Гормонально активная опухоль поджелудочной железы
Гормонально-активные
опухоли поджелудочной железы принадлежат
к группе апудом. Они чаще являются
доброкачественными. В зависимости
от гормона, выделяющегося в кровь
опухолевыми или (реже) гиперплазированными,
рассеянными в тканях органа клетками,
наблюдаются те или иные клинические
проявления. Лучше других изучены три
апудомы поджелудочной железы:
глюкагонома, инсулинома (инсулома),
гастринома.
Глюкагонома
— опухоль
а-клеток поджелудочной железы. Проявляется
гинерглюкагонемией (глюкагон — антагонист
инсулина) и сахарным диабетом. В связи
с катаболическими свойствами глюкагона
развиваются кахексия, анемия и своеобразные
некротические изменения в тканях ротовой
полости, на коже, симулирующие
пеллагру; лечение только оперативное.
Инсулома
(инсулинома) исходит из р-клеток островков
Лан-герганса и проявляет себя
гиперинсулинизмом — повторно возникающей
гипогликемией, приводящей к судорожным
припадкам и органическим изменениям
головного мозга. Опухоль впервые описана
в 1902 г. J.
Nikols,
а к 1980 г. накопилось около 1500 ее случаев,
причем в 10% новообразование оказалось
злокачественным.
Инсулома
обычно лечится хирургически, но
радикальное вмешательство подчас
оказывается неосуществимым. Лечение
приступов гиперинсулинизма,
обусловленного инсуломой, проводится
по общим правилам, путем внутривенного
введения гипертонических 20—40% растворов
глюкозы.
В более легких случаях сахар можно
принимать внутрь. При тяжелых
гипогликемических кризах рекомендуется
подкожное введение 1 мл 1 % раствора
адреналина
или 1 мл 5%
раствора эфедрина.
В дальнейшем, с целью поддержания
сахара крови на должном уровне, больным
следует назначать богатое легкоусвояемыми
углеводами питание: сахар, мед, варенье,
компоты, кисели, конфеты, сладкие фрукты.
С временным и нестойким эффектом при
лечении инсулиномы могут использоваться
стероидные гормоны и глюкагон —
контринсулярный гормон, вырабатываемый
«-клетками поджелудочной железы, однако
его получение в чистом виде для широкого
клинического применения пока встречает
определенные трудности. Предложенные
синтетические ингибиторы инсулина
также еще не получили признания. При
злокачественных формах инсулинпмь!
с
метлстл-за.п1 в печень оез особого успеха
использовалось внутриарте-риальное
(a.
hepatica)
введение 5-фторурацила и более токсичного
для р-клеток — стрептозотоцина. Последний
является производным нитрозомочевины
и назначается внутривенно в дозе 1 г/м
поверхности тела 1 раз в неделю в течение
1 -2 мес.
Гастринома.
Прошло уже более 30 лет с тех пор, как R.
Zol-linger
и Е. Ellison
(1955) описали своеобразный синдром,
который характеризовался резистентными
к рутинной терапии гастро-дуоденальными
изъязвлениями. Они протекали с выраженными
клиническими проявлениями, эксквизитной
желудочной гиперсек-рецией, часто с
тяжелыми осложнениями. Позже у большинства
таких больных была выявлена высокая
гипергастринемия. При лапаротомии
обычно обнаруживалась островково-клеточная
опухоль (аденома) поджелудочной
железы, которую позднее стали называть
гастриномой, а синдром получил название
по имени авторов, впервые его описавших.
К 70-м годам число наблюдений синдрома
Золлингера—Эллисона (СЗЭ) превысило
1000 больных. Однако из общего числа
больных язвенной болезнью он составляет
лишь 1%, причем мужчины страдают несколько
чаще, чем женщины.
В
то же время в 70—80-е годы стало непреложным
фактом, что базальная гипергастринемия
с гиперсекрецией соляной кислоты бывает
не только при гастриномах, а наблюдается
при гиперфункции и гиперплазии
пилорических g-клеток, «отключенном»
остатке пилорического отдела желудка
после резекции желудка по Бильроту II;
кроме того, гипергастринемия встречается
при терминальных стадиях хронической
почечной недостаточности, а также
после ваготомии и в случаях истинной
ахлор-гидрии, вызванной атрофическим
гастритом типа А. Важно отметить, что
с современных позиций антральная
g-клеточная гиперфункция выносится за
рамки СЗЭ и в случае гастродуоде-нальных
изъязвлений рассматривается как один
из атипичных вариантов язвенной болезни.
Установлено,
что гипергастринемия и желудочная
гиперсек-реция не имеют абсолютного
диагностического значения даже при
истинном синдроме, а причиной смерти
при нем могут служить не образующиеся
язвы и их осложнения, а опухолевая
интоксикация или множественные (чаще
всего в печень) метастазы. В последние
годы язвы при СЗЭ стали чаще описываться
в типичных местах (луковица двенадцатиперстной
кишки), но обычным формам лечения
они, как правило, не поддаются [McCarthy
D.,
1984]. Как и прежде, часто встречаются
диарея со стеатореей, сочетанные
нарушения витаминного и электролитного
баланса, прогрессирующее снижение
массы тела. Обнаружить опухоль на
операции удастся не всегда. Источником
ее развития в поджелудочной железе
служат протоки (мультипо-тентные
эндокринные клетки типа А, В, Е, С, D, РР
и др.). Все основные симптомы СЗЭ, помимо
тех, которые обусловлены злокачественной
опухолью как таковой, связаны с избыточной
выработкой соляной кислоты. В свою
очередь, выраженная гиперхлоргидрия
обусловлена воздействием целого
«семейства» гастринов (G-14,
G-17,
G-34,
компонент 1 и др.), секретируемых
гастриномой. «Сброс» соляной кислоты
сопровождается, помимо общеизвестных
расстройств пищеварения (диарея),
активным выделением секретина,
усиливающего выброс гастрина(ов)
опухолью. Так замыкается «порочный
круг».
Среди
многих диагностически важных признаков
одним из наиболее информативных является
увеличение базальной кислотной
продукции до 15 ммоль/ч [McCarthy
D.,
1984]. Абсолютные значения базальной
гипергастринемии существенны для
диагноза лишь тогда, когда они
превышают 1000 пг/мл (при норме до 100 пг/мл).
Касаясь
вопросов лечения больных с гастриномами,
важно отметить, что тотальная гастрэктомия,
признававшаяся в 50— 60-е годы единственным
продлевающим жизнь вмешательством, в
настоящее время конкурирует с
консервативными методами подавления
желудочной гиперсекреции
(\ч-гистаминорецептор-ные
блокаторы: цимегидин. ранитидин,
фамотидин,
а также замещенные бензимидазолы —
омепразол).
В самое недавнее время стали появляться
публикации, устанавливающие высокую
эффективность комбинированного
консервативного и хирургического
лечения [Richardson
С. et
al.,
1985].
Сейчас
существуют две основные точки зрения
на тактику лечения подобных больных.
Одна из групп исследователей (меньшая
по числу) по-прежнему продолжает считать
тотальную гастр-эктомию методом выбора
в лечении больных с гастриномами, другая
— предлагает длительную многомесячную
терапию адекватными, нередко весьма
большими дозами На-гистаминоре-цепторных
блокаторов или омепразолом с последующей
диагностической лапаротомией, имеющей
целью найти и удалить опухолевый узел
(так называемая «отсроченная операция»).
До появления «блокаторов» хирурги
боялись иссекать опухоль без последующей
гастрэктомии из-за страха неполного
удаления гастриномы, с возможным
сохранением источника индуцирования
желудочной гиперсекреции и грозными
послеоперационными осложнениями.
Применение «блокаторов» создало условия
для безопасного абдоминального поиска
«резектабельной» опухоли, ее удаления
и полного излечения.
С
дрмой сюроны, консервативная терапия
стала серьезным подспорьем для
длительного, многомесячного контроля
желдпч-iioii
секреции v
сольных с «нерезектабельными»
гастриномами, органными метаетазами
или неидентифицированными опухолями.
,). Hanskv
(1984) рекомендует следующую схему лечения:
вначале медикаментозная терапия
(циметидин, ранитидин или омепра-зол) 1
и, если нет улучшения, то радикальная
операция с удалением всего желудка.
Активными
сторонниками тотальной гастрэктомии
являются J.
Thompson
и соавт. (1983). По их убеждению, своевременно
произведенная операция предпочтительнее,
чем длительная консервативная терапия,
требующая повторных курсов дорогостоящих
лекарств и постоянного увеличения доз
применяемых препаратов, что в определенной
степени увеличивает вероятность
побочных лекарственных реакции.
Общеизвестно, что некоторые
На-гистаминорецепторные блокаторы
обладают анти-андрогенными и другими
нежелательными свойствами, а С. Richardson
и соавт. (1985) приводят данные, согласно
которым применение больших доз омепразола
в эксперименте у крыс сопровождается
развитием карциноидоподобных опухолей
в желудке. Нередко и сами больные упорно
настаивают на операции, рассматривая
ее как более радикальный метод лечения.
С другой стороны, сам факт, что в США, в
крупнейшей клинике Мейо с 1976 г. больным
с СЗЭ не производят тотальные гастрэктомии,
свидетельствует о существенных изменениях
в тактике ведения подобных больных.
Кажется
вполне обоснованным, что больные с
предполагаемым диагнозом гастриномы,
без множественных метастазов в печень,
должны в течение 6—12 мес получать
циметидин в дозе около 4 г/сут (в отдельных
случаях доза может превышать 10 г/сут)
или другие современные антисекреторные
агенты. При успешном лечении и устранении
клинических симптомов, а также адекватной
коррекции секреторных расстройств
больной подлежит лапаротомии в
поисках гастриномы для ее удаления. При
неудаче хирургического лечения
целесообразен повторный длительный
курс консервативной терапии.
Доза
антисекреторного средства устанавливается
в процессе
Недавно
у больных с СЗЭ с успехом был применен
новый РЬ-гистамино-рецепториый блокатор
— фамотидин (МК-208), содержащий тиазиднос
кольцо. Препарат отличается более
сильным, пролонгированным действием,
для лечения используются небольшие
дозы (0,24—0,48 г/сут), он лишен антиандрогенных
свойств, не обладает гепатотоксичностью.
На фоне лечения желудочная секреция
стойко снижалась на протяжении 9 мес
наблюдении. Важно, что лечение фамо-тидином
не требует частого повторного назначения
препарата в течение дня.
Схема
лечения больных с синдромом Золлинггра—
Эллигина цимстидинчм
(//) // pdHUTlffln^onff
^) i^>.
fioinf
/тирании и
^ orfh]
hhhomfiepun/lf
ДОЗЫ операции | игршпг | ПИЯ ;10 Т.) |
Больные, | ||
ли | .^.О | |
Ц | Ц | |
Р— | в | |
Р | ||
12 | ||
Больные, | ||
опухоли, | ||
рованы: | Ц | 11,0- |
Р | в | |
Р | ||
12 | ||
Больные, | II | 16,0 |
Ц»—600—900 | Р | |
Р | в |
его
применения индивидуально, ориентируясь
на снижение уровня базальной кислотной
продукции до 10 ммоль/ч и ниже (табл. 8).
Лечение должно быть перманентным [Jensen
R.,
1983]. Сроки отдаленных наблюдений к 1988
г. достигают 12-14 лет. В последнее время
для усиления эффекта циметидин
рекомендуется сочетать с гастроцепином.
а при недостаточном эффекте прибегать
к другим блокаторам Н,>-гистаминовь1х
рецепторов пли омепразолу.
Последний рассматривают как средство
выбора в лечении таких больных. Если
лечение проводится под регулярным
контролем показателей желудочной
секреции, с индивидуальной коррекцией
доз, больные контактны с врачом и
принимают рекомендуемые им дозы лекарств,
то резистентность к консервативному
лечению, причины которой бывают ясны
далеко не всегда, не превышает 20% [.lensen
R.,
1983: Malagelada
J.
et
a!.,
1983]. При всем том длительное назначение
мощных антисекреторных средств,
несмотря на их несомненную высокую
лечебную эффективность, следует
рассматривать лишь как форму
симптоматической терапии, естественно,
не устраняющую ни саму гастри-ному, ни
СЗЭ как таковые.
В
недавнее время был предложен и апробирован
в клинике новый метод терапии такого
рода больных — парентеральное введение
длительно
действующего аналога соматостатина —
минисо.штостатина
(SMS
201—995), резко снижающего выработку
гастриномой гастрина, а также тормозящего
выделение
соляной
кислоты слизистой оболочкой желудка
[Bonfils
S.,
1985:
Wood
S.
ct
al.,
1985). Авторы рекомендуют использовать
этот вид лечения для больных, резистентных
к другим видам терапии.
С.
Richardson
и соавг. (1Уй5) успешно применили сочетание
консервативного лечения с хирургическим
удалением <гпо!.о[,—|аоелы|Ы-» узлон u
железе и селекгивной ироксимальной
ваго-томией. Авторы проследили отдаленные
результаты такого лечения на разных
сроках — от 6 нед до б лот, и убедились
в том, что проксимальная ваготомия резко
снижает дозы Н_>-гистамино-рецепторных
блокаторов, используемых после операции,
что связано с повышением чувствительности
к ним обкладочных клеток. Операция
ни в одном случае не давала осложнений.
По их данным, удаление «резектабельных»
гастрином во время лапаро-томии
сопровождалось закономерным снижением
уровня сывороточного гастрина и даже
полным излечением. Авторы являются
сторонниками применения комбинированного
метода лечения у больных с гастрииомами.
Попытки
химиотерапии метастазов гастриномы в
печень проводились неоднократно,
при этом использовались адриами^ин,
хлорозотоцин. хромомицин. азатиоприн
и метотрексат.
Все они назначались в виде курсов,
изолированно, внутривснно. Наиболее
же активными оказались стрептозотсицгн
и 5-фторура1{ил.
а также их
комбинированное введение. В последнем
случае положительный лечебный эффект
наблюдался у 30-50% больных. Химиотерапия
оказалась наиболее показанной при
быстро растущих гастриномах; эффект
повышался при предварительном удалении
первичного очага и регионарны.х лимфоузлов
во время предшествующей операции.
Возможно, окажется перспективным
внутриартериальное введение химиопрспаратов
в a.
liepatica
во время лапаротомии. При этом уменьшается
их общетоксическое действие, а местная
противоопухолевая активность, напротив,—
существенно возрастает.
Таким
образом, тактика лечения больных с
гастриномами остается пока все же
дискуссионной; постоянно проводятся
сравнительные исследования и
сопоставления различных методов. Нельзя,
однако, не признать, что многие
гастроэптерологи являются в настоящее
время противниками достаточно
травматич-ной для больных тотальной
гастрэктомии как ургентного вмешательства.
Они считают целесообразным
индивидуализированную консервативную
антисекреторную терапию, возможности
которой будут неуклонно расширяться,
с подключением в систему лечебных
мероприятий «щадящих» операций —
лапаротомии с попыткой резекции
гастриномы и проксимальной ваготомией.
Исследования позволят разработать
оптимальную тактику лечения подобных
больных; возможно, позволят ввести в
обиход средства патогенетического
лечения взамен уже широко используемых
симптоматических фармакологических
агентов.
Синдром
Verner—Morrison,
или панкреатическая холера,
несколько
напоминает по клиническим проявлениям
СЗЭ и характеризуется профузной
водянистой диареей, гипокалиемией,
часто ахлоргидрией, а главное,— активной
эндокринной опухолью пид/1с, i
Au4iiuii
железы ( /j
сольных злокачес i
ueuHoi
о характера). Этот синдром, как было
установлено, обусловлен гиперсекре-цией
вазоактивного интестинального пептида
(ВИН) , поэтому такие опухоли называют
випомами [LaCroute
J.
et
al.,
1983]. Прогноз заболевания считают
благоприятным, если опухоль ограничена
и возможно ее удаление (резекция), но в
половине случаев синдром распознается
уже при наличии метастазов в печень. В
литературе приводятся описания нескольких
случаев випом, успешно леченных
стрептозотоцином.
применение которого ограничивается
токсическим действием на печень и почки.
Срок отдаленных наблюдений достигает
18—20 мес. Препарат в курсовой дозе
7—9 г назначается также после операции
для предотвращения рецидивов (195).
Определенный интерес представляет
сочетанное использование стрептозотоцина
с 5-фторура-цилом.
В
заключение отметим, что медикаментозное
лечение опухолей поджелудочной
железы хотя и совершенствуется, но все
же остается недостаточно успешным. Оно
не обещает существенного эффекта
при раке этого органа и способно приносить
лишь временное облегчение при развивающихся
в нем злокачественных апудомах. При
них, а особенно при доброкачественном
характере последних, основным методом
лечения остается хирургическое
вмешательство. И все же, сопоставляя
возможности лекарственного воздействия
на рассматриваемые опухоли (особенно
гастриномы) сейчас и 10—15 лет назад,
нельзя не отметить определенного
прогресса. Остается надеяться на
дальнейшие успехи в этой области в
течение обозримого отрезка времени.
ВИП
— полипептид, состоящий из 28 аминокислот,
стимулирует секрецию жидкости и
электролитов в тощей и подвздошной
кишках — вызывает ахлоргид-рию,
расслабляет гладкую мускулатуру. ВИП
обнаружен в мозговой ткани и, возможно,
является одним из нейротрансмиттеров.
Источник
Большинство гормонально-активных опухолей пищеварительной системы локализуется в поджелудочной железе. Это обусловлено обилием в ней гормонально-компетентных клеток, из которых исходят подобные опухоли. Первое сообщение об аденокарциноме панкреатических островков, протекающей с симптомами гипогликемии (об опухоли, названной позднее инсулиномой), было сделано в 1927 г. R. M. Welder и соавт. В настоящее время известно уже 7 клинических синдромов, обусловленных развитием панкреатических опухолей, вырабатывающих различные гормоны.
Клетки, из которых происходят гормонпродуцирующие опухоли поджелудочной железы, принадлежат, по концепции F. Feyrter (1938), к диффузной эндокринной системе, по гипотезе A. G. Е. Pearse (1966), — к системе APUD-клеток. Термин является акронимом слов Amino Acid Precursor Uptake and Decarboxylation, означающих способность клеток захватывать из окружающей среды предшественников биогенных аминов и декарбоксилировать их. К настоящему времени понимание термина изменилось. Биохимические свойства, закодированные буквами APUD, не являются обязательными для APUD-клеток. Сейчас под термином «APUD-система» понимают типы клеток, способных секретировать биологически активные амины или полипептиды и белки и накапливать их в эндоплазматических гранулах со специфическими ультраструктурными и цитохимическими свойствами.
Опухоли, возникшие из клеток APUD-системы, называют апудомами. Они крайне разнородны по структуре. Чаще апудомы синтезируют продукты, характерные для нормальных апудоцитов соответствующей локализации — ортоэндокринные апудомы, по R. В. Welbourn (1977). Примером может служить панкреатическая опухоль инсулинома. Нередко в апудомах продуцируются вещества, не присущие обычным эндокринным клеткам этого органа (параэндокринные апудомы). Так, встречаются опухоли поджелудочной железы, вырабатывающие АКТГ и/или АКТГ-подобные вещества, что приводит к клинической картине синдрома Кушинга. Возможно почти одновременное или последовательное развитие гормональноактивных опухолей различных органов как внутри, так и вне пищеварительного тракта (множественный эндокринный аденоматоз).
Эндокринные опухоли пищеварительной системы называют, если возможно, по вырабатываемому ими гормональному продукту. В случаях, когда подозреваемый гормон не доказан или предполагается секреция опухолью нескольких гормональных веществ, определяющих клиническую картину заболевания, она обозначается описательно.
Эндокринные опухоли поджелудочной железы встречаются в различных отделах ее. Клинические проявления возникают, как правило, при величине опухоли более 0,5 см. Вначале чаще появляется симптоматика метаболических расстройств, вызванная гормональным избытком, и лишь позднее — клинические проявления со стороны пораженного органа. Эндокринные опухоли поджелудочной железы бывают доброкачественными и злокачественными. Чем больше размер апудом, тем чаще они метастазируют. Метастазы преимущественно также гормонально активны.
Диагностика апудом включает две задачи: установить локализацию опухоли, а в случае поражения поджелудочной железы -выяснить внутриорганное расположение ее, ибо это определяет тактику хирургического вмешательства; установить продуцируемое опухолью гормональное вещество, что необходимо для проведения адекватного консервативного лечения.
Доказать выработку опухолью специфического гормона стало возможным благодаря созданию и внедрению в практику радиоиммунных методов исследования, специфических и высокочувствительных. При секреции гормона клетками апудомы в кровь можно определить повышенное содержание его в плазме. Диагностике помогает также иммуноцитохимическое исследование биоптатов органов, полученных при дооперационной биопсии (или интраоперационно). В некоторых случаях идентификация эндокринных клеток в опухоли возможна также путем определения типичных секреторных гранул с помощью электронной микроскопии.
При подозрении на опухоль поджелудочной железы используют КТ, УЗИ, сцинтиграфию, селективную ангиографию чревного ствола и верхней брыжеечной артерии. При величине опухоли 1 см и более, как правило, удается установить ее локализацию. Для уточнения диагноза применяют пункционную биопсию поджелудочной железы под ультразвуковым контролем или рентгенологическим во время КТ с последующим гистологическим, иммуноцитологическим исследованием. В сомнительных случаях для уточнения интрапанкреатической локализации эндокринной опухоли проводят чрескожную чреспеченочную катетеризацию дренирующих поджелудочную железу вен — селезеночной, панкреатодуоденальной, верхней брыжеечной — с забором проб крови для определения концентрации того или иного гормона. Возлагаются большие надежды на разрабатываемое в последние годы эндоскопическое УЗИ. Эндоскопичеекая ретроградная панкреатография эффективна лишь тогда, когда опухоль приводит к изменениям системы панкреатических ходов (например, к стенозу, обструкции).
Радикальным лечением является только хирургическое. Поверхностно расположенная аденома, особенно при локализации в головке железы, энуклеируется. В случае более глубокой локализации опухоли объем операции увеличивается, применяют резекцию соответствующего отдела железы, вплоть до парциальной дуоденопан-креатэктомии. При злокачественной опухоли и невозможности радикального удаления ее производят паллиативное вмешательство: для уменьшения массы секретирующей ткани удаляют по возможности более полно опухоль и метастазы.
При предоперационном ведении больных, при еще не установленной локализации опухоли назначают медикаментозное симптоматическое лечение, а неоперабельным больным и больным с распространенными метастазами, которые невозможно удалить, дополнительно проводят цитостатическую терапию.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]
Источник