Фармакотерапия заболеваний поджелудочной железы

В
лечении острых и хронических панкреатитов
существует много сходного, обусловленного
общностью этиологии, единством некоторых
механизмов их развития, причем каждая
из этих форм может явиться причиной
смерти или стойкой инвалидизации больных
в случаях запоздалой диагностики и
несвоевременно проведенных терапевтических
или хирургических мероприятий.

Острый панкреатит

За
последние годы значительно увеличилась
заболеваемость острым панкреатитом
(Oil),
и среди острых хирургических забо­левании
органов брюшной полости он стал з.ччгм:!1.
^-г
«» «пстот. место (после острого
аппендицита и холецистита). Несмотря
на значительные достижения медицины и
неуклонное расши­рение числа
фармакологических агентов, используемых
в пан-крсатологии, летальность при этом
заболевании (преимуществен­но при
деструктивных его формах) остается
высокой око­ло 20%.

ОП
— это воспалительно-деструктивное
заболевание подже­лудочной железы с
фазным или рецидивирующим течением,
причем воспалительные изменения носят
вторичный характер [Богер М. М., 1984].
Клинически ОП
характеризуется острыми болями в животе,
сопровождающимися увеличением содержа­ния
ферментов поджелудочной железы в крови
и (или) моче [Singer
М., Gyr
К., 1985]. Легкие формы протекают стерто и
обыч­но нигде не регистрируются. В
тяжелых случаях может раз­виться шок,
приводящий подчас к летальному исходу.
ОП может возникать как однократный
эпизод или иметь рецидивнруюшее течение.
Морфологически при легких формах
заболевания наблю­дается
перипанкреатический жировой некроз и
интерстициальный серозный отек; при
тяжелых формах — структурные нарушения
становятся более выраженными, образуются
различной площади зоны жирового некроза
внутри и вокруг железы. Поражения могут
быть локализованными или диффузными.
При ОП нарушаются как экзо-, так и
эндокринная функции органа. Принято
считать, что ОП редко переходит в
хроническую форму. С современ­ных
позиций, отечная, геморрагическая,
серозная и гнойная формы рассматриваются
как отдельные фазы единого заболе­вания.
Среди причин ОП во всем мире, включая
СССР, ведущее место занимают заболевания
желчевыводящих путей: калькулез-ный и
реже — некалькулезный холецистит,
холецисто-холангио-генные формы по Н.
А. Скуя (1981) и злоупотребление алкого­лем.
Первые из них составляют от 30 до 75% [Бэнкс
П., 1982]. Иногда этиологический фактор не
удается установить («идиопа-тический»
панкреатит по Н. А. Скуя, 1986).

Морфологической
предпосылкой холепанкреатита считается
общий канал, включающий общий желчный
и главный панкреати­ческий протоки
у 70—-85% людей. Концепция о миграции
желчно­го камня, вызывающего временную
закупорку ампулы большого дуоденального
сосочка, что способствует рефлюксу
желчи в панкреатический проток, является
наиболее обоснованной. Опре­деленную
вспомогательную роль может играть
повышение дав­ления в просвете
двенадцатиперстной кишки.

Среди
нескольких теорий, объясняющих развитие
ОП при алкогольной интоксикации, выделим
«метаболическую», согласно которой
алкоголь в большей мере нарушает
секреторную функцию железы и в том числе
— экболическую. При этом секрет
сгущает­ся, образуются белковые пробки
в мелких панкреатических прото­ках,
нарушается его отток, возникает
интерстициальный отек. Наиболее важным
ферментом в патофизиологии 011 является
трипсин. Последний сам по себе не вызывает
деструкции ацинар-ной ткани, но
способствует активации других
протеолитических ферментов.
Самопереваривание in
yivo
тормозится соответствую­щими
ингибиторами. При ОП происходит
труднообъяснимая внут-рипанкреатическая
активация ферментов вследствие выброса
гидролаз (протеаз, липазы, колипазы,
фосфолипазы А, эластазы и вазоактивных
пептидов) в ткань железы с развитием
про­цессов самонереваривания ее
элементов. Образуются отек, раз­рушение
ткани, жировой некроз, нарастают
метаболические рас­стройства, возникают
осложнения в виде шока, панкреатической
недостаточности, псевдокист. Появляющаяся
гиперкальциемия усиливает некротические
изменения в органе. В качестве основных
этиологических факторов рассматриваются
алкоголь, желчные камни. Более ограниченное
значение имеют сосудистые расстрой­ства,
гиперлипидемия (типы I, IV и V), гиперкальциемия.
лекар­ственные воздействия [Geokas
М. et
al.,
1985].

Высокая
чувствительность экзокринных клеток
поджелудоч­ной железы к действию
этанола объясняется очень незначитель­ным
(по сравнению с печенью) содержанием в
ней ферментов, метаболизирующих алкоголь.
Поэтому даже однократный прием больших
доз этанола может вызвать тяжелые
структурные по­вреждения ацинозных
панкреатических клеток вплоть до
развития отечной, геморрагической или
некротической формы ОП. При длительном
злоупотреблении спиртными напитками
и обильном высококалорийном питании
происходит также накопление липидов в
ацинозных клетках с последующим
нарушением структуры эпителия, его
дегенерацией, атрофией и развитием
фиброза паренхиматозной ткани.

Прежде,
чем касаться частных вопросов лечения
ОП, необхо­димо выделить ряд
принципиальных положений:

— выбор
метода лечения диктуется формой ОП,
фазой его те­чения и наличием осложнений;

— опыт
большинства отечественных и зарубежных
клиник свидетельствует о бесспорном
преимуществе консервативного лечения
отека поджелудочной железы в условиях
хирургического стационара;

— комплексная
консервативная терапия включает
средства, устраняющие болевой синдром,
спазм сфинктера Одди, а также препараты,
подавляющие секреторную активность
желудочных желез и самой поджелудочной
железы, инактивирующие и удаля­ющие
из организма протеолитические ферменты,
в сочетании с выравнивающими нарушения
гомеостаза и противошоковыми средствами;

— весь
арсенал лечебных воздействии оказывает
преиму­щественное влияние на
функциональные нарушения поджелу­дочной
железы и мало воздействует на
деструктивно-воспали-и-льные изменения
органа как таковые;

— лечебные
мероприятия при деструктивном панкреатите
должны носить характер комплексной
интенсивной терапии, проводимой, как
правило, в реанимационном отделении
или пала­те интенсивного наблюдения,
причем эффективность лечения определяется
его своевременностью и адекватностью;

— целый
ряд лечебных рекомендаций при ОП ряд
лет бази­ровался на чисто эмпирических
клинических впечатлениях о динамике
симптомов, но лишь в недавнее время
казавшиеся несомненными положения
многими стали оспариваться, причем
основой для дискуссии послужили
результаты контролируемых рандомизированных
исследований у больших групп больных.

Схематически
можно выделить два основных направ­ления
фармакотерапии ОП: первое представлено
не­специфическими средствами активного
противодействия боли и шоковым явлениям;
второе предусматривает группу
специ­фических фармакологических
вмешательств, призванных ограни­чить
ферментативную агрессию, приводящую к
аутолизу тканей и энзимной интоксикации.

Отвечающий
первой цели круг лекарственных назначений
берет свое начало еще на догоспитальном
этапе. В том или ином сочетании вводят
внутривенно или внутримышечно
обезболи­вающие, спазмолитические,
а подчас и корригирующие водно-электролитный
обмен средства. Сюда относятся растворы
но-шпы и
папаверина
(2%—4 мл), атропина
(0,1%—1 мл), метацина
(0,1%—2—4 мл),
платифиллина
(0,2%—2 мл), промедола
(2%—1 мл),
эуфиллина
(24%—1 мл), новокаина
(0,5%—20— 40 мл) самостоятельно, а также в
разведении 1—1,5 л 5% раст­вора глюкозы
или 0,85% раствора натрия хлорида. Морфин,
из-за
вызываемого им спазма сфинктера Одди,
применять не­желательно. Зато вполне
уместно прибегать к баралгину
(5 мл) или 50% раствору анальгина
(2—4 мл).

Исходя
из патогенетической сущности ОП —
своеобразного процесса самопереваривания
железы, основные лечебные меро­приятия
должны быть направлены на угнетение и
полное времен­ное подавление секреторной
ее активности или инактивацию
цир­кулирующих в крови ферментов.
Задаче связывания последних отвечает
применение их ингибиторов (трасилола,
цалола, контри-кала)
в дозе 50—100000 и более калликреинингибирующих
еди­ниц (КИЕ) внутривенно капельно. С
той же целью применяют гордоне.
Для подавления жирового некроза повторно
внутривен­но вводят 5%
раствор глюкозы с инсулином.
Это лечение начинают сразу и проводят
вплоть до стихания основных острых
прояв­лений панкреатита.

Той
же цели от­вечает постоянная активная
нейтрализация желудочного секрета,
предпочтительнее алмагелем
(до 250 мл/сут) или подобными ему антацидами.
Чаще, однако, прибегают к блокаторам
Нз-ги-стаминовых рецепторов. Хотя эти
рекомендации общеприняты, они не кажутся
безусловно аргументированными, поскольку
секретин в основном стимулирует выделение
бикарбонатной, а не ферментативной
фракции панкреатического сока.

Сохраняет
свое значение положение о применении
«голода и
холода» в
течение 2—4 дней, что оказывает
благоприятное влия­ние на течение
ОП,— уменьшается тошнота, рвота, боли
в живо­те, метеоризм, парез кишечника.
Однако тем самым не предотвра­щается
ацидоз, резкое снижение массы тела,
присоединение гнойной инфекции. Возможно,
что в ряде случаев более оправда­но
применение парентерального
питания, с
введением жидкостей и электролитов. В
легких случаях можно ограничиться
назна­чением стола № 5п (1200 ккал). Затем
постепенно общая кало­рийность
увеличивается, но сохраняется дробное
и частое питание. Исключаются крепкие
бульоны, кофе, какао, крепкий чай,
мари­нады, соленья, жареные, жирные
блюда, бобовые, капуста. Аспи­рация
кислого желудочного содержимого
проводится через назо-гастральный зонд,
дистальный конец которого располагается
по большой кривизне желудка (дно и тело),
где в положении больного лежа оно
преимущественно скапливается. Жидкие
антацидные средства (чаще всего алмагель)
вводятся через зонд. В послед­ние 8—10
лет для снижения желудочной секреции
применяются, как уже упоминалось,
Ну-гистаминовые
блокаторы — ранитидин и
циметидин.
Последний вводится внутривенно или
внутрь в дозе 300 мг каждые 6 ч. Сопоставление
результатов лечения ОП циме-тидином
(300 мг 4 раза в сутки) с контролем обнаружило
опреде­ленные терапевтические
преимущества этого средства. Все же
сомнения кажутся уместными. Они вытекают
из уже приводив­шихся соображений,
касающихся особенностей действия
секре­тина на панкреатическую секрецию.
Больше того, подавление ее бикарбонатной
составляющей способно ухудшить условия
оттока панкреатического сока из-за
увеличения его вязкости с образова­нием
белковых пробок. Подобные же соображения
выдвигаются против использования при
ОП неселективных холинолитических
препаратов [Богер М. М., 1984]. Кроме того,
наделенный наибо­лее яркой антисекреторной
активностью атропин вызывает ряд
побочных эффектов вплоть до развития
психоза [Голиков С. Н.,

Фишзон-Рысс
Ю. И., 1978]. Отсюда целесообразность
использо­вания этих средств не
безусловна.

По
общему мнению, больным ОП целесообразно
принимать алмагель по 2U—30
мл (1,5—2 столовые ложки) каждые 3 ч и
боржом без гяза. комнатной тоупрр;!тур;,;
(; ^,
,] „ д>,нь). С целью подавления
панкреатического ферментообразования
предлагалось использование цитостатиков,
в частности 5-фтор-урацила
(5-фторафура).
Однако оказалось, что токсичность
пре­парата существенно перевешивает
его лечебную эффективность.

Как
уже упоминалось, для инактивапии избытка
в крови и тканях протеолитических
ферментов с начала 50-х годов исполь­зуются
их ингибиторы, к числу которых принадлежат
трасилол
(ФРГ), контрикал
(ГДР), цалол
(Польша), гордокс
(Венгрия) и пантрипин (СССР). Трасилол
вводится внутривенно капельно. Как это
ни удивительно, единообразия в подходе
к его дозировке пока не достигнуто. В
то время как М. Д. Машковский (1988) указывает
на суточную дозу 40—60 тыс. КИЕ , В. С.
Савельев и соавт. (1983) — от 150 до 800 тыс.
КИЕ. В качестве ориентира можно принять,
что чем выше клиническая тяжесть ОП,
тем большие дозы ингибиторов ферментов
должны назначаться.

Эти
разногласия отчасти связаны с неоднородной
оценкой клинической эффективности
трасилола и других подобных ему
препаратов. Они не подавляют активности
эластазы и фосфо-липазы А, которым
свойственна особенно высокая поврежда­ющая
способность. Отсюда не так уж неожиданно,
что рандо­мизированные контролируемые
исследования в США не пока­зали
существенного влияния такого рода
препаратов на исходы и течение заболевания.
Это дало основания в настоящее время
полностью отказаться от применения
данных лекарственных средств при ОП в
этой стране [Бэнкс П., 1982]. Все же такая
точка зрения кажется крайней, и,
по-видимому, пока не следует воздер­живаться
от использования рассматриваемых
препаратов. По­вышению эффективности
должно способствовать их раннее
назна­чение в высоких дозах, особенно
при отеке поджелудочной железы, что,
впрочем, тоже оспаривается. При
деструктивных же формах лечебного
действия, по мнению ряда авторов, не
достигается. Сказанное касается и
отечественного антиферментного агента
пантрипина, который применяется в дозах
100—200 ЕД, соответ­ствующих 80—160 тыс.
КИЕ трасилола. Для внутривенного
ка­пельного введения препарат
растворяется в 500 мл 5% раствора глюкозы.

У
15—20% больных на фоне активного поступления
кининов в кровь происходит выход жидкости
в клетчатку и просвет кишечника с
развитием гиповолемического шока. При
этом лечеб­ное применение глюкозы и
изотонического раствора натрия хлорида
оказывается почти неэффективным, так
как эти жид­кости легко проникают
через поврежденные стенки сосудов в
ткани. Поэтому целесообразно в комплекс
противошоковой тера­пии включать
100—2UO
мл 10—20% альбумина,
300—500 мл

Для
улучшения микроциркуляции и предотвращения
диссеми-нированиого внутрисосудистого
свертывания (ДВС-синдрома) В. С. Савельев
и соавт. (1983) рекомендуют внутривенную
инфузию никотиновой
кислоты (3
мг/кг), эуфиллина
(10 мг/кг), реополи-глюкина
(15 мл/кг), контрикала
(100 ЕД/кг) и гепарина:

500
ЕД/(кг-сут). Оговорим только, что при
развитии артериаль­ной гипотонии от
использования эуфиллина надо
воздержи­ваться, а показанность при
ОП гепарина вызывает сомнения и не
разделяется другими авторами [Gulzow
М., 1975].

Назначение
антибиотиков
при ОП не всегда обязательно. Они показаны
при деструктивных формах ОП и сопутствующей
актив­ной билиариои инфекции.
Предпочтения заслуживают их пред­ставители
с бактерицидной способностью (ампициллин.
карбени-циллин, гентамицин. цефалоспорины).
Дозировка их отвечает описанной при
тяжелой билиарной инфекции в предыдущей
главе.

Задаче
освобождения организма от избытка
панкреатических ферментов и микробных
токсинов отвечает использование при
ОП гемосорбции,
перитонеального диализа
» дренирования
груд­ного протока.
Оправдана в тяжелых случаях и
гипербарическая
оксигенация.
Остается нерешенным и вопрос о применении
стеро-идных
гормонов.
По некоторым данным, отмечался четкий
положи­тельный эффект от их назначения
подобным больным. По-видимо­му,
применение стероидов все же небезопасно
и целесообразно лишь при тяжелых жизненно
угрожающих проявлениях шока, только в
течение 1—2 дней.

При
деструктивных формах заболевания для
активного вы­ведения ферментов и
активированных компонентов
калликреин-кининовой системы используется
метод форсированного диуреза с введением
в подключичную вену через катетер в
течение 2—3 ч 1,5—2 л 5%
раствора глюкозы
или 0,85% натрия
хлорида. Параллельно
вводят внутривенно от 40 до 200 мг лазикса
или маннитол
из расчета 1 г/кг массы тела в виде 10—20%
раствора в 5% растворе глюкозы. Оценивая
эту методику, отметим, что она не лишена
недочетов, так как обычно влечет за
собой электро­литные сдвиги. Отсюда
наше сдержанное к ней отношение. Согласно
В. С. Маяту и соавт. (1979), продолжительность
форси­рованного диуреза составляет
2—4 сут.

Длительность
манифестантного течения отечной формы
пан­креатита — 3—5 дней, затем боли
проходят, нормализуются ферментные
показатели. Деструктивные формы протекают
более длительно (до 2—3 мес) и часто
сопровождаются, в том числе фатальными,
осложнениями (шок, забрюшинная флегмона
и др.).

Интенсивное
консервативное лечение в последние
годы поз­волило уменьшить число
вынужденных операции в 2-2,5 раза, а
летальность при деструктивных формах
значительно снизилась. Результаты
тщательных контролируемых исследовании
показали, что консервативные методы
терапии оказываются эффективными в
80—90% случаев. Так, М. Geokas
и соавт. (1985), обсуждая вопросы лечения
ОП, рекомендуют широкое использование
вну­тривенных введении коллоидных и
кристаллоидных растворов под
гемодинамическим контролем, коррекцию
электролитных нарушении, разумное
применение антибиотиков, в осложненных
случаях оправданы перитонеальный
диализ, дренирование пан­креатического
экссудата и хирургические вмешательства.
Послед­ние по-прежнему сопровождаются
большим числом летальных исходов.