Фторурацил лейковорин для рака поджелудочной железы
В 80-90% рак поджелудочной железы (РПЖ) развивается из эпителия выводных протоков и реже — из островковой ткани железы. РПЖ в большинстве случаев имеет строение аденокарциномы.
Монохимиотерапия рака поджелудочной железы (РПЖ)
Виндезин = 13% Рм. Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в капельно в 1, 8, 15 и 22 дни циклами по 5 недель).
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1, 8 и 15 дни циклами по 4 недели).>
Гемцитабин (800 мг/м2 один раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом на 2 недели) = СПЖ — 18,5 мес., время до прогрессирования — 15,7 мес.; у 2 из 17 больных были достигнуты полные Рм длительностью 12 и 30 мес.; переносимость терапии была удовлетворительной.
Гемцитабин (800 мг/м2 в/в 1 раз в неделю) = 11% Рм (медиана продолжительности Рм — 13 мес.) у 44 больных распространенным и метастатическим РПЖ.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в 1 раз неделю) = 13% частичных Рм (по визуальным методам диагностики) и 33% Рм (по опухолевым маркерам) у 15 больных распространенным и метастатическим РПЖ.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в 30 минутная инфузия один раз в неделю в течение 7 недель, затем 2 недели перерыв и введение один раз в неделю в течение 3 недель) = полная Рм у 14 (1,4%) + частичная Рм у 104 (10,6%) + симптоматический эффект у 43% из 982 больных.
Гемцитабин еженедельно в сравнении с ХТ, базирующейся на Фторурациле = выживаемость 1 год — соотв. 18% и 2% Рм.
Доксорубицин (20 мг/м2 в/в один раз в неделю). Доксорубицин (25-30 мг/м2 в/в в 1 и 2 дни циклами по 3-4 недели). Доксорубицин (60-75 мг/м2в/в один раз в 3 недели). Доксорубицин = 13% Рм.
Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели, 5-6 циклов). Доцетаксел = 29% Рм. Доцетаксел в сравнении с Паклитакселом = соотв. 27% и 13% Рм. Иринотекан (350 мг/м2 один раз в 3 недели, 5-6 введений) = 12% Рм. Иринотекан (Кампто, СРТ 11) = 5-10% Рм.
Ифосфамид (1000 мг/м2 в/в в 1-5 дни циклами по 3 недели) = 9-22% Рм.
Ифосфамид (1,75 г/м2/сутки 120-часовая инфузия) = 16% Рм.
Капецитабин = 7% Рм + 40% стабилизации, облегчение болей — у 29% больных.
Метш-ССNU^= 9% Рм.
Митомицин С (10-20 мг/м2 в/в через каждые 6-8 недель) = 25% Рм.
Митомицин С (5-6 мг/м2 в/в через каждые 4 недели).
Митомицин С = 30% Рм.
Митомицин С = 0-50% Рм.
Митомицин С (25 мг/м2 в/а) = объективный эффект у 45% из 22 больных; снижение Са-19-9 более чем на 1/3 у 50% больных.
9-Нитрокамптотецин (1,5 мг/м2 внутрь 5 раз в неделю в течение 8 недель) = объективное улучшение (50% регрессия измеряемых очагов — по данным компьютерной томографии, снижение СА 19-9) у 19 из 60 боль¬ных (32%).
Оксалиплатин (Элоксатин) = 5-10% Рм.
Паклитаксел (175-200 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия); 5-6 циклов по 3 недели.
Ралтитрексед (3 мг/м2 один раз в 3 недели) = 12-14% Рм.
Стрептозотоцин = 8-10%.
Таксотер (Доцетаксел) = клинический эффект у 27% больных, время до прогрессирования — 24 недели, 63% больных живы 9 мес.
Таксотер в сравнительных исследованиях у больных РПЖ превосходил Паклитаксел.
Томудекс — 12% Рм.
Топотекан (1,5 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1-5 дни циклами по 21 или 28 дней) = 5% Рм.
УФТ= 22,7% Рм у 5 из 22 больных (22,7%), медиана общей выживаемости — 9 месяцев.
Фторурацил (500-600 мг/м2 в/в один раз в неделю в течение 8-10 недель).
Фторурацил (500 мг/м2 в/в через день до суммарной дозы 4-5 г).
Фторурацил = 30% Рм.
Фторурацил (24-часовые инфузии в течение 4-30 дней) в сравнении со струйными инфузиями = соотв. 20% и 15%.
Фторурацил + ЛТ = СПЖ 40 нед, а при одной ЛТ — 36 нед.
ФУДР(24-часовые еженедельные инфузии) = Рм у 7 из 17 больных нерезектабельным РПЖ.
Эпирубицин (30 мг/м2 в/в в 1, 2 и 3 дни, циклы по 3 недели).
Эпирубицин (90 мг/м2 в/в один раз в 4 недели с эскалацией дозы) = Рм у 8 из 30 больных.
Эпирубицин (75-90 мг/м2 в/в один раз в 3 недели до суммарной дозы не более 700 мг/м2).
Эпирубицин = 19-24%.
Полихимиотерапия рака поджелудочной железы
Схема АF {Доксорубицин (40-50 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни) + Фторурацил (500 мг/м2 в 1 и 8 дни); периодичность циклов — 3 недели}.
Схема СFР {ССNU(100 мг/м2 внутрь 1 раз в 6 недель) ч- Фторурацил (500 мг/м2 в/в 1, 2, 4 дни) + Цисплатин (100 мг/м2 в/в в 4 день); введения Фторурацила и Цисплатина повторяют через 3 недели}.
Схема DG {Доцетаксел (35 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни); периодичность циклов — 28 дней} = 20% Рм + 53% стабилизации.
Схема ЕLFI {Этопозид (120 мг/м2 в/в в 1-3 дни) + Лейковорин (300 мг/м2в/в в 1-3 дни) + 5-Фторурацил (500 мг/м2 в/в в 1-3 дни); цикла¬ми по 4 недели. + Интерферон альфа 2а (3 млн МЕ п/к 2 раза в неделю на протяжении всей терапии)}.
Схема FАВ (Фторурацил +Доксорубицин + ВСNU) = 26% Рм.
Схема FАМ {Фторурацил (600 мг/м2 в/в в 1, 8, 29 и 36 дни) + Доксорубицин (30 мг/м2 в/в в 1 и 29 дни) + Митомицин С (10 мг/м2 в/в капельно в 1 день), повторный цикл на 56 день}.
Схема FАМ {Фторурацил (600 мг/м2 в/в 1 раз в неделю в 1-ю, 2-ю, 5-ю, 6-ю и 9-ю недели) + Доксорубицин (30 мг/м2 в/в один раз в неделю в 1-ю, 5-ю и 9-ю недели) + Митомицин С (10 мг/м2 в/в капельно один раз в неделю в 1-ю и 9-ю неделю)}.
Схема FАМ = 9-40% Рм.
СхемаFЕМ-II {Фторурацил (600 мг/м2 в 1,8,29 и 36 дни) + Эпирубицин (30 мг/м2 в 1, 8, 29 и 36 дни) + Митомицин С (10 мг/м2 в 1 день), периодичность циклов — 8 недель} = частичные Рм у 2 из 12 больных, стабилизация — у 5 больных, медиана ПЖ у больных с Рм — 8,7 мес., со стабилизацией — 5,2 мес., с прогрессированием — 3,4 мес.
Схема FOLFIRNOХ {Оксалиплатин (85 мг/м2 в 1 день) + Иринотекан (180 мг/м2 в 1 день) + Лейковорин (400 мг/м2 в 1 день) + Фторурацил (400 мг/м2 струйно в 1 день и 2600 мг/м2 капельно 96-часовая инфузия в 1-4 дни)}= 33% Рм + 50% стабилизации, медиана выживаемости — 9,5 мес., выживаемость 1 год — 38,8%.
Схема РF {Фторураци л (1000 мг/м2 в 1 -5 дни) + Цисплатин (100 мг/м2во 2 день)} = 26% Рм, ПЖ при эффекте ХТ — 11 мес., без эффекта — 5,5 мес.
Схема GС {Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15 дни) + Капецитабин (1600 мг/м2внутрь в 1-14 дни); периодичность циклов — 4 недели} = 45,4% Рм, клиническое улучшение у 59% больных, выживаемость 1 год — 38%.
Схема GЕМОХ {Гемцитабин (1500 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Оксалиплатин (85 мг/м2 в 1 и 8 дни); периодичность циклов — 4 недели}.
Схема GЕМОХ {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Оксалиплатин (85 мг/м2 в 1 и 8 дни); периодичность циклов — 4 недели} =33% Рм, клиническое улучшение — у 58%, медиана выживаемости — 10,3 мес.
Схема GЕМОХ {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 день) + Оксалиплатин (100 мг/м22-часовая инфузия во 2 день)}; в среднем 8 циклов по 2 недели = 26% Рм при первичной опухоли и 29% Рм при метастазах; 6 мес. прожили 71% больных; токсичность 3-4 степени: нейтропения — у 11%, тромбоцитопения — у 9%, периферическая нейропатия — у 8%, диарея — у 5%.
Схема GЕМОХ (6 циклов по 2 недели) = 31% Рм у 62 больных РПЖ.
Схема GЕМОХ в сравнении с Гемцитабином (1 г/м2 еженедельно) у 326 больных местнораспространенным РПЖ = соотв. 28,7% и 16,7% Рм (р=0,02), время до прогрессирования — соотв. 5,5 и 3,7 мес. (р=0,04).
Схема GЕМОХ у 30 больных РПЖ с прогрессированием после ХТ Гемцитабином = 23,3% Рм, время до прогрессирования — 5 мес.
Схема GF {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Фторураци л (400 мг/м2 струйно в 1 и 2 дни и инфузионно по 600 мг/м2 22-часовые инфузии в 1 и 2 дни)} = 19% Рм, клиническое улучшение — у 59% больных, выживаемость 3 года — 38%.
Схема GМ {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Митомицин С (5 мг/м2 в 1 день); периодичность циклов — 4 недели} = 28,5% Рм, клиническое улучшение — у 46,6% больных.
Схема GР {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Цисплатин (25 мг/м2в 1 и 8 дни); периодичность циклов — 3 недели}.
Схема GР {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (25 мг/м2в 1, 8 и 15 дни); периодичность циклов — 4 недели}= 24-30% Рм, клиническое улучшение — у 50-52% больных, выживаемость 1 год — 41-43%.
Схема GР {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (50 мг/м2в 1 и 15 дни), циклы по 4 недели} = 11,5% Рм (полная Рм у 1 и частичные Рм у 3 из 35 больных метастатическим РПЖ) + 57% стабилизации после 4-6 циклов, медиана времени до прогрессирования — 4,3 мес., медиана выживаемости — 8,3 мес., выживаемость в течение 1 года — 28%; токсичность 3-4 степени: нейтропения (29%), тромбоцитопения (16%), анемия (13%), тошнота и рвота (13%), алопеция (3%).
Схема GР {Гемцитабин (1000 мг/м2) + Цисплатин (25 мг/м2)} в сравнении с моно-ХТ Гемцитабином; все препараты вводили еженедельно в течение 7 недель, затем перерыв 2 недели, после чего препараты вводили еженедельно 3 недели циклами по 4 недели = клиническое улучшение соотв. у5 из 9 и у 4 из 7 больных.
Схема GР {Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (25 мг/м2в 1, 8 и 15 дни после Гемцитабина)}, циклы по 4 недели =полная Рм у 1 + частичная Рм у 4 из 11 больных.
Схема МСF {Митомицин С (7 мг/м2 в 1 день) + Цисплатин (60 мг/м2 в 1 день) один раз в 4 недели + Фторурацил (300 мг/м2 в/в длительная инфузия в течение 2-3 недель)} = 19% Рм, медиана ПЖ — 9 мес.
Схема МIFA III {Митомицин С (12 мг/м2 в 1 день) + Фторурацил (400 мг/м2 в 1-5 дни) + Лейковорин (200 мг/м2 в 1-5 дни)} =33% Рм, безрецидивный период — 14 мес.
Схема МIFА III {Митомицин С (2 мг/м2) + Фторурацил (500 мг/м2) + Доксорубицин (20 мг/м2) в/в один раз в неделю в течение 3 недель, затем один раз в 2 недели} = Рм у 4 больных + минимальная Рм у 2 + стабилизация у 7 из 29 больных распространенным неоперабельным РПЖ.
Схема РЕF-G {Цисплатин (40 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия после гидратации 500 мл 0,9% раствора NaC1 с 16 мэкв МgSО4 и введения 250 мл 20% Маннитола в 1 день} + Эпирубицин (40 мг/м2 в/в струйно в 0,9% растворе НаС1 в 1 день) + Гемцитабин (600 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 500 мл 0,9% растворе НаС1) + Фторурацил (200 мг/м2/день длительная непрерывная инфузия в через имплантируемый постоянный однопросветный центральный венозный катетер течение всего времени ХТ); до 6 циклов по 28 дней} = Рм у 25 из 43 больных (58%) РПЖ IV стадии (в т. ч. полная Рм длительностью 27+ мес. у 1 больного) + стабилизация у 14 больных, медиана длительности Рм — 8,5 мес.; осложнения 3/4 ст.: нейтропения (85%), тромбоцитопения (59%), анемия (10%), стоматит (12%), диарея (6%), рвота (6%).
Схема SМF {Стрептозотоцин (1000 мг/м2 в/в в 1, 8, 29 и 36 дни) + Митомицин 0(10 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Фторурацил (600 мг/м2 в/в в 1, 8, 29 и 36 дни); периодичность циклов — 8 недель}.
Схема SМF (Стрептозотоцин + Митомицин С + Фторурацил) = 43% Рм.
Гемцитабин (800 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Доцетаксел (75 мг/м2 в 1 день) циклами по 3 недели = частичная Рм у 1 + стабилизация у 5 из 14 боль¬ных, СПЖ — 6 мес.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в в течение 30 мин.) + Иринотекан (50-125 мг/м2) в 1 и 8 дни 3-недельных циклов; Иринотекан вводили сразу после Гемцитабина; МПД Иринотекана при комбинации с Гемцитабином (1000 мг/м2) составила 100 мг/м2; лимитирующая дозу токсичность — диарея; у 2 из 7 больных РПЖ были получены частичные Рм.
Гемцитабин (1250 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Пеметрексед (500 мг/м2 в/в 10-минутная инфузия в 8 день через 90 мин после Гемцитабина) циклами по 21 дню = частичные Рм у 15% + стабилизация у 59% из 39 больных РПЖ; для профилактики сыпи назначали Дексаметазон.
Гемцитабин (1000 мг/м2)+Фторурацил (600 мг/м2) один раз в неделю в течение 4 недель циклами по 6 недель в сравнении моно-ХТ Гемцитабином = СПЖ соотв. 6,7 и 5,4 мес. у 327 больных распространенным РПЖ; диарея 3-4 степени — соотв. у 10% и 4% больных.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15 дни) + Фторурацил (250 мг/м2/день длительная инфузия в течение 3 недель) циклами по 4 недели = полная Рм у 1,7% + частичная Рм у 18,7% из 16 больных с запущенным РПЖ; нейтропения 2-3 степени у 14,2%.
Иринотекан (100 мг/м2 в течение 90 мин.) + Гемцитабин (1000 мг/м2 в течение 30 мин.) в 1 и 8 дни циклами по 3 недели = частичные Рм у 9 из 45 больных (20%), снижение СА19-9 более чем на 50% у 31%.
Капецитабин (1500-2000 мг/м2 внутрь в 1-14 дни) + Гемцитабин (750-1000 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 4 и И дни) 4- Доцетаксел (30 мг/м2 в/в в 4 и 11 дни после Гемцитабина) = частичные Рм у 10 из 20 больных (50%) после 2 циклов; токсичность 2/3 степени: нейтропения (20%), фебрильная нейтропения (10%), ладонно-подошвенный синдром.
Лейковорин (100 мг/м2 30-минутная инфузия в 1-5 дни) + Фторурацил (400 мг/м2 30-минутная инфузия после Лейковорина в 1-5 дни) + Гемцитабин (1 г/м2 30-минутная инфузия в 1 день перед введением Лейковорина и в 8 и 16 дни) = Рм у 8 + стабилизация у 10 из 23 больных; из 18 больных РПЖ, у которых была достигнута Рм или стабилизация, 6 больных ранее получали Фторурацил с Лейковорином и двое — Гемцитабин; у больных РПЖ с Рм отмечалось четкое снижение Са 19-9; обратимая гепатотоксичность 4 степени отмечалась у 1 больного, диарея 4 степени — у 2 и мукозиты 4 степени — у 3.
Метотрексат -I- 5-Фторурацил (последовательное введение) =13% Рм, выживаемость 1 год — 13%.
Митомицин С (10-15 мг 30-минутная в/а инфузия в 1 день) + Гемцитабин (800мг в/а инфузия в последующие 60 минут в 1 день) + Гемцитабин (800мг в/в 90-минутная инфузия в 8 и 15 дни), от 2 до 9 циклов по 3 недели = 46% ремиссий (по данным визуальной диагностики) и 80% (по опухолевым маркерам) у 28 больных распространенным РПЖ.
Митомицин С (5 мг/м2 в 1 день)+Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни)= 28% Рм + 50% стабилизации.
УФТ (300-600 мг внутрь ежедневно) + VР-16 (25-50 мг внутрь ежедневно) = 28% частичных Рм у 25 больных раком толстой и прямой кишок, желудка, желчных путей и поджелудочной железы; алопеция у 44% больных.
Фторурацил + Доксорубицин + Митомицин С = 40% Рм.
Фторурацил (500 мг/м2 в/в в 1 день) + Дакарбазин (200 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1 день) + Эпирубицин (30 мг/м2 в/в в 1-3 дни), максимально 9 циклов по 3 недели.
Фторурацил + Лейковорин = 50% Рм.
Фторурацил (375 мг/м2 в/в в 1-5 дни) + Лейковорин (200 мг/м2 в/в в 1-5 дни) + Цисплатин (15 мг/м2 в/в в 1-5 дни), циклы 3-4 недели.
Цисплатин (40 мг/м2 в 1 день) + Эпирубицин (40 мг/м2 в 1 день) + Гемцитабин (600 мг/м2 в 1 и 8 дни) через каждые 4 недели + 5-Фторурацил (200 мг/м2/день длительная инфузия) = 58% Рм, медиана длительности Рм — 8,5 мес., медиана выживаемости — 11 мес.; нейтропения 3-4 степени — в 51% циклов, тромбоцитопения — в 28%, анемия — в 7%, мукозиты — в 5%, диарея — в 2%.
Эпирубицин (90 мг/м2 в/в в 1 день) 4- 5-Фторурацил (500 мг/м2 в/в в 1-4 дни = 21% частичных Рм.
Химиолучевая терапия рака поджелудочной железы (РПЖ)
Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни, после перерыва в 14 дней снова 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни, после чего поддерживающая терапия 500 мг/м2 один раз в неделю) + ЛТ (1,8 Гр 5 дней в неделю до курсовой дозы 45-55 Гр) у 15 больных распространенным РПЖ = медиана выжи¬ваемости — 17 мес., у 9 больных с болевым синдромом — исчезновение боли, 12 мес. прожили 25%.
Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в в 1 день) 4- Оксалиплатин (100 мг/м2 2-часовая инфузия в/в во 2 день), 6 циклов по 2 недели с последующей ЛТ при местнораспространенном РПЖ или продолжением ХТ до прогрессирования у больных диссеминированным РПЖ = частичные Рм у 19 из 64 больных (29%) + стабилизации у 23 больных (36%); у больных с локализованным и диссеминированным РПЖ частота Рм — соотв. 31% и 30%, медиана выживаемости — 11,5 и 8,7 мес., выживаемость 1 год — 46,9% и 25,7%.
Паклитаксел (50 мг/м2 еженедельно) + ЛТ (суммарно 50 Гр) = 42% Рм у больных нерезектабельным РПЖ.
Схема GР 4- ЛТ = клиническое улучшение у 60% больных.
Доцетаксел (65 мг/м2 в 1, 15 и 29 дни) + Гемцитабин (400 мг/м2 в 1, 15 и 29 дни) + ЛТ (50,4 Гр) = 67% Рм при неоперабельном РПЖ, у 30% оказывается возможной радикальная операция.
ЛТ (1,8 Гр/день 5 раз в неделю, суммарно 45 Гр) + 5-Фторурацил (500 мг/м2/день в 1-3 дни и 29-31 дни) + последующее после 4 недель перерыва лечение Гемцитабином (1000 мг/м2/день один раз в неделю в течение 3 недель циклами по 4 недели) = актуриальная выживаемость у больных с резецированной неметастатической опухолью — 16 мес. и у больных с нерезектабельной неметастатической опухолью — 11 мес.
ЛТ (фракциями по 1,8-2,0 Гр суммарно 45-50 Гр) + последующая ХТ (через 14 дней после окончания ЛТ) 5-Фтордезоксиуридином (400 или 600 мг, соотв. 292-462 мг/м2 в день, внутрь до прогрессирования) у 10 боль¬ных неоперабельным РПЖ= 1, 2 и 3-летняя выживаемость — соотв. 50%, 40% и 30%, тогда как при одной ЛТ выживаемость у 24 больных в течение 1 года — лишь 29% (р=0,007).
Внутриартериальная химиотерапия местнораспространенного рака поджелудочной железы
Гемцитабин (800 мг/м2 в/а струйно) + Фторурацил (750 мг/м2 в/а струйно) + Цисплатин (50 мг/м2 в/а 3-часовая инфузия) в чревный ствол через каждые 4-5 недель.
Адъювантная терапия рака поджелудочной железы
Фторурацил (450 мг/м2 еженедельно в течение 2 лет) + ЛТ (до 40 Гр) = медиана выживаемости — 20 мес. (в контроле —11 мес.), 2-летняя выживаемость — соотв. 37% и 23%.
Химиоэмболизация при раке поджелудочной железы
Гемцитабин (400 мг/м2 в водном растворе + 2-10 мл сверхжидкого липиодола) в/а в гастродуоденальную артерию ежемесячно после ее селективной катетеризации через бедренную артерию по Сельдингеру = клиническое улучшение у 88% из 32 больных, частичная Рм — у 50%, стабилизация — у 28%; выживаемость 1 год — 50%, 2 года — 15%; переносимость химиоэмболизации была удовлетворительной.
Костюк И.П.
Смотрите также:
У нас также читают:
Источник
Рак поджелудочной железы (РПЖ) — самая сложная область клинической онкологии.
Долго живущие больные с этим диагнозом описываются как исключение.
Мировая онкологическая статистика, представленная МАИР за 2002 г., свидетельствует о том, что РПЖ по заболеваемости занимает 13-е место для обоих полов, а по смертности — 8-е.
В абсолютных цифрах диагностировано 232 306 вновь заболевших, умерло 227 023 пациента. Соотношение смертности к заболеваемости близко к единице — 0,98. Такой грозный показатель не приводится ни для какой другой формы опухоли. Практически показатели заболеваемости и смертности одинаковы.
В России заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 9 случаев на 100 000 населения (10-е место в структуре злокачественных новообразований). В 2006 г. вновь диагностировано 13 223 пациента с РПЖ, умерло 14 116 больных (6-е место по уровню смертности). С 1990 г. заболеваемость РПЖ у мужчин увеличилась на 7,4%, у женщин — на 4,9%.
Самая частая злокачественная опухоль поджелудочной железы — протоковая аденокарцинома (80% больных). Стадирование рака поджелудочной железы приведено в табл. 9.15.
Таблица 9.15. Группировка рака поджелудочной железы по стадиям
Панкреатический рак метастазирует не только по лимфатическим сосудам, но и через систему воротной вены, а кроме того, периневрально. Отдаленные метастазы описываются в печени, легких, по брюшине у 60% больных во время первичной диагностики.
Только радикальная гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР) имеет потенциальную возможность излечения больных раком поджелудочной железы. Однако опухоли у 85-95% больных с впервые установленным диагнозом РПЖ нерезектабельны либо из-за местного распространения, либо в связи с отдаленным метастазированием. В США среди больных с 1996 по 2002 г. лишь у 8% был локальный рак, у 31 % — регионарное распространение и у 61 % — метастатический РПЖ.
Выживают пациенты, у которых по краям резекции нет опухолевых клеток, нет инвазии магистральных сосудов (этот тип операций обозначают символом R0). В обзоре публикаций 1990-х годов (13 сообщений) подводятся итоги выполнения ГПДР у 1238 больных. Средняя их выживаемость составила 15,5 мес, 5-летняя выживаемость — 11,1 %.
Споры по поводу роли хирургии при раке поджелудочной железы продолжаются в течение многих лет. Есть крайние точки зрения: полный отказ от радикальных операций и требование расширения объемов и показаний к хирургическому лечению.
Консерваторы считают, что после паллиативных вмешательств больные живут комфортабельнее и дольше, чем после радикальных резекций, при которых высока послеоперационная летальность и неудовлетворительны отдаленные результаты.
Сторонники агрессивных подходов исходят из того, что послеоперационная летальность благодаря развитию анестезиологии и реанимации сократилась, а шанс выжить имеют лишь радикально прооперированные больные.
После радикальных операций по поводу РПЖ у 50-80% пациентов возникают метастазы. Отсюда понятно стремление онкологов с помощью химиолучевого лечения снизить частоту рецидивов болезни и повысить показатели общей выживаемости.
Международное исследование CONCO-001 (2008), проведенное у 354 оперированных по поводу локального РПЖ больных, показало, что гемцитабин в адъювантном режиме приводит к медиане выживаемости 22,8 мес, в группе наблюдения этот показатель равен 20,2 мес. (р = 0,005).
Безрецидивная выживаемость у получавших гемцитабин составила 13,4 мес, в контрольной группе — 6,9 мес. (р
В выводах Международной конференции по гастроинтестинальному раку (Барселона, 2007 г.) утверждается, что адъювантная терапия после гастропанкреатодуоденальной резекции требуется 80% больных раком поджелудочной железы.
В настоящее время проводятся исследования, оценивающие значение комбинаций в сравнении с монотерапией при адъювантном лечении РПЖ.
Тема неоадъювантной терапии РПЖ разрабатывалась в раковом центре MD Anderson в Хьюстоне. В качестве предоперационного лечения применялась комбинация фторурацила, доцетаксела и гемцитабина + облучение (30 и 50 Гр). Медиана выживаемости при неоадъювантном химиолучевом лечении и ГПДР — 25 мес, в хирургическом контроле — 17 мес (Pisters, 1998). Новый режим, который сейчас изучается, предусматривает 5 циклов гемцитабина и цисплатина 1 раз в 2 нед., затем в течение 3 нед. облучение (30 Гр в виде 3 фракций) и еще 4 дозы гемцитабина. Операция выполняется на 16-й неделе. Медиана выживаемости у 86 больных составила 30 мес. (Wolff etal., 2002).
Ведутся работы по применению химиолучевой терапии и таргетных препаратов неоадъювантно. Рак поджелудочной железы — химиорезистентная опухоль; из-за скоротечности и фатальности заболевания главные критерии оценки терапевтических воздействий — медиана общей выживаемости, 1- и 2-летняя выживаемость.
В настоящее время нет единого стандарта лекарственной терапии нерезектабельного РПЖ.
Большинство исследователей отмечают слабую эффективность химиотерапии РПЖ. Тем не менее известны работы, целью которых было сравнение эффективности энергичной симптоматической терапии и химиотерапии (XT). Показано, что получавшие лишь симптоматическое лечение прожили в среднем 2,5-3 мес. В то же время в группе больных, подвергнутых лечению противоопухолевыми препаратами, медиана выживаемости составила 6 мес. При этом в последней группе качество жизни пациентов было лучше.
Инфузионное введение фторурацила с лейковорином, или применение фторпиримидинов (капецитабин, УФТ, S-1), или таких препаратов, как митомицин, могут привести к частичному эффекту до 8% при медиане выживаемости 5-6 мес.
С 1996 г. основным препаратом для лечения рака поджелудочной железы стал гемцитабин. По данным конца XX в., гемцитабин вызвал уменьшение опухоли поджелудочной железы или ее метастазов всего в 12% случаев, но у многих больных отмечался выраженный симптоматический эффект (до 30%), обозначаемый как клиническое улучшение. Была разработана система оценки эффекта при РПЖ.
Критериями улучшения считаются ослабление болевого синдрома на 50%, снижение потребления анальгетиков и наркотиков на 50%, изменение статуса Карновского в лучшую сторону на 20% и положительная динамика массы тела. В сравнительных исследованиях гемцитабин оказался эффективнее капельно вводимого фторурацила и по проценту общего эффекта, и по контролю симптомов, и по клиническому улучшению, и по медиане выживаемости (после применения гемцитабина 1 год выжило 18% пациентов, после назначения фторурацила — 2 %).
Кроме стандартных доз гемцитабина (1000-1500 мг/м2 за 30 мин в 1, 8 и 15-й дни) изучен еще один вариант применения препарата в режиме фиксированной дозировки введения (FDR) 10 мг/м2/мин. В эксперименте было показано, что такое дозирование позволяет увеличить внутриклеточный уровень фосфорилированных метаболитов гемцитабина (трифосфат гемцитабина) — основного ингибитора рибонуклеотидредуктазы.
Прямое сравнение гемцитабина в стандартных и FDR-дозах обнаружило при РПЖ некоторое увеличение медианы выживаемости — с 5 до 8 мес. Но это увеличение обозначено исследователями как тенденция из-за статистической недостоверности (р = 0,13). Не удалось подтвердить достоверность продления медианы при использовании гемцитабина в режиме FDRb комбинациях с другими препаратами.
В связи с ярким паллиативным и симптоматическим эффектом гемцитабина разработаны его комбинации почти со всеми химиопрепаратами, к которым выявлена чувствительность в режиме монотерапии при раке поджелудочной железы, а также с зарегистрированными для лечения солидных опухолей таргетными препаратами.
Комбинация GF включает гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни) и фторурацил (струйно 400 мг/м2 в 1-й и 2-й дни или капельно 600 мг/м2 в течение 22 ч в 1-й и 2-й дни). Эффект при этом режиме достигается в 19 % случаев, но клиническое улучшение регистрируется у 59% пациентов, 1 год выживает 38% больных. При сравнении с монотерапией режим повышает медиану выживаемости с 5,4 до 6,7 мес.
Комбинация GemCap состоит из гемцитабина (1000 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни) и капе-цитабина (1600 мг/м2 ежедневно в течение 3 нед.), циклы повторяют каждые 4 нед. Эффект отмечается в 45,4% случаев, клиническое улучшение — в 63,6%. В рандомизированном исследовании медиана выживаемости после комбинаций составила 8,4 мес, после монотерапии — 7,2 мес
Режим GP: гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 25 мг/м2. Оба препарата вводят в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Результаты у ранее не леченных и леченных больных одинаковы, объективный эффект в 24-30% случаев. В рандомизированном исследовании медиана выживаемости при комбинации составила 7,5 мес, при монотерапии — 5 мес.
Комбинация GM включает гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни) и митомицин (5 мг/м2 в 1 -й день). Циклы повторяют каждые 4 нед., эффект фиксируется в 28,5 % случаев, клиническое улучшение — в 46,6%.
Режим DG состоит из доцетаксела (35 мг/м2) и гемцитабина (1000 мг/м2), оба препарата применяют в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Эффект отмечается у 20 % больных, стабилизация — у 53 %.
Режим GemOx: гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й и 15-й дни. Эффект наблюдается у 73 больных, клиническоеулучшение — у 58%, медиана выживаемости составляет 10,3 мес В рандомизированном исследовании медиана выживаемости при комбинации равнялась 9 мес, при монотерапии — 5 мес.
4-компонентная комбинация FOLFIRINOX состоит из оксалиплатина (85 мг/м2 в 1-й день), иринотекана (180 мг/м2 в 1-й день), лейковорина (400 мг/м2 в 1-й день) и фторурацила (400 мг/м2 струйно в 1-й день, 2,6 г/м2 капельно в течение 96 ч в 1-4-й день). Эффект регистрируется в 33,3% случаев, стабилизация — в 50%; 1 год выживает 38,8% больных, медиана выживаемости составляет 9,5 мес.
При местнораспространенном РПЖ используют в комплексе XT и облучение.
В рандомизированных исследованиях 1960-х годов сравнивался эффект облучения 40 Гр и химиотерапия (фторурацил) с облучением. Медиана общей выживаемости составила соответственно 6,3 и 10,4 мес, 1-летняя выживаемость — 6 и 25%. В 1980-е годы доза лучевой терапии была увеличена до 60 Гр, при этом медиана выживаемости составила 5,3 и 11,4 мес. соответственно.
Активно комбинируют облучение с режимом GP (гемцитабин + цисплатин). При этом 50% больных выживают более года,у 60% отмечается клиническоеулучшение, объективный эффект регистрируется в 30% случаев.
Комбинация доцетаксела (65 мг/м2 в 1, 15 и 29-й дни) и гемцитабина (400 мг/м2 в 1, 15 и 29-й дни) с облучением (50,4 Гр) при нерезектабельном раке приводит к эффекту в 67 % случаев, 30% пациентов удается после такой терапии выполнить радикальную операцию.
Исследование GERGOR (Хьюстон) показало, что при местнораспространенном РПЖ параллельное облучение и XT хуже по результатам, чем последовательное применение химиотерапии, а затем — облучения. Медиана выживаемости при параллельном назначении двух методов терапии равнялась 8,5 мес, при последовательном (сначала XT, а затем лучевая терапия) — 11,9 мес.
Существует представление, что рак поджелудочной железы относится к гормонозависимым опухолям. В пользу этого положения свидетельствуют половые различия в частоте РПЖ (чаще у мужчин), а также обнаружение в опухолевых клетках рецепторов стероидных гормонов. Правда, была замечена низкая способность связывания рецепторов с гормонами в культуре клеток человеческого РПЖ.
У пожилых женщин с раком поджелудочной железы отмечен эффект тамоксифена (медиана выживаемости 7 мес). Регистрируется снижение маркера СА 19-9 после применения этого антиэстрогена; в ряде исследований утверждается, что 1-летняя выживаемость в этой группе может достигать 25 %.
Октреотид (100-200 мг/сут п/к) приводит к стабилизации опухолевого процесса в 27% случаев, 9% леченных октреотидом переживают 1 год. Депо-форма октреотида (Сандостатин ЛАР) можетусиливать эффект гемцитабина. Препарат применяется по 160 мг в/м каждые 2 нед., всего 4 инъекции. РПЖ характеризуется генетическими мутациями KRAS, инактивацией супрессорных генов р53, DPC4, р16, BRCA2, мутациями генов, ответственных за исправление дефектов ДНК, гиперэкспрессией EGFR и VEGFR.
В комбинационных режимах на основе гемцитабина оценивается роль бевацизумаба, эрлотиниба и цетуксимаба как при терапии метастатического РПЖ, так и в адъювантных режимах после операции. Пока достоверные результаты достигнуты при сравнении эффекта комбинации эрлотиниба и гемцитабина и монотерапии гемцитабином при метастатическом раке поджелудочной железы. Выживаемость 1 год составляет 24 и 17% соответственно. Эрлотиниб зарегистрирован для терапии метастатического РПЖ.
Стандартным препаратом, на основе которого разрабатываются химиотерапевтические режимы для РПЖ, является гемцитабин. Будучи малоактивным в режиме монотерапии (8-12%), препарат характеризуется выраженным симптоматическим эффектом до 30%, а в комбинациях с фторурацилом или оксалиплатином, цисплатином, или митомицином, или доцетакселом приводит к клиническому улучшению в 50-60% случаев и медиане выживаемости 10-11 мес. у ответивших на терапию.
Неоадъювантная химиотерапия гемцитабином и капецитабином (2 курса) выполняется больным с IIА стадией рака поджелудочной железы как тест на операбельность. Если больные прогрессируют, операция не проводится (Tempera 2010). Гемцитабин в адъювантном режиме после гастропанкреатодуоденальной резекции увеличивает медиану безрецидивной выживаемости с 6,9 до 13,4 мес. В адъювантной XT гемцитабином нуждается 80% оперированных больных. Надежды контроля РПЖ связывают с дальнейшими разработками молекулярной биологии.
Режимы терапии
Адъювантная терапия
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни; повторяют каждые 28 дней, всего 6 циклов.
Местнораспространенный процесс
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-3-й и 29-31-й дни, затем еженедельно начиная с 21-го дня.
Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 4000 Гр начинается одновременно и проводится одномоментно с химиотерапии.
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Лучевая терапия в СОД 5040 Гр, 1,8 Гр/сут.
Химио- и лучевая терапия начинаются одновременно и проводятся одномоментно. После окончания химиолучевой терапии проводят 3 цикла гемцитабина 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни каждые 28 дней.
Метастатический рак поджелудочной железы
GEM-CAP
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Капецитабин — 650 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 21 день. или
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Капецитабин — 880 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-21-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.
GEM-OX
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни. Повторение цикла каждые 3 нед.
GP
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин — 25 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни. Повторение цикла каждые 28 дней.
FOLFIRINOX
Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в в 1-й день.
Иринотекан — 180 мг/м2 в/в в 1-й день.
Лейковорин — 400 мг/м2 в/в в 1-й день.
Фторурацил — 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день + 2600 мг/м2 в/в 96-часовая инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Гемцитабин+эрлотиниб
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в еженедельно 7 нед., затем после перерыва (1 нед.) еженедельно 3 нед.
Эрлотиниб 1000 мг/м2 перорально ежедневно. Повторение 3-недельных циклов каждые 28 дней.
A.M. Гарин, И.С. Базин
Источник
