молекул CTLA-4 и PD-1 — неплохой метод, который проявил себя в лечении таких видов рака как меланома, уротелиальная карцинома, рак почки, гепатоцеллюлярный рак и др. CTLA-4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) представляет собой ингибирующий рецептор, локализующийся на CD4+ и CD8+ лимфоцитах. Его экспрессия повышена в опухолях, и было показано, что блокада CTLA-4 вызывает противоопухолевый иммунный ответ. Препарат ипилимумаб — это человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CTLA-4. Однако несмотря на его эффективность в терапии других опухолей, клинические испытания ипилимумаба в терапии РПЖЖ не показали эффективных результатов. Другой супрессивной молекулой является programming death 1 (PD-1, рецептор запрограммированной смерти 1). Он экспрессируется на эффекторных Т-лимфоцитах, B-лимфоцитах, NK-клетках и Treg. При связывании со своим лигандом PD-1L этот рецептор активирует ингибирование активации и пролиферации лимфоцитов. Терапия моноклональными антителами против PD-1 (препараты пембролизумаб и ниволумаб) также была эффективна при лечении солидных опухолей, таких как меланома, рак почки и урогенитальная карцинома. Также применяются моноклональные антитела против PD-1L (атезолизумаб). Однако клинические испытания на РПЖЖ не показали эффективности данных методов.
Другим подходом к лечению злокачественных новообразований является стимуляция собственного иммунитета организма пациента с помощью противоопухолевых вакцин. Такие вакцины предназначены для увеличения представления опухолевых антигенов и активации антигенспецифичных эффекторных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. Выявлено несколько антигенов, которые экспрессируются в большинстве опухолей поджелудочной железы, как например карциноэмбриональный антиген (СЕА), муцин-1 (MUC-1) и белок, кодируемый мутированным геном KRAS. В настоящее время несколько вакцин были испытаны для терапии РПЖЖ. GVAX — это клеточная вакцина, в которой модифицированные клетки рака поджелудочной железы экспрессируют гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Фаза I клинических испытаний показала безопасность данной вакцины, однако эффект от терапии был неоднозначный. Несмотря на то, что не было выявлено улучшения однолетней и общей выживаемости в группах пациентов, получавших данную вакцину в сочетании с химиолучевой терапией, и пациентов, получавших только адъювантную лучевую терапию, подгруппа пациентов с длительной безрецидивной выживаемостью показала увеличение опухолеспецифичных CD8+ Т-лимфоцитов после вакцинации. Это демонстрирует, что данная методика может использоваться в отношении некоторой группы пациентов. Другой тип вакцин, на основе опухолевых пептидов, также был исследован. Вакцина на основе мутантного белка KRAS, который мутирует больше чем в 90 % случаев РПЖЖ, давала появление иммунного ответа у 58 % пациентов, причем медиана выживаемости среди таких пациентов была в два раза выше, чем у группы, не развивших иммунный ответ. Другая мультипептидная вакцина OCV-C01, содержащая фрагменты рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1 и 2 (VEGFR1 и VEGFR2 соответственно), а также белка семейства кинезина (KIF20A), была исследована на пациентах с РПЖЖ. 58,6 % испытуемых показали развитие иммунного ответа на KIF20A, что сопровождалось значительным улучшением безрецидивной выживаемости. Данные результаты свидетельствуют о перспективности использования противоопухолевых вакцин и необходимости установления новых антигенных детерминант, более специфичных для РПЖЖ.
Хорошие результаты вакцин и важность иммуносупрессивных свойств микроокружения опухоли для успешной терапии дают обоснования для комбинирования данных методик в терапии РПЖЖ. Клиническое исследование комбинированной терапии ипилимумабом и вакциной GVAX показало эффективность данного подхода, по сравнению с монотерапией ипилимумабом, а также безопасность данного сочетания препаратов. Эффективной оказалась и комбинация GVAX с ингибиторами PD-1, которая демонстрировала значительное увеличение средней общей выживаемости по сравнению с монотерапией. В группе пациентов, получавших оба препарата, обнаруживалось увеличение CD8+ T-лимфоцитов, продуцирующих IFN-gamma. Было показано, что пациенты, получавшие GVAX за 2 недели до резекции опухоли, демонстрировали увеличение уровня PD-L1, что указывает на один из механизмов иммунорезистентности. Таким образом, комбинация вакцин и ингибиторов иммуносупрессивных молекул является обоснованной и перспективной схемой терапии, требующей дальнейших исследований.
Новым подходом к лечению РПЖЖ являются методики, воздействующие на определенный компоненты стромы рака поджелудочной железы, о роли которой в резистентности к терапии было упомянуто ранее. Мезенхимальная строма РПЖЖ содержит большое количество фибробластов, продуцирующих белок-α активирующий фибробласты (FAP-α). Высокая экспрессия этого белка коррелирует с худшим прогнозом заболевания. В эксперименте на мышах ликвидация клеток, экспрессирующих FAP-α, повышала эффективность противоопухолевых вакцин. Эффективными оказались и комбинации данной методики с анти-CTLA-4 и анти-PD-L1 препаратами. Другое исследование было направлено на блокаду рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), который экспрессируется на ассоциированных с опухолью М2-макрофагах и супрессорных миелоидных клетках (MDSC). Данные клетки обладают способностью блокировать цитотоксический иммунный ответ. Ингибирование CSF1R в сочетании с химиотерапией улучшает противоопухолевый иммунитет. В мышиной модели трансплантации РПЖЖ лечение ингибиторами CSF1R приводило к усилению инфильтрации опухоли Т-клетками, однако эти клетки демонстрировали повышенные уровни CTLA-4, а также наблюдалось усиление экспрессии PD-L1 в опухоле. Этот факт делает обоснованным сочетание ингибиторов CSF1R и анти-CTLA-4, анти-PD-L1 препаратов. IMC-CS4 является CSF1R-антителом, которое в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с GVAX и анти-PD1 терапией. Еще одна важная молекула, а точнее пара молекул, была исследована в качестве мишени для терапии РПЖЖ. Хемокин CXCL12 широко представлен в микроокружении опухоли, а его рецептор CXCR4 экспрессирован на опухолевых клетках. Показано, что CXCL12 способствует хемотаксису опухолевых клеток, что указывает на перекрестное клеточное взаимодействие между опухолевыми клетками и стромой. Это взаимодействие оказалось значимым для иммунорезистентности РПЖЖ, так как при обработке опухоли AMD3100 моноклональным антителом к CXCR4, регистрировалось снижение роста опухоли, зависимое от Т-лимфоцитов. Комбинация AMD3100 с анти-PD-L1 препаратом также оказалась эффективной. На данный момент AMD3100 находится в I фазе клинических испытаний в качестве терапии РПЖЖ под торговым названием Мозобил (Mozobil). Помимо ингибирующих агентов моноклональные антитела могут использоваться и как агонисты различных рецепторов. CD40 является молекулой, располагающейся на поверхности иммунных клеток. При связывании со своим лигандом CD40L (который экспрессирован на CD4+ Т-хелперных клетках) активирует антигенпредставляющие клетки. Было продемонстрировано, что усиление действия CD40 повышает эффективность противоопухолевых вакцин. Моноклональные антитела, активирующие CD40, приводили к регрессии опухоли в сочетании с химиотерапией в доклинических исследованиях. В клинических испытаниях I фазы терапия агонистом CD40 в сочетании с химиотерапией привела к иммунному противоопухолевому ответу в 19 % случаев у пациентов с неоперабельной формой РПЖЖ. В мышиных моделях, сочетание анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратов с агонистами CD40 усиливало противоопухолевый иммунитет. 39 % мышей, получавших подобную схему терапии, демонстрировали длительную полную ремиссию и продолжительную выживаемость. Также терапия привела к уменьшению Treg и увеличению CD8+ Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Важно, что в экспериментах на мышах сочетание CD40 агонистов с анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратами показало улучшенную среднюю выживаемость по сравнению с комбинацией химиотерапии и CD40 агониста. На данный момент моноклональное антитело-агонист CD40 R07009789 проходит клинические испытания в комбинации с химиотерапией и ингибиторами супрессорных молекул.
Таким образом, рак поджелудочной железы является важной проблемой в современной медицине. Традиционные подходы иммунотерапии, такие как ингибиторы иммуносупрессивных молекул и противоопухолевые вакцины, малоэффективны в качестве монотерапии при РПЖЖ. В то же время, комбинации специальных препаратов, воздействующих на компоненты микроокружения опухоли с традиционной иммунотерапией и химиотерапией показали многообещающие результаты. Требуется дальнейшее всестороннее изучение данного злокачественного новообразования для разработки эффективных методов лечения, в том числе и иммунотерапии.
Источники:
- Torphy R. J., Zhu Y., Schulick R. D. Immunotherapy for pancreatic cancer: Barriers and breakthroughs //Annals of Gastroenterological Surgery. — 2018.
- Bhosale R. R. et al. Current Perspectives on Novel Drug Carrier Systems and Therapies for Management of Pancreatic Cancer: An Updated Inclusive Review // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. — 2018. — Т. 35. — №. 3.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Источник
