Гормонально активная опухоль поджелудочной железы

Гормонально-активные
опухоли поджелудочной железы при­надлежат
к группе апудом. Они чаще являются
доброкачествен­ными. В зависимости
от гормона, выделяющегося в кровь
опухо­левыми или (реже) гиперплазированными,
рассеянными в тканях органа клетками,
наблюдаются те или иные клинические
прояв­ления. Лучше других изучены три
апудомы поджелудочной желе­зы:
глюкагонома, инсулинома (инсулома),
гастринома.

Глюкагонома
— опухоль
а-клеток поджелудочной железы. Проявляется
гинерглюкагонемией (глюкагон — антагонист
ин­сулина) и сахарным диабетом. В связи
с катаболическими свой­ствами глюкагона
развиваются кахексия, анемия и своеобразные
некротические изменения в тканях ротовой
полости, на коже, симу­лирующие
пеллагру; лечение только оперативное.

Инсулома
(инсулинома) исходит из р-клеток островков
Лан-герганса и проявляет себя
гиперинсулинизмом — повторно возни­кающей
гипогликемией, приводящей к судорожным
припадкам и органическим изменениям
головного мозга. Опухоль впервые описана
в 1902 г. J.
Nikols,
а к 1980 г. накопилось около 1500 ее случаев,
причем в 10% новообразование оказалось
злокачест­венным.

Инсулома
обычно лечится хирургически, но
радикальное вме­шательство подчас
оказывается неосуществимым. Лечение
присту­пов гиперинсулинизма,
обусловленного инсуломой, проводится
по общим правилам, путем внутривенного
введения гипертонических 20—40% растворов
глюкозы.
В более легких случаях сахар можно
принимать внутрь. При тяжелых
гипогликемических кризах ре­комендуется
подкожное введение 1 мл 1 % раствора
адреналина
или 1 мл 5%
раствора эфедрина.
В дальнейшем, с целью поддер­жания
сахара крови на должном уровне, больным
следует назна­чать богатое легкоусвояемыми
углеводами питание: сахар, мед, варенье,
компоты, кисели, конфеты, сладкие фрукты.
С временным и нестойким эффектом при
лечении инсулиномы могут исполь­зоваться
стероидные гормоны и глюкагон —
контринсулярный гормон, вырабатываемый
«-клетками поджелудочной железы, однако
его получение в чистом виде для широкого
клинического приме­нения пока встречает
определенные трудности. Предложенные
синтетические ингибиторы инсулина
также еще не получили признания. При
злокачественных формах инсулинпмь!
с
метлстл-за.п1 в печень оез особого успеха
использовалось внутриарте-риальное
(a.
hepatica)
введение 5-фторурацила и более токсич­ного
для р-клеток — стрептозотоцина. Последний
является произ­водным нитрозомочевины
и назначается внутривенно в дозе 1 г/м
поверхности тела 1 раз в неделю в течение
1 -2 мес.

Гастринома.
Прошло уже более 30 лет с тех пор, как R.
Zol-linger
и Е. Ellison
(1955) описали своеобразный синдром,
который характеризовался резистентными
к рутинной терапии гастро-дуоденальными
изъязвлениями. Они протекали с выраженными
клиническими проявлениями, эксквизитной
желудочной гиперсек-рецией, часто с
тяжелыми осложнениями. Позже у большинства
таких больных была выявлена высокая
гипергастринемия. При лапаротомии
обычно обнаруживалась островково-клеточная
опу­холь (аденома) поджелудочной
железы, которую позднее стали называть
гастриномой, а синдром получил название
по имени ав­торов, впервые его описавших.
К 70-м годам число наблюдений синдрома
Золлингера—Эллисона (СЗЭ) превысило
1000 боль­ных. Однако из общего числа
больных язвенной болезнью он составляет
лишь 1%, причем мужчины страдают несколько
чаще, чем женщины.

В
то же время в 70—80-е годы стало непреложным
фак­том, что базальная гипергастринемия
с гиперсекрецией соляной кислоты бывает
не только при гастриномах, а наблюдается
при гиперфункции и гиперплазии
пилорических g-клеток, «отключен­ном»
остатке пилорического отдела желудка
после резекции желудка по Бильроту II;
кроме того, гипергастринемия встре­чается
при терминальных стадиях хронической
почечной недоста­точности, а также
после ваготомии и в случаях истинной
ахлор-гидрии, вызванной атрофическим
гастритом типа А. Важно от­метить, что
с современных позиций антральная
g-клеточная гиперфункция выносится за
рамки СЗЭ и в случае гастродуоде-нальных
изъязвлений рассматривается как один
из атипичных вариантов язвенной болезни.

Установлено,
что гипергастринемия и желудочная
гиперсек-реция не имеют абсолютного
диагностического значения даже при
истинном синдроме, а причиной смерти
при нем могут служить не образующиеся
язвы и их осложнения, а опухолевая
интокси­кация или множественные (чаще
всего в печень) метастазы. В последние
годы язвы при СЗЭ стали чаще описываться
в типичных местах (луковица двенадцатиперстной
кишки), но обыч­ным формам лечения
они, как правило, не поддаются [McCar­thy
D.,
1984]. Как и прежде, часто встречаются
диарея со стеатореей, сочетанные
нарушения витаминного и электролитного
ба­ланса, прогрессирующее снижение
массы тела. Об­наружить опухоль на
операции удастся не всегда. Источником
ее развития в поджелудочной железе
служат протоки (мультипо-тентные
эндокринные клетки типа А, В, Е, С, D, РР
и др.). Все основные симптомы СЗЭ, помимо
тех, которые обусловлены злокачественной
опухолью как таковой, связаны с избыточной
выработкой соляной кислоты. В свою
очередь, выраженная гиперхлоргидрия
обусловлена воздействием целого
«семейства» гастринов (G-14,
G-17,
G-34,
компонент 1 и др.), секретируемых
гастриномой. «Сброс» соляной кислоты
сопровождается, помимо общеизвестных
расстройств пищеварения (диарея),
активным выделением секретина,
усиливающего выброс гастрина(ов)
опу­холью. Так замыкается «порочный
круг».

Среди
многих диагностически важных признаков
одним из наиболее информативных является
увеличение базальной кислот­ной
продукции до 15 ммоль/ч [McCarthy
D.,
1984]. Абсолютные значения базальной
гипергастринемии существенны для
диагно­за лишь тогда, когда они
превышают 1000 пг/мл (при норме до 100 пг/мл).

Касаясь
вопросов лечения больных с гастриномами,
важно отметить, что тотальная гастрэктомия,
признававшаяся в 50— 60-е годы единственным
продлевающим жизнь вмешательством, в
настоящее время конкурирует с
консервативными методами подавления
желудочной гиперсекреции
(\ч-гистаминорецептор-ные
блокаторы: цимегидин. ранитидин,
фамотидин,
а также замещенные бензимидазолы —
омепразол).
В самое недавнее вре­мя стали появляться
публикации, устанавливающие высокую
эффективность комбинированного
консервативного и хирурги­ческого
лечения [Richardson
С. et
al.,
1985].

Сейчас
существуют две основные точки зрения
на тактику лечения подобных больных.
Одна из групп исследователей (мень­шая
по числу) по-прежнему продолжает считать
тотальную гастр-эктомию методом выбора
в лечении больных с гастриномами, другая
— предлагает длительную многомесячную
терапию аде­кватными, нередко весьма
большими дозами На-гистаминоре-цепторных
блокаторов или омепразолом с последующей
диаг­ностической лапаротомией, имеющей
целью найти и удалить опухолевый узел
(так называемая «отсроченная операция»).
До появления «блокаторов» хирурги
боялись иссекать опухоль без последующей
гастрэктомии из-за страха неполного
удаления гастриномы, с возможным
сохранением источника индуцирования
желудочной гиперсекреции и грозными
послеоперационными осложнениями.
Применение «блокаторов» создало условия
для безопасного абдоминального поиска
«резектабельной» опухоли, ее удаления
и полного излечения.

С
дрмой сюроны, консервативная терапия
стала серьезным подспорьем для
длительного, многомесячного контроля
желдпч-iioii
секреции v
сольных с «нерезектабельными»
гастриномами, органными метаетазами
или неидентифицированными опухолями.
,). Hanskv
(1984) рекомендует следующую схему лечения:
внача­ле медикаментозная терапия
(циметидин, ранитидин или омепра-зол) 1
и, если нет улучшения, то радикальная
операция с уда­лением всего желудка.

Активными
сторонниками тотальной гастрэктомии
являются J.
Thompson
и соавт. (1983). По их убеждению, своевремен­но
произведенная операция предпочтительнее,
чем длительная консервативная терапия,
требующая повторных курсов дорого­стоящих
лекарств и постоянного увеличения доз
применяемых препаратов, что в определенной
степени увеличивает вероят­ность
побочных лекарственных реакции.
Общеизвестно, что не­которые
На-гистаминорецепторные блокаторы
обладают анти-андрогенными и другими
нежелательными свойствами, а С. Ri­chardson
и соавт. (1985) приводят данные, согласно
которым применение больших доз омепразола
в эксперименте у крыс сопровождается
развитием карциноидоподобных опухолей
в желудке. Нередко и сами больные упорно
настаивают на опера­ции, рассматривая
ее как более радикальный метод лечения.
С другой стороны, сам факт, что в США, в
крупнейшей клинике Мейо с 1976 г. больным
с СЗЭ не производят тотальные гастрэк­томии,
свидетельствует о существенных изменениях
в тактике ведения подобных больных.

Кажется
вполне обоснованным, что больные с
предполагае­мым диагнозом гастриномы,
без множественных метастазов в печень,
должны в течение 6—12 мес получать
циметидин в дозе около 4 г/сут (в отдельных
случаях доза может превышать 10 г/сут)
или другие современные антисекреторные
агенты. При успешном лечении и устранении
клинических симптомов, а также адекватной
коррекции секреторных расстройств
больной подле­жит лапаротомии в
поисках гастриномы для ее удаления. При
неудаче хирургического лечения
целесообразен повторный дли­тельный
курс консервативной терапии.

Доза
антисекреторного средства устанавливается
в процессе

Недавно
у больных с СЗЭ с успехом был применен
новый РЬ-гистамино-рецепториый блокатор
— фамотидин (МК-208), содержащий тиазиднос
кольцо. Препарат отличается более
сильным, пролонгированным действием,
для лечения используются небольшие
дозы (0,24—0,48 г/сут), он лишен антиандрогенных
свойств, не обладает гепатотоксичностью.
На фоне лечения желудочная секреция
стойко снижалась на протяжении 9 мес
наблюдении. Важно, что лечение фамо-тидином
не требует частого повторного назначения
препарата в течение дня.

Схема
лечения больных с синдромом Золлинггра—
Эллигина цимстидинчм
(//) // pdHUTlffln^onff
^) i^>.
fioinf
/тирании и
^ orfh]
hhhomfiepun/lf

его
применения индивидуально, ориентируясь
на снижение уров­ня базальной кислотной
продукции до 10 ммоль/ч и ниже (табл. 8).
Лечение должно быть перманентным [Jensen
R.,
1983]. Сроки отдаленных наблюдений к 1988
г. достигают 12-14 лет. В по­следнее время
для усиления эффекта циметидин
рекомендуется сочетать с гастроцепином.
а при недостаточном эффекте прибе­гать
к другим блокаторам Н,>-гистаминовь1х
рецепторов пли омепразолу.
Последний рассматривают как средство
выбора в лечении таких больных. Если
лечение проводится под регуляр­ным
контролем показателей желудочной
секреции, с индивидуаль­ной коррекцией
доз, больные контактны с врачом и
принимают рекомендуемые им дозы лекарств,
то резистентность к консер­вативному
лечению, причины которой бывают ясны
далеко не всегда, не превышает 20% [.lensen
R.,
1983: Malagelada
J.
et
a!.,
1983]. При всем том длительное назначение
мощных антисекре­торных средств,
несмотря на их несомненную высокую
лечебную эффективность, следует
рассматривать лишь как форму
симпто­матической терапии, естественно,
не устраняющую ни саму гастри-ному, ни
СЗЭ как таковые.

В
недавнее время был предложен и апробирован
в клинике новый метод терапии такого
рода больных — парентеральное введение
длительно
действующего аналога соматостатина —
минисо.штостатина
(SMS
201—995), резко снижающего выра­ботку
гастриномой гастрина, а также тормозящего
выделение

соляной
кислоты слизистой оболочкой желудка
[Bonfils
S.,
1985:

Wood
S.
ct
al.,
1985). Авторы рекомендуют использовать
этот вид лечения для больных, резистентных
к другим видам терапии.

С.
Richardson
и соавг. (1Уй5) успешно применили сочета­ние
консервативного лечения с хирургическим
удалением <гпо!.о[,—|аоелы|Ы-» узлон u
железе и селекгивной ироксимальной
ваго-томией. Авторы проследили отдаленные
результаты такого лече­ния на разных
сроках — от 6 нед до б лот, и убедились
в том, что проксимальная ваготомия резко
снижает дозы Н_>-гистамино-рецепторных
блокаторов, используемых после операции,
что свя­зано с повышением чувствительности
к ним обкладочных кле­ток. Операция
ни в одном случае не давала осложнений.
По их данным, удаление «резектабельных»
гастрином во время лапаро-томии
сопровождалось закономерным снижением
уровня сыво­роточного гастрина и даже
полным излечением. Авторы являются
сторонниками применения комбинированного
метода лечения у больных с гастрииомами.

Попытки
химиотерапии метастазов гастриномы в
печень про­водились неоднократно,
при этом использовались адриами^ин,
хлорозотоцин. хромомицин. азатиоприн
и метотрексат.
Все они назначались в виде курсов,
изолированно, внутривснно. Наибо­лее
же активными оказались стрептозотсицгн
и 5-фторура1{ил.
а также их
комбинированное введение. В последнем
случае поло­жительный лечебный эффект
наблюдался у 30-50% больных. Химиотерапия
оказалась наиболее показанной при
быстро расту­щих гастриномах; эффект
повышался при предварительном уда­лении
первичного очага и регионарны.х лимфоузлов
во время предшествующей операции.
Возможно, окажется перспективным
внутриартериальное введение химиопрспаратов
в a.
liepatica
во время лапаротомии. При этом уменьшается
их общетоксическое действие, а местная
противоопухолевая активность, напротив,—
существенно возрастает.

Таким
образом, тактика лечения больных с
гастриномами остается пока все же
дискуссионной; постоянно проводятся
срав­нительные исследования и
сопоставления различных методов. Нельзя,
однако, не признать, что многие
гастроэптерологи явля­ются в настоящее
время противниками достаточно
травматич-ной для больных тотальной
гастрэктомии как ургентного вме­шательства.
Они считают целесообразным
индивидуализирован­ную консервативную
антисекреторную терапию, возможности
которой будут неуклонно расширяться,
с подключением в систему лечебных
мероприятий «щадящих» операций —
лапаротомии с по­пыткой резекции
гастриномы и проксимальной ваготомией.
Исследования позволят разработать
оптимальную тактику лече­ния подобных
больных; возможно, позволят ввести в
обиход средства патогенетического
лечения взамен уже широко исполь­зуемых
симптоматических фармакологических
агентов.

Синдром
Verner—Morrison,
или панкреатическая холера,

несколько
напоминает по клиническим проявлениям
СЗЭ и характеризуется профузной
водянистой диареей, гипокалиемией,
часто ахлоргидрией, а главное,— активной
эндокринной опухолью пид/1с, i
Au4iiuii
железы ( /j
сольных злокачес i
ueuHoi
о характе­ра). Этот синдром, как было
установлено, обусловлен гиперсекре-цией
вазоактивного интестинального пептида
(ВИН) , поэтому такие опухоли называют
випомами [LaCroute
J.
et
al.,
1983]. Прогноз заболевания считают
благоприятным, если опухоль огра­ничена
и возможно ее удаление (резекция), но в
половине случаев синдром распознается
уже при наличии метастазов в печень. В
литературе приводятся описания нескольких
случаев випом, успешно леченных
стрептозотоцином.
применение которого огра­ничивается
токсическим действием на печень и почки.
Срок отдаленных наблюдений достигает
18—20 мес. Препарат в кур­совой дозе
7—9 г назначается также после операции
для пред­отвращения рецидивов (195).
Определенный интерес представ­ляет
сочетанное использование стрептозотоцина
с 5-фторура-цилом.

В
заключение отметим, что медикаментозное
лечение опухо­лей поджелудочной
железы хотя и совершенствуется, но все
же остается недостаточно успешным. Оно
не обещает существен­ного эффекта
при раке этого органа и способно приносить
лишь временное облегчение при развивающихся
в нем злокачествен­ных апудомах. При
них, а особенно при доброкачественном
харак­тере последних, основным методом
лечения остается хирурги­ческое
вмешательство. И все же, сопоставляя
возможности лекар­ственного воздействия
на рассматриваемые опухоли (особенно
гастриномы) сейчас и 10—15 лет назад,
нельзя не отметить опре­деленного
прогресса. Остается надеяться на
дальнейшие успехи в этой области в
течение обозримого отрезка времени.

ВИП
— полипептид, состоящий из 28 аминокислот,
стимулирует секрецию жидкости и
электролитов в тощей и подвздошной
кишках — вызывает ахлоргид-рию,
расслабляет гладкую мускулатуру. ВИП
обнаружен в мозговой ткани и, возможно,
является одним из нейротрансмиттеров.