Гормон поджелудочной железы биохимия
Гормонами поджелудочной железы являются инсулин и глюкагон.
Глюкагон
Строение
Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3,5 кДа и периодом полураспада 3-6 мин.
Синтез
Осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника.
Регуляция синтеза и секреции
Активируют: гипогликемия, адреналин.
Уменьшают: глюкоза, жирные кислоты.
Механизм действия
Аденилатциклазный активирующий.
Мишени и эффекты
Конечным эффектом является повышение концентрации глюкозы и жирных кислот в крови.
Жировая ткань
- повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и, соответственно, стимулирует липолиз.
Печень
- активация глюконеогенеза и гликогенолиза,
- за счет повышенного поступления жирных кислот из жировой ткани усиливает кетогенез.
Патология
Гиперфункция
Глюкагонома – редко встречающееся новообразование из группы нейроэндокринных опухолей. У больных отмечается гипергликемия и поражение кожи и слизистых оболочек.
Инсулин
Дополнительная, более подробная информация, об инсулине находится на следующей странице.
Строение
Представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, массой 5,7 кД, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками.
Синтез
Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид.
Регуляция синтеза и секреции
Активируют синтез и секрецию:
- глюкоза крови – главный регулятор, пороговая концентрация для секреции инсулина – 5,5 ммоль/л,
- жирные кислоты и аминокислоты,
- влияния n.vagus – находится под контролем гипоталамуса, активность которого определяется концентрацией глюкозы крови,
- гормоны ЖКТ: холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, желудочный ингибирующий полипептид,
- хроническое воздействие гормона роста, глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов.
Уменьшают: влияние симпато-адреналовой системы.
Механизм действия
Осуществляется через рецепторы с тирозинкиназной активностью (подробно).
Мишени и эффекты
Основным эффектом является снижение концентрации глюкозы в крови благодаря усилению транспорта глюкозы внутрь миоцитов и адипоцитов и активации внутриклеточных реакций утилизации глюкозы:
- активируя фосфодиэстеразу, которая разрушает вторичный мессенджер цАМФ, инсулин прерывает эффекты адреналина и глюкагона на печень и жировую ткань.
- в мышцах и жировой ткани стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
- в печени и мышцах ускоряет синтез гликогена (активация гликогенсинтазы).
- в печени, мышцах и адипоцитах инсулин стимулирует гликолиз, активируя фосфофруктокиназу и пируваткиназу.
- полученный в гликолизе пируват превращается в ацетил-SКоА под влиянием активированного инсулином пируватдегидрогеназного комплекса, и далее используется для синтеза жирных кислот. Превращение ацетил-SКоА в малонил-SКоА, первый субстрат синтеза жирных кислот, также стимулируется инсулином (ацетил-SКоА-карбоксилаза).
- в мышцах усиливает транспорт нейтральных аминокислот в миоциты и стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).
Ряд эффектов инсулина заключается в изменении транскрипции генов и скорости трансляции ферментов, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток.
Благодаря этому индуцируется синтез ферментов метаболизма
- углеводов в печени (глюкокиназа, пируваткиназа, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа),
- липидов в печени (АТФ-цитрат-лиаза, ацетил-SКоА-карбоксилаза, синтаза жирных кислот, цитозольная малатдегидрогеназа) и адипоцитах (ГАФ-дегидрогеназа, пальмитатсинтаза, липопротеинлипаза).
и происходит репрессия фосфоенолпируват-карбоксикиназы (подавление глюконеогенеза).
Инактивация инсулина
Инактивация инсулина начинается после интернализации инсулин-рецепторного комплекса и образования эндосомы, в которой и происходит деградация инсулина. Участвуют две ферментные системы:
- Глутатион-инсулин-трансгидрогеназа, которая восстанавливает дисульфидные связи между цепями А и В, в результате чего гормон распадается.
- Инсулиназа (инсулин-протеиназа), гидролизующая инсулин до аминокислот.
Период полужизни инсулина не превышает 5-6 минут. Происходит деградация в основном в печени и почках, но и другие ткани принимают в этом участие. Также в почках инсулин может фильтроваться, захватываться эпителиоцитами проксимальных канальцев и разрушаться до аминокислот.
Патология
Гипофункция
Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.
Источник
Поджелудочная железа расположена в брыжейке двенадцатиперстной кишки. Железа осуществляет две важнейшие функции: экзокринную и эндокринную. Большая ее часть (95%) выполняет экзокринную функцию — обеспечение синтеза и секреции пищеварительных ферментов. Эндокринная функция осуществляет секрецию гормонов, участвующих в регуляции различных процессов.
Для поджелудочной железы характерным является клеточный полиморфизм. Островки Лангерганса выделяют четыре типа клеток железы, каждый из которых вырабатывает определенный гормон: а-клетки (секретируют глюкагон), р-клетки (секретируют инсулин), D-клетки (секретируют соматостатин), F-клетки (секретируют панкреатический полипептид).
Уровень глюкозы в крови поддерживается сравнительно постоянным. Глюкоза в тканях трансформируется в глюкозо- 6-фосфат, ключевой посредник, который может быть направлен на синтез гликогена, синтез энергии по пути гликолиза, на окисление по пентозофосфатному пути. Судьба глюкозо-6-фос- фата определяется действием двух гормонов поджелудочной железы — инсулина и глюкагона. Высокий уровень глюкозы в крови приводит к увеличению секреции инсулина, а низкий уровень глюкозы стимулирует секрецию глюкагона.
Инсулин — это первый белковый гормон, полученный в 1925 г. в кристаллическом виде и с выясненной Сэнджером Ф. (Нобелевская премия, 1958, 1981) в 1953 г. аминокислотной последовательностью. М. м. инсулина = 5800. Он синтезируется в форме проинсулина (84 аминокислотных остатка), а затем в результате протеолиза в аппарате Гольджи с отщеплением С-пептида из 33 аминокислотных остатков переходит в активную форму. Таким образом, молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей (А и В) с 21 и 30 аминокислотами соответственно, связанных двумя дисульфидными связями. Из аппарата Гольджи инсулин поступает в везикулы, где связывается с цинком и депонируется в кристаллическом виде в секреторных гранулах (3-клеток.
Под влиянием различных стимулов инсулин освобождается от цинка и поступает по системе воротной вены в печень, где часть инсулина, не разрушенного в печени, остается в свободном виде. Из печени инсулин поступает в клетки-мишени. В крови инсулин не связан с транспортными белками, а поэтому его период полураспада составляет лишь 3-5 мин.
Главным биологическим стимулятором продукции инсулина является глюкоза, вступающая во взаимодействие с рецепторами плазматической мембраны (3-клеток. Связывание инсулина с его рецепторами на поверхности клеток-мишеней (печень, жировая ткань) без проникновения внутрь клетки вызывает образование в ней вторичных посредников, что приводит к активизации ферментов внутри клетки уже через несколько секунд или часов.
Механизм действия инсулина на обменные процессы детально еще не выяснен. При высоком содержании инсулина в крови число рецепторов гормона на поверхности мембран уменьшается и, таким образом, чувствительность тканей-мишеней к инсулину снижается. Жировая клетка, например, содержит 10 тыс. рецепторов, поэтому она более чувствительна к действию гормона, чем клетки печени.
Под влиянием притока к поджелудочной железе большого количества глюкозы секреция инсулина стимулируется: гли- когенсинтаза дефосфорилируется и становится активной, а глюкоза ориентируется на синтез гликогена. Стимуляторами секреции инсулина являются также АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, глюкагон, аминокислоты и другие биологически активные вещества. Соматостатин является ингибитором выделения инсулина. Кроме того, в регуляции секреции инсулина принимают участие парасимпатическая (стимулирует) и симпатическая (подавляет) нервная система. Важную роль в регуляции высвобождения гормона играет блуждающий нерв.
Инсулин — единственный гормон, способный понижать уровень сахара в крови, тогда как целый ряд других гормонов в организме повышает уровень сахара в крови. Во всех органах внутри клеток концентрация глюкозы ниже, чем вне клетки.
Инсулин облегчает диффузию глюкозы и аминокислот внутрь клеток, а в клетках печени способствует усилению фосфорилирования глюкозы. В результате фосфорилирования внутри клеток поддерживается низкий уровень свободной глюкозы, что усиливает приток глюкозы внутрь клеток. Внутри клеток инсулин усиливает гликолиз, синтез липидов, белков, гликогена, ингибирует липолиз. Все это приводит к снижению концентрации глюкозы в крови животного.
Инсулин — важнейший анаболический агент в печени, жировой ткани, мышцах. Эти эффекты объясняются усилением образования АТФ, НАДФН + Н+. Основной источник энергии в клетках — аэробный гликолиз, реакции которого активируются за счет влияния инсулина на клеточные ферменты этого процесса. Понижение в печени активности фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы и пируваткарбоксилазы приводит к снижению глюконеогенеза.
Инсулин оказывает влияние на обмен липидов. Запасы липидов в организме увеличиваются за счет стимуляции транспорта глюкозы в клетки жировых депо, где глюкоза используется для синтеза триглицеридов. Инсулин ингибирует гормончувстви- тельную липазу, которая обеспечивает гидролиз триглицеридов жировых депо, в результате уровень жирных кислот в крови снижается.
После приема животным кормов инсулин усиливает синтез жирных кислот:
- • путем активации аэробного гликолиза и образования аце- тил-КоА митохондрий, что повышает концентрацию в цитоплазме цитрата и ацетил-КоА;
- • за счет прямой активации ацетил-КоА карбоксилазы, начального фермента синтеза жирных кислот;
- • за счет усиления образования НАДФН2 в пентозофосфат- ном пути.
Недостаток синтеза инсулина вызывает развитие в организме сахарного диабета (Diabetes mellitus) с признаками гипергликемии, глюкозурии, полиурии. Диабет характеризуется нарушениями метаболизма углеводов, жиров, белков. Гипергликемия при сахарном диабете связана с недостатком транспорта глюкозы внутрь клеток в силу снижения активности инсулина и высокой степени глюконеогенеза, так как действие глюкаго- на не сдерживается инсулином.
При инсулиновой недостаточности происходит усиление липолиза. Усиленный липолиз приводит к повышению уровня свободных жирных кислот и глицерина в крови и печени. Свободные жирные кислоты являются источником синтеза кетоновых тел, которые, накапливаясь, способствуют развитию ацидоза, усиливают тканевую гипоксию. Гепатоциты инфильтрируются продуктами жирового обмена, и создаются условия для развития жировой инфильтрации печени (диабетический стеатез).
При дефиците инсулина активируется глюконеогенез под действием глюкагона и гликогенолиз. Для синтеза глюкозы используются аминокислоты, образующиеся при усилении распада тканевых белков, в результате уровень белков в тканях снижается. В процессе глюконеогенеза активно используется аланин, поэтому в крови увеличивается содержание аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин), утилизация которых мышечной тканью снижается. Таким образом, возникает гипергликемия и накопление продуктов распада белков — мочевины, азота, развивается гиперазотемия.
Инсулин также оказывает влияние на процессы репликации и транскрипции более чем 100 специфических мРНК в печени, сердечной и скелетных мышцах, жировой ткани, участвуя таким образом в клеточной пролиферации и дифференцировке. Инсулин ускоряет фосфорилирование белков, которые регулируют транспорт метаболитов и транскрипцию более 60 генов.
Вследствие гипергликемии происходит перераспределение воды в тканях, выход жидкости из клеток в кровяное русло, что приводит к тканевой дегидратации. Повышение уровня жирных кислот в печени вызывает усиление синтеза триглицеридов, липопротеинов, провоцируя ожирение печени.
В норме инсулин способствует транспорту аминокислот в клетки и синтезу белков. Однако у диабетиков повышение уровня аланина способствует усилению глюконеогенеза и гипергликемии. Повышение использования аминокислот приводит к увеличению синтеза мочевины в печени. В конечном счете усиление катаболизма аминокислот приводит к отрицательному азотистому балансу. При введении в организм инсулина указанные нарушения исчезают. При этом следует учитывать, что действие гормона по времени ограничено.
В настоящее время инсулин синтезирован химическим путем и методом генной инженерии. Препараты инсулина получают из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота. По аминокислотному спектру из инсулинов животного происхождения наиболее близки к человеческому свиной и китовый инсулины, обладающие меньшей антигенной активностью. Человеческий инсулин впервые был получен в 1965 г., а его промышленный синтез осуществлен в 1980 г. Сегодня существуют два способа промышленного получения инсулина: биосинтетический и полусинтетический. Биосинтетический инсулин синтезирован путем генной инженерии (с использованием Е. coli), а полусинтетический препарат получают путем замены аланина в 30-ом положении В-полипептидной цепи молекулы инсулина свиньи на треонин.
По продолжительности действия инсулины подразделяются на инсулины короткого (6-8 ч), промежуточного (10-12 ч) и длительного действия (8-22 ч). К наиболее частым осложнениям, вызываемым введением инсулина, относятся гипогликемия, аллергические реакции. Явления гипогликемического шока наступают при снижении концентрации глюкозы в крови человека до 45-50 мг%.
Глюкагон — это полипептид, м. м. = 3600-4200, содержит 29 аминокислотных остатков. Синтезируется в а-клетках островков Лангерганса в форме проглюкагона в ответ на низкий уровень глюкозы в крови. В крови глюкагон не связан с белками- транспортерами и период его полураспада составляет 3-5 мин. Печень и почки быстро инактивируют глюкагон. Клетки печени — основные мишени глюкагона. Действие глюкагона прямо противоположно эффектам инсулина.
Первостепенное действие глюкагона — активация цАМФ- зависимой фосфорилазной системы печени с превращением гликогена в глюкозу, которая поступает в кровь. Клетки печени содержат фермент глюкозо-6-фосфорилазу и могут обеспечивать поступление свободной глюкозы в кровь. Мышечная и другие ткани имеют дефицит этого фермента, а поэтому не способны к «экспорту» глюкозы. Глюкагон также усиливает глюконеогенез в печени за счет активации ряда ферментов и увеличения в печени концентрации предшественников глюкозы.
Глюкагон снижает активность пируваткиназы и ацетил- КоА-карбоксилазы, стимулирует цАМФ-зависимую липазную активность в клетках жировой ткани, печени с превращением триглицеридов в свободные жирные кислоты и глицерин, что способствует усилению синтеза кетоновых тел. Таким образом глюкагон стимулирует липолиз.
Под влиянием глюкагона происходит угнетение синтеза белка и усиление его распада, поэтому значительная часть свободных аминокислот вовлекается в глюконеогенез. Высокое отношение глюкагон:инсулин в крови повышает уровень глю- конеогенеза и снижает активность гликолиза в печени. Низкое отношение глюкагон:инсулин имеет обратный эффект.
Соматостатин впервые выделен из гипоталамуса. Это циклический пептид из 14 аминокислотных остатков, синтезируемый также р-клетках поджелудочной железы в виде прогормона из 28 аминокислот. В настоящее время синтез сома- тостатина установлен и в разных отделах пищеварительного тракта.
Механизм действия соматостатина выяснен недостаточно. Вероятно, его эффекты связаны с блокированием поступления в клетки железы Са++, необходимого для секреции других гормонов поджелудочной железы. Соматостатин подавляет эффекты инсулина и глюкагона, тормозит секрецию гастрина и ферментов поджелудочной железы. Соматостатин снижает абсорбцию глюкозы в кишечнике, регулируя таким образом концентрацию сахара в крови. Соматостатин также блокирует высвобождение соматотропина гипофизом. Следует считать, что эффекты соматостатина проявляются не в подавлении синтеза других гормонов, а в торможении их секреции в кровь.
Панкреатический полипептид включает 36 аминокислотных остатков, м. м. = 4200, синтезируется F-клетками поджелудочной железы. Панкреатический полипептид способен расщеплять гликоген подобно глюкагону, активизировать ферменты поджелудочной железы и желудка. Можно полагать, что клетками-мишенями для этого гормона являются клетки всех отделов желудочно-кишечного тракта. Биохимические процессы, связанные с панкреатическим полипептидом, не изучены. При сахарном диабете выявлена гиперплазия синтезирующих полипептид клеток.
Источник
Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками Лангерганса, состоящими из клеток разного типа: α-клетки образуют глюкагон, β-клетки – инсулин, d-клетки – соматостатин, а также гормоны-стимуляторы эндокринной секреции (для желудка – панкреагастрин, для поджелудочной железы – секретин).
Глюкагон – полипептид, стимулирующий глюконеогенез и гликогенолиз, усиливает липолиз и кетогенез, вызывает секрецию инсулина. До 3% гормона (энтероглюкагон) вырабатывается α‑клетками желудка и тонкой кишки. В плазме гормон представлен 4 фракциями. Для определения глюкагона разработаны биологические методы (биоптаты железы) in vivo и in vitro и радиоиммунологические (плазма) с применением суспензии «уголь-декстран» или метода двойных антител.
Инсулин – полипептид содержится в β‑клетках в виде проинсулина, который перед секрецией расщепляется на инсулин и С‑пептид, выделяющийся в кровь в эквимолярных количествах. С‑пептид неактивен. Инсулин принято считать главным гормоном поджелудочной железы, поскольку это единственный фактор, снижающий уровень глюкозы в крови; оказывает анаболическое влияние на все органы и ткани. Инсулин активирует доставку глюкозы тканям, накопление макроэргов в клетках, гликолиз, синтез гликогена, липогенез, регулирует обмен белка и нуклеиновых кислот. Для определения содержания инсулина в крови разработан ряд методов: биологические (с использованием жировых клеток, изолированной диафрагмы); радиорецепторные; иммуноферментные (гормон конъюгирован с β‑Д‑галактозидазой); радиоиммунные; иммунометрические. В клинике практически используют последние два.
Определение С-пептида позволяет оценить работу β‑клеток: в присутствии экзогенного инсулина, при наличии антител к инсулину, при тесте с введением глюкагона (оценка секреторной способности железы).
Соматостатин – небольшой пептид, секретируется не только дефинитивными клетками поджелудочной железы, но также принадлежит семейству гипоталамических рилизинг-факторов. Соматостатин обладает широким спектром ингибирующих эффектов на эндокринные функции: в гипофизе тормозит секрецию тиреотропина, пролактина, снижает секрецию инсулина и особенно глюкагона поджелудочной железой, а также гормонов желудочно-кишечного тракта. Определяется методом радиоиммунного анализа. В клинике используется в комплексной диагностике расстройств эндокринной функции поджелудочной, щитовидной, половых желез, а также при общих нарушениях анаболических процессов и процессов роста.
Более полную информацию о соматотропной функции гипофиза получают, используя нагрузочные тесты стимуляции аргинином, глюкагоном, L-ДОФА, инсулином, тест угнетения глюкозой.
Нормальные величины
Инсулин | 15-180 нмоль/л или 6-24 мМЕ/л | |
старше 60 лет | 6-35 мМЕ/л | |
Глюкагон | 30-120 нг/л | |
С–пептид | сыворотка | 0,26-0,63 нмоль/л |
в моче | 14,8-28,3 нмоль/сут | |
Соматостатин | 0-10 нг/мл |
Клинико-диагностическое значение
Глюкагон
Накопление глюкагона отмечается при гипергликемии у больных сахарным диабетом, глюкагономе, хронической почечной недостаточности, при стрессах различной этиологии, травмах, акромегалии, циррозе печени. Уменьшение концентрации — при муковисцидозе, хроническом панкреатите.
Инсулин
Повышение содержания инсулина отмечено при сахарном диабете II типа, заболеваниях печени, акромегалии, инсулиноме, синдроме Кушинга, ожирении. Недостаток гормона наблюдается при юношеском диабете, гипопитуитаризме.
С-пептид
Увеличение уровня С-пептида выявляется при инсулиноме и хронической почечной недостаточности. Снижение — сахарный диабет I типа и поздние стадии сахарного диабета II типа.
Источник