Гастринома в поджелудочной железе

В 1955 г. Р. Золлингер и Э. Эллисон описали двух больных с рецидивирующими пептическими язвами, выраженной гиперхлоргидрией и островково-клеточной опухолью. Эта триада признаков в настоящее время хорошо известна как синдром Золлингера—Эллисона. Авторы предположили, что гуморальные вещества из опухоли ПЖ стимулируют кислотную секрецию, при этом могут возникать тяжёлые пептические изъязвления слизистой оболочки гаетродуоденальной зоны. Только 5 лет спустя Р. Грэгори и соавт. было показано, что в сыворотке крови и в опухолевой ткани этих больных содержится большое количество гастрина. В настоящее время гормональноактивные опухоли, продуцирующие гастрин, принято называть гастриномами.

Эпидемиология

Гастриномы среди всех нейроэндокринных опухолей занимают второе место по частоте встречаемости после инсулином, растут медленно и проявляются клинически в возрасте от 30 до 50 лет, хотя описаны наблюдения заболевания у детей в возрасте 7 лет и у пожилых людей в возрасте 70—80 лет. Чаще страдают мужчины. Заболеваемость в разных регионах мира вариабельна и колеблется в пределах 1 — 100 случаев на 10 млн человек.

Патоморфология

Гастриномы — параэндокринные опухоли ПЖ, продуцирующие эктопический гормон (гастрин), который в нормальных условиях клетками островков не секретируется.

Патологоанатомические характеристики существенно отличаются от других эндокринных опухолей ПЖ. Гастриномы имеют обычно вид небольшого, ограниченного капсулой узла округлой формы, белого, жёлтого, серо- или багрово-красного цвета. Различия в окраске зависят от степени васкуляризации. Консистенция опухоли варьирует от мягкой до плотной, размеры — от 0,1 до 10 см и более. Крупные опухоли не имеют чёткой капсулы; они, как правило, неправильной формы, часто спаяны с окружающими тканями. На злокачественность гастрином указывает наличие метастазов и инфильтративного роста. Чаще всего метастазирование происходит в печень, регионарные лимфатические узлы, реже — в лёгкие, средостение, кости. Метастазы опухоли по размерам иногда значительно превышают первичный очаг.

Гастриномы в 80-85% случаев располагаются в ПЖ (30—60% из них одиночные), а в 20-30% — вне её, наиболее часто (15-20%) — в подслизистой оболочке ДПК или желудка. В ДПК опухоли, как правило, развиваются проксимальнее БДС, величина их составляет несколько миллиметров. Они растут медленно, относительно доброкачественны. Описаны случаи гастриномы в печени, воротах селезёнки, в зоне связки Трейтца и яичниках.

В цитоплазме гастриноцитов при электронной микроскопии обнаруживают различные по плотности гранулы, содержащие гастрин. Степень грануляции клеток зависит от уровня гастринемии. Для злокачественных опухолей характерны прорастание капсулы и инфильтративный рост по ходу кровеносных и лимфатических сосудов. Однако атипизм строения, инвазия в сосуды, отсутствие капсулы и митозы ешё не служат абсолютными признаками злокачественного роста — только наличие метастазов указывает на это.

Изучение морфологического строения слизистой желудка у ряда больных с типичной клинической картиной заболевания выявило гиперплазию G-клеток слизистой антрального отдела и привратника. Гиперплазия может носить диффузный характер, принимая вид микроаденом. Такие изменения принято обозначать как синдром гастриномы первого типа (псевдосиндром Золлингера—Эллисона). У этих больных помимо гиперплазии G-клеток повышена концентрация гастрина в крови и имеется гиперсекреция соляной кислоты как до, так и после стимуляции пентагастрином при отсутствии опухоли D-клеток ПЖ. При втором варианте синдрома (истинном) обнаруживают опухоль или гиперплазию D-клеток ПЖ, а изменения в клетках антрального отдела желудка отсутствуют. Выделение двух типов гастрином имеет большое значение при выборе метода лечения и вида операции.

Гастриномы растут медленно. В 10—40% случаев гастриномы связаны с другими эндокринными опухолями в рамках синдрома МЭН.

Диагностика

Клиническая картина

Характерны тяжело протекающие язвы ДПК или желудка с упорными болями в эпигастральной области, рвотой, похуданием, с диареей и эзофагитом. Примерно 75% язв возникают в начальном отделе ДПК, около 25% — в дистальном отделе ДПК и в начальном отделе тощей кишки. Лишь в 6% наблюдений язва располагается в желудке. Часто возникают множественные язвы. В некоторых случаях на передний план в клинической картине могут выступать проявления, связанные со злокачественным перерождением опухоли или метастазированием.

Лабораторная и инструментальная диагностика

К настоящему времени обнаружено, по меньшей мере, четыре компонента иммунореактивного гастрина, имеющие различную относительную молекулярную массу и названия соответственно порядку возрастания числа аминокислот: мини-гастрин G, гастрин G, big-гастрин G и big-big-гастрин. При гастриноме преобладает big-big-гастрин, причём в опухолях обнаруживают гастрин с большей молекулярной массой, чем в сыворотке крови. В норме уровень гастрина в сыворотке крови не превышает 200 пг/мл, при гастриноме он выше 500-1200 пг/мл. При язвенной болезни ДПК, пилородуоденальном стенозе, атрофическом гастрите, раке желудка и пернициозной анемии также может возникать базальная гастринемия, превышающая 200—250 пг/мл.

С целью дифференциальной диагностики используют дополнительные провокационные тесты пищевой нагрузкой, солями кальция, секретином, глюкагоном. Проба с острой гиперкальциемией (в течение 3 ч на изотоническом растворе внутривенно вводят 4,5 мл на 1 кг массы тела 10% раствор глюконата кальция) основана на очень высокой чувствительности больных с гастриномой к солям кальция. Вливание вызывает резкое увеличение концентрации гастрина в сыворотке крови и значительное усиление кислотовыделения. Выработка соляной кислоты, индуцированная кальцием, у больных гастриномой превышает таковую в ответ на максимальную стимуляцию гистамином, пентагастрином и их аналогами. Прирост уровня стимулированного кальцием гастрина в крови на 300 пг/мл и более патогномоничен для гастриномы.

Показателен секретин-кальциевый тест (секретин по 2 ME и кальций по 2 мг на 1 кг массы тела вводят в течение 1 ч).

Секретиновый или секретин-кальциевый тест считают положительным, если уровень гастрина повышается более чем на 100% от исходного значения.

Высокое содержание гастрина в сыворотке крови больного позволяет проводить (с диагностической целью) биологическую пробу путём введения сыворотки больного в кровь животного с последующим исследованием его желудочной секреции. Результат пробы считают положительным, если желудочная секреция после введения сыворотки достигает или превышает уровень секреции, стимулированной у того же животного гистамином. Однако проба на животных не получила широкого распространения из-за разноречивости данных.

Рентгенологические и эндоскопические исследования у подавляющего большинства больных позволяют выявить неспецифические признаки: большое количество секреторной жидкости натощак в желудке при отсутствии стеноза, грубые утолщённые складки слизистой желудка, а также большие, гигантские или множественные язвы, окружённые воспалительным валом. Подобные рентгенологические и эндоскопические изменения косвенно свидетельствуют о значительной желудочной гиперсекреции и агрессивном течении симптоматической язвы.

Выработка соляной кислоты у больных за сутки достигает ISO-300 ммоль, за это время выделяется 2—14 л желудочного сока с преобладанием ночной секреции. Средний объём ночной желудочной секреции составляет 2,5 л, тогда как при язвенной болезни он равен 1 л, а у здорового человека — 250 мл. Увеличение базальной секреции соляной кислоты до 20—25 ммоль и выше, а также отношение базальной секреции к стимулированной, превышающее 0,6, — важные признаки синдрома.

Неинвазивные методы диагностики опухолей, такие как УЗИ, КТ и МРТ, способны дать ценную информацию о локализации единичных или множественных аденом либо метастазов, но эти методы недостаточно информативны при мелких опухолях.

Наиболее точный метод предоперационного определения местонахождения гастриномы — селективная ангиография, однако с её помощью выявляют только треть опухолей.

Внимания заслуживает метод чрескожной чреспечёночной катетеризации печёночной вены со взятием крови из панкреатических вен и определением в ней гастрина. Этот метод также предлагают для выявления местонахождения опухоли.

С целью диагностики множественных гастрином и уточнения их локализации предлагают применять селективное внутриартериальное введение секретина но следующей схеме: с помощью катетера для селективной ангиографии вводят 20—30 ME секретина в гастродуоденальную, селезёночную, верхнюю брыжеечную артерии и нижнюю часть ДПК. Для взятия венозной крови из печёночной вены в неё вводят катетер по обычной методике. Кровь берут как до, так и через 20, 40, 60, 90 и 120 с после введения секретина и исследуют её с пелью определения концентрации гастрина. Введение секретина в артерию, питающую гастриному, способствует повышению гастрина более чем на 80 пг/мл в течение 40 с после введения секретина.

Применение комплекса современных методов исследования позволяет ещё до операции почти в 100% случаев установить диагноз, однако дооперапионная топическая диагностика гастрином до сих пор остаётся актуальной проблемой.

Лечение

Радикальное лечение гастриномы ПЖ только хирургическое. Однако, учитывая, что внепанкреатические гастриномы в 40—60% случаев не находят даже во время операции, иногда проводят гастрэктомию с ваготомией и пилоропластикой. После резекции желудка или ушивания язв очень высока вероятность их рецидивов. В качестве антисекреторных средств используют октреотид (сандостатин), блокаторы Н2-рецепторов, блокаторы протонного насоса в больших дозах (омепразол 80—120 мг/сут и более). При злокачественных гастриномах показана химиотерапия стрептозоцином и фторурацил.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Особенности развития гастриномы в поджелудочной железе

Данный опухолевый процесс носит в клинической практике название синдрома Золлингера-Эллисона и характеризуется активацией продуцирования агрессивных пищеварительных ферментов. Их усиленное воздействие на слизистые двенадцатиперстной кишки и желудка приводят к развитию в этих органах пептических язв. Если у пациента появляется злокачественная гастринома, развивается ранний процесс метастазирования, вследствие чего онкология такого типа становится практически неизлечимой.

Механизм возникновения патологического состояния заключается в следующем:

• островковые эндокринные клетки железы под влиянием определённых негативных факторов начинают бесконтрольно делиться;
• аномальное перерождение клеточных структур провоцирует усиление продуцирования гастрина и развитие гастриномы, гормонально активной опухоли;
• под воздействием пищеварительного гормона активизируется выработка соляной кислоты, основного агрессивного компонента пищеварительного сока и инактивация (практически полная потеря активности) панкреатических ферментов;
• воздействие повышенной кислотности способствует разрушению слизистых оболочек органов ЖКТ и развитию незаживающих пептических язв.

Гастринома поджелудочной внешне, как серовато-бурый узел без чётких границ, первоначально имеет доброкачественный характер, но склонна к быстрому озлокачествлению и раннему метастазированию. Диаметр опухолевой структуры сравнительно небольшой – от 1 до 3 см.

Виды и формы гастриномы, где развивается?

В первую очередь такая разновидность новообразования подразделяется по выраженности произошедших в нём мутаций от полностью доброкачественной опухоли до промежуточной или имеющей высокий уровень злокачественности.

Также гастринома систематизируется по месту локализации:

• в 80-90% случаев развивается эндокринный рак поджелудочной железы, поражающий её хвост или головку;
• в 10-15% случаев образуется гастринома двенадцатиперстной кишки. Новообразование, имеющее такую локализацию, характеризуется достаточно низким злокачественным потенциалом. Гастринома кишечника может развиваться не только в ДПК, но и в тонком отделе этой части пищеварительной системы;
• не более, чем у 5% пациентов, диагностируется гастринома желудка;
• крайне редко (в единичных случаях) происходит образование опухоли такого типа в селезёнке или печени.

Не менее важным, чем место расположения, считается классификация по количеству образовавшихся злокачественных очагов. Чаще всего в органах пищеварения появляется солитарная (единичная) опухоль, хотя у четверти онкобольных отмечается развитие множественных злокачественных очагов.

Причины возникновения гастриномы

Нет единственного правильного ответа на вопрос, что становится толчком к появлению в островковых клетках поджелудочной железы процесса мутации, хотя специалисты отмечают, что практически в 25% клинических случаев гастринома поджелудочной начинала развиваться вследствие МЭН 1 типа, множественной эндокринной неоплазии. Это патологическое состояние характеризуется наличием в паращитовидной железе, надпочечниках и гипофизе наследственных аномальных изменений и под влиянием определённых негативных факторов приводит к развитию эндокринной опухоли поджелудочной железы.

Чаще всего гастринома появляется по причине воздействия на организм человека предрасполагающих факторов риска, отягощающих негативную наследственность:

1. Бесконтрольная гипергастриномия, развивающаяся при нерегулируемом продуцировании гастрина и приводящая к гиперплазии (чрезмерному разрастанию) эндокринных клеток, отвечающих за выработку этого гормона.
2. Воспалительный процесс, развивающийся в тонкой или двенадцатиперстной кишке, попадание в эти отделы пищеварительного тракта значительных количеств кислого желудочного сока, чрезмерная активизация их моторики.
3. Появление в органах ЖКТ пептических язв без чёткого места локализации.
4. Наличие в анамнезе пациента эндокринных заболеваний.

Важно! В группу риска по развитию гастриномы входят не только люди с отягощённой наследственностью, но и имеющие в анамнезе сахарный диабет или хронические поражения поджелудочной железы. Также развитию патологии может подвергнуться человек, нарушающий пищевой рацион, страдающий от избыточной массы тела, злоупотребляющий алкоголем или имеющий длительный стаж курения.

Симптомы и признаки гастриномы поджелудочной железы

Пациенты с гастриномой испытывают по большей части ряд беспричинно возникших диспепсических проявлений – постоянной, возникающей вне зависимости от приёма пищи, изжоги, кислой отрыжки, ощущение подташнивания, зачастую заканчивающегося рвотными позывами, диареи, спровоцированной попаданием в кишечник большого количества кислоты, провоцирующей усиление его моторики. Перечисленные симптомы гастриномы могут появиться на ранних этапах развития болезни. У некоторых пациентов отмечается появление симптоматики, соответствующей эзофагитам (сужению пищевода).

Более специфичными считаются зрелые признаки гастриномы:

1. Наличие в брюшной полости выраженной болезненности, которая становится более острой после того, как больной покушает.
2. Практически полная потеря аппетита, появление отвращения к некоторым продуктам питания и резкое похудение.
3. Развитие синдрома Золлингера – Эллисона. По большей части проявляется признаками агрессивного развития пептических язв, не имеющих типичной локализации. Однако стоит отметить, что у части пациентов язвенная симптоматика на момент проведения диагностических исследований полностью отсутствует.

Из общей симптоматики гастринома поджелудочной железы сопровождается выраженной слабостью, поднятием температуры до субфебрильного уровня, постоянным недомоганием.

Как выявить гастриному в поджелудочной железы?

При обращении человека с жалобами на появление у него негативной симптоматики специалист проводит опрос и первичный осмотр пациента, позволяющие собрать анамнез заболевания. Если присутствуют неспецифические симптомы гастриномы, больному, для подтверждения или опровержения диагноза, в первую очередь назначают лабораторные исследования. Анализ крови позволяет выявить повышенный уровень гастрина, косвенно свидетельствующий, что у человека развивается гастринома поджелудочной. Для исключения сходных по симптоматике патологий проводят функциональную оценку гормонов пролактина и инсулина, содержащихся в плазме крови, а также выполняют желудочное зондирование.

Для уточнения диагноза диагностика гастриномы дополняется рядом инструментальных методов:

1. Гастроскопия. С помощью данной методики специалист может увидеть на слизистой поверхности пищеварительных органов, развивающиеся язвы, а также взять с подозрительных участков кусочки биопсийного материала для дальнейшего гистологического исследования.
2. МРТ-исследование. Гастринома на мрт выглядит тёмным пятном, локализованным в том месте поджелудочной железы, где его в норме не должно быть.
3. Эндоскопическое УЗИ желудка. УЗИ повышает шансы на выявление эндокринной опухолевой структуры.
4. Сцинтиграфия или октреотид-сканирование. Данная процедура помогает визуализировать опухолевые новообразования в поджелудочной, 12-перстной кишке, и других системах и органах.

Важно! Вышеперечисленные методики, с помощью которых проводится визуальная диагностика гастриномы, применяют только для выявления неоплазии и определения размеров и места локализации опухолевой структуры. Ответить на вопрос по степени её злокачественности можно только после проведения гистологического исследования.

Лечение гистриномы поджелудочной железы

Данная разновидность патологического состояния хорошо поддаётся терапии, но полностью излечить её можно только при доброкачественном течении или на самых ранних стадиях развития патологического процесса, когда симптомы гастриномы ещё не выражены. Основным и самым результативным при этой патологии является хирургическое лечение. Операцию чаще всего проводят с помощью частичной резекции поражённого органа. Тотальное удаление гастриномы применяется только в исключительно редких случаях, когда остальные хирургические методики оказываются бесполезными.

Перед тем, как будет проводиться оперативное вмешательство, пациентам назначают курс стандартных противоязвенных препаратов, позволяющих облегчить мучительную симптоматику. В случае их малой эффективности дооперационное лечение гастриномы проводится с помощью медикаментозных средств, подавляющих выработку в желудке соляной кислоты.

Если и они не дают положительного результата, онкологи-хирурги ставят вопрос о проведении тотальной гастрэктомии (полном удалении желудка). При этом гастринома не резецируется, но негативная симптоматика, сопровождающая патологическое состояние, исчезает, так как гастрин прекращает своё воздействие на основной пищеварительный орган.

Если патологическое состояние переходит в разряд неоперабельных, лечение гастриномы проводится с помощью медикаментозной терапии. Для устранения мучительной симптоматики применяют препараты из группы блокаторов протонной помпы – Лансопразол или Омепразол, а также лучевую и химиотерапию.

Стоит знать! Активизация процесса малигнизации осложняет, а в некоторых случаях делает бесполезными, любые лечебные протоколы. Труднее всего лечить метастазы гастриномы. В этом случае удаление материнского злокачественного очага не позволяет достигнуть положительного результата и пациентам назначают паллиативное лечение, позволяющее улучшить качество оставшихся недель или месяцев жизни.

Прогноз при гастриноме

Полного излечения при этом заболевании можно достигнуть только в случае своевременного начала терапевтических мероприятий. Если новообразование выявлено поздно, прогноз при гастриноме становится неутешительным. Патологическое состояние в этом случае может осложняться пентрацией (распространением за пределами пищеварительных органов) или перфорацией язвенных поражений. В некоторых случаях активно развивающаяся гастринома сопровождается обильным внутренним кровотечением из язв. Если гастринома поджелудочной своевременно прооперирована, шансы на пятилетнюю выживаемость появляются у 43% онкобольных, а 10 лет, исходя из статистических данных, могут прожить 25% пациентов.

Самые плохие прогнозы отмечаются при появлении процесса метастазирования:

1. Метастазы гастриномы в лимфоузлах оставляют шансы на жизнь в течение ближайших 5 лет 60% пациентов. Для сохранения её качества больные должны проходить регулярные курсы паллиативной терапии.
2. Метастазы гастриномы в печень позволяют достигнуть критического пятилетнего рубежа только 30% пациентов.

Стоит знать! На последних стадиях развития, отмечаются высокие риски послеоперационной летальности, связанные с тем, что специалист, несмотря на адекватность применяемого хирургического и медикаментозного лечения не может остановить опухолевый процесс.

Информативное видео

Будьте здоровы!

Автор: Иванов Александр Андреевич, врач общей практики (терапевт), медицинский обозреватель.