Гормоны поджелудочной железы механизмы действия

Гормонами поджелудочной железы являются инсулин и глюкагон.

Глюкагон

Строение

Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3,5 кДа и периодом полураспада 3-6 мин.

Синтез

Осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: гипогликемия, адреналин.
Уменьшают: глюкоза, жирные кислоты.

Механизм действия

Аденилатциклазный активирующий.

Мишени и эффекты

Конечным эффектом является повышение концентрации глюкозы и жирных кислот в крови.

Жировая ткань

• повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и, соответственно, стимулирует липолиз.

Печень

• активация глюконеогенеза и гликогенолиза,
• за счет повышенного поступления жирных кислот из жировой ткани усиливает кетогенез.

Патология

Гиперфункция

Глюкагонома – редко встречающееся новообразование из группы нейроэндокринных опухолей. У больных отмечается гипергликемия и поражение кожи и слизистых оболочек.

Инсулин

Дополнительная, более подробная информация, об инсулине находится на следующей странице.

Строение

Представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, массой 5,7 кД, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками.

Синтез

Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют синтез и секрецию:

• глюкоза крови – главный регулятор, пороговая концентрация для секреции инсулина – 5,5 ммоль/л,
• жирные кислоты и аминокислоты,
• влияния n.vagus – находится под контролем гипоталамуса, активность которого определяется концентрацией глюкозы крови,
• гормоны ЖКТ: холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, желудочный ингибирующий полипептид,
• хроническое воздействие гормона роста, глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов.

Уменьшают: влияние симпато-адреналовой системы.

Механизм действия

Осуществляется через  рецепторы с тирозинкиназной активностью (подробно).

Мишени и эффекты

Основным эффектом является снижение концентрации глюкозы в крови благодаря усилению транспорта глюкозы внутрь миоцитов и адипоцитов и  активации внутриклеточных реакций утилизации глюкозы:

• активируя фосфодиэстеразу, которая разрушает вторичный мессенджер цАМФ, инсулин прерывает эффекты адреналина и глюкагона на печень и жировую ткань. 
• в мышцах и жировой ткани стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
• в печени и мышцах ускоряет синтез гликогена (активация гликогенсинтазы).
• в печени, мышцах и адипоцитах инсулин стимулирует гликолиз, активируя фосфофруктокиназу и пируваткиназу.
• полученный в гликолизе пируват превращается в ацетил-SКоА под влиянием активированного инсулином пируватдегидрогеназного комплекса, и далее используется для синтеза жирных кислот. Превращение ацетил-SКоА в малонил-SКоА, первый субстрат синтеза жирных кислот, также стимулируется инсулином (ацетил-SКоА-карбоксилаза).
• в мышцах усиливает транспорт нейтральных аминокислот в миоциты и стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Ряд эффектов инсулина заключается в изменении транскрипции генов и скорости трансляции ферментов, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток. 

Благодаря этому индуцируется синтез ферментов метаболизма

• углеводов в печени (глюкокиназа, пируваткиназа, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа),
• липидов в печени (АТФ-цитрат-лиаза, ацетил-SКоА-карбоксилаза, синтаза жирных кислот, цитозольная малатдегидрогеназа) и адипоцитах (ГАФ-дегидрогеназа, пальмитатсинтаза, липопротеинлипаза).

и происходит репрессия фосфоенолпируват-карбоксикиназы (подавление глюконеогенеза).

Инактивация инсулина 

Инактивация инсулина начинается после интернализации инсулин-рецепторного комплекса и образования эндосомы, в которой и происходит деградация инсулина.  Участвуют две ферментные системы:

1. Глутатион-инсулин-трансгидрогеназа, которая восстанавливает дисульфидные связи между цепями А и В, в результате чего гормон распадается.
2. Инсулиназа (инсулин-протеиназа), гидролизующая инсулин до аминокислот. 

Период полужизни инсулина не превышает 5-6 минут.  Происходит деградация в основном в печени и почках, но и другие ткани принимают в этом участие. Также в почках инсулин может фильтроваться, захватываться эпителиоцитами проксимальных канальцев и разрушаться до аминокислот.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Поджелудочная железа относится к смешанным железам. В ней одновременно с образованием пищеварительного сока секретируются гормоны, поступающие в кровь. Эндокринная часть железы представлена группами панкреатических островков Лангерганса диаметром 100-300 мкм, которые сформированы яйцевидными клеточными скоплениями, богатыми капиллярами и разбросанными по телу поджелудочной железы. Они составляют около 2% объема железы, тогда как вся эндокринная часть — 80%, остальное приходится на протоки и кровеносные сосуды.

Общее количество островков колеблется в пределах 1-2 млн. Каждый из них имеет хорошее кровоснабжение, кровь из них поступает в воротнню вены печени. Клетки в островках разделяют на типы по их морфологическим свойствам. У человека различают четыре различных типа клеток: 1) А, 2) В, 3) D и 4) F. Эти клетки называют также  1) альфа, 2) бета, 3) дельта, 4) ПП или PP.  Клетки А (альфа) секретируют глюкагон (10-30% от общего количества клеток островков), клетки В (бета) — инсулин (60-80%), клетки D (дельта) — соматостатин (около 10%) и F (ПП, PP) — панкреатический полипептид (3-5%).

Клетки типа В расположены в центре каждого островка, окружены клетками A, D и F. Островки на теле, хвосте, передней и верхней части головки поджелудочной железы человека имеют много А-клеток и лишь несколько F- клеток во внешней части, тогда как в задней — сравнительно много F-клеток и мало типа А.

Доказано также наличие в островковом аппарате эпсилон-клеток (менее 1% всего пула клеток островковков), которые секретируют «гормон голода» грелин, возбуждающий аппетит.

В островках поджелудочной железы образуются три основных гормона: инсулин, глюкагон и соматостатин. Все они являются белками.

Инсулин.

Синтезируется в В (бета) клетках; полипептид, состоящий из двух пептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками. Синтезированный сначала в виде проинсулина, гормон, проходя через аппарат Гольджи, накапливается в гранулах уже в виде активного инсулина. Эти процессы проходят с участием цАМФ. Основным стимулятором синтеза проинсулина является глюкоза, в меньшей степени — манноза и лейцин.

На образование инсулина влияют и гормоны — СТГ, глюкагон, адреналин. Но, например, глюкагон стимулирует синтез инсулина только при наличии глюкозы, то есть, в данном случае он является агонистом глюкозы. Образование гормона возрастает при условии потребления пищи с высоким содержанием углеводов, в случае ожирения, беременности, а также в условиях хронического избытка гормона роста. Образование гормона тормозится на фоне повышения в крови уровня адреналина, низкого содержания в пище углеводов и высокого — жиров, во время голодания.

Непосредственным катализатором секреции готового гормона инсулина служат ионы кальция. Поэтому процессы, приводящие к увеличению внутри В (бета) — клеток этих ионов, обеспечивают рост концентрации гормона в крови. Наиболее мощными стимуляторами синтеза является сама глюкоза или её метаболиты.

Поступление инсулина в кровь приводит к снижению в ней уровня глюкозы. Механизм действия инсулина определяется его взаимодействием с рецепторами клеточных мембран. Плотность рецепторов, как и их сродство с гормоном, непостоянны. Так, чувствительность к инсулину повышается при голодании, а в случае увеличения концентрации гормона в крови, наоборот, прогрессивно снижается.

Физиологические эффекты инсулина долгосрочные и сложные, их можно разделить на быстрые, промежуточные и медленные.

Главным эффектом гормона является увеличение трансмембранного транспорта глюкозы, что обеспечивает усвоение её клетками, и, соответственно, снижение концентрации глюкозы в крови. Особенно это характерно для клеток печени и скелетных мышц. В печени инсулин обеспечивает усиление синтеза гликогена из глюкозы, а в высокой концентрации может даже ингибировать ферменты, расщепляющие гликоген, и тем самым блокировать его использование.

Влияние на печень ярко проявляется после еды, благодаря чему глюкоза из крови быстро поступает в депо. В случае избытка гликогена в клетках печени под влиянием инсулина из глюкозы синтезируется жир. В скелетных мышцах поступившая глюкоза может использоваться для синтеза гликогена (если мышца не сокращается) или для образования АТФ при выполнении физической работы.

При недостаточной выработке инсулина развивается сахарный диабет. В этом случае ткани не могут в полной мере потреблять глюкозу из крови, поскольку нарушается её транспорт в клетки, что приводит к накоплению глюкозы в крови (гипергликемии) и появлению сахара в моче. Поскольку глюкоза является основным энергетическим веществом организма, в клетках происходит интенсивное окисление жиров и накопление продуктов их распада — ацетона, ацетоуксусной и p-гидроксимасляной кислот (кетоновых тел). Эти вещества, накапливаясь в крови, оказывают токсическое воздействие на ЦНС, вызывая развитие тяжелого состояния — диабетической комы.

Инсулин оказывает также и стимулирующее влияние на рост. Это митогенное влияние гормона, вероятно, обусловлен его участием в синтезе печеночного соматомедина. Возможно, это обусловлено участием инсулина в белковом обмене: под влиянием гормона активируется трансмембранный транспорт многих, хотя и не всех, аминокислот, также инсулин повышает скорость транскрипции ДНК в ядре клеток.

Инсулин влияет также на обмен жиров. Избыток глюкозы, поступившей в печень под влиянием инсулина, превращается не в гликоген, а в жир, а образующиеся жирные кислоты транспортируются кровью в жировую ткань. Аналогично влияние инсулина на образование жиров и в клетках жировой ткани.

Таким образом, хотя инсулин и является одним из основных регуляторов углеводного обмена, он участвует в регуляции обмена и других органических соединений. Поэтому в случае его недостатка (при диабете) наступают значительные патологические изменения в организме.

Глюкагон.

Пептид, как и инсулин, образуется путем протеолиза из прогормона. Кристаллы активного гормона образуют А (альфа)-клетки островков поджелудочной железы и клетки верхнего отдела пищеварительного тракта. Секреция глюкагона подавляется вследствие повышения внутри клетки концентрации свободного кальция, что происходит, например, под влиянием глюкозы.

Глюкагон является одним из основных физиологических антагонистов инсулина, что особенно проявляется на фоне дефицита последнего. Глюкагон влияет прежде всего на печень, где стимулирует расщепление гликогена (гликогенолиз), обеспечивая таким образом быстрый рост концентрации глюкозы в крови. Биологические эффекты гормона обусловлены взаимодействием с соответствующим рецептором и последующей стимуляцией образования цАМФ. Под влиянием гормона также стимулируется расщепление белков, липидов, а синтез белков и жиров подавляется.

Соматостатин.

Синтезированый в D (дельта)-клетках островков полипептид соматостатин имеет короткий период полураспада (около 5 мин). Конечно, стимуляторы секреции инсулина повышают образование и соматостатина, который преимущественно ингибирует секрецию инсулина, глюкагона, а также гормона роста.

Таким образом, между отдельными клетками островков Лангерганса проявляется тесная взаимосвязь: инсулин ингибирует секреторную активность А (альфа) клеток, глюкагон — стимулирует секрецию В (бета) клеток, а соматостатин ингибирует активность А (альфа) и В (бета) — клеток.

Местоположение, размер и структура поджелудочной железы.

Поджелудочная железа является органом и внешней и внутренней секреции. Эндокринная часть железы представлена отдельными клеточными группами, образующими небольшие островки в массе всей остальной ее ткани.

Эти группы клеток называют островками Лангерганса. Число островков наибольшее в хвостовой части железы. Размер одного островка составляет 0,1-0,3 мм, число их от 200 тыс до 1,8 млн. Некоторые островки отделены от окружающих их тканей тонкой соединительнотканной оболочкой. В островках Лангерганса различают четыре группы клеток: альфа, бета, игрек и гамма. Они неодинаково окрашиваются и выполняют разные функции. Больше всего встречается бета-клеток (70%), примерно 20% от числа всех клеток приходится на альфа-клетки и примерно по 5% составляют игрек и гамма-клетки.

Гормоны поджелудочной железы.

В островках Лангерганса образуются три гормона: инсулин, глюкагон и липокаин.

Значение инсулина было выявлено еще в 1889 году, когда исследователи Меринг и Минковский, удалив у собаки поджелудочную железу, обнаружили в ее моче сахар. Отсюда ими был сделан вывод, что поджелудочная железа регулирует количество сахара в организме. Русский ученый Л.В.Соболев в 1902 году показал, что поджелудочная железа наряду с экзокринной выполняет и эндокринную функцию. Он перевязал выводной проток поджелудочной железы, после чего отмечал гибель клеток, в которых образуется секрет, выделяющийся в двенадцатиперстную кишку, в то время как островковая ткань не подвергалась изменению и нарушения обмена углеводов не отмечалось. В 1921 году ученые Бантиг и Бест выделили из островков гормон, названный ими инсулином (insula — островок).

В настоящее время полностью изучена структура инсулина и он искусственно синтезирован. Молекула инсулина состоит из двух цепей: А и В. Цепь А включает 21 аминокислотный остаток, а цепь В — 13-30. Установлено, что инсулин образуется в бета-клетках. Для его связывания с белком гранул и последующего освобождения необходим цинк. Инсулин стимулирует синтез гликогена в печени, мышцах, тормозит его превращение в сахар и способствует окислению сахара в мышцах. Поэтому после выключения функции островков Лангерганса (есть лекарственные препараты, которые избирательно их повреждают), в крови резко увеличивается содержание сахара, что называется гипергликемией, и он начинает появляться в моче. Наличие сахара в моче называют глюкозурией. При введении инсулина резко уменьшается количество сахара в крови с 80-120 до 30-45 мг%. Уменьшение количества сахара в крови называют гипогликемией.

Глюкагон образуется в альфа-клетках, состоит из 29 аминокислотных остатков и действует противоположно инсулину. Он вызывает гипергликемию и уменьшает содержание гликогена в печени.

Липокаин способствует выходу жиров из печени, окислению их в ней и тормозит превращение углеводов в жиры. Секреция гормонов островками Лангерганса регулируется содержанием сахара в крови. Альфа- и бета-клетки воспринимают изменения концентрации сахара в крови, и по принципу отрицательной обратной связи меняется активность этих клеток. Гипергликемия активирует бета-клетки и тормозит альфа-клетки, а гипогликемия активирует альфа-клетки и тормозит бета-клетки.

Механизм действия гормонов поджелудочной железы.

Считают, что имеется несколько путей воздействия гормонов поджелудочной железы на углеводный обмен. Инсулин способствует проникновению глюкозы через мембрану клетки и ее внутриклеточному накоплению. Кроме того, инсулин индуцирует синтез ферментов, способствующих синтезу гликогена и окислению глюкозы. Глюкагон увеличивает содержание фермента, вызывающего расщепление гликогена.

Гипер- и гипофункция поджелудочной железы.

Гиперфункция поджелудочной железы — очень редкое заболевание. Оно проявляется в гипогликемии и в связанном с этим нарушении деятельности центральной нервной системы, которая чрезвычайно чувствительна к недостатку глюкозы. Возникают слабость, судороги, потеря сознания. Введение глюкозы снимает все эти явления.

При гипофункции поджелудочной железы возникает сахарный диабет. Она характеризуется целым рядом симптомов, возникновение которых связано с увеличением содержания сахара в крови. Количество его может повышаться до 200-500 мг%. При этом в кровь переходит жидкость из тканей, что приводит к их обезвоживанию. Больной постоянно испытывает жажду. Он выпивает около 10 л воды, большая часть которой поступает в кровь и выделяется почками. За сутки у таких больных выделяется от 3 до 12, а в редких случаях до 25 л. Ослабление процессов окисления глюкозы приводит к нарушению обмена жиров. Образуются продукты неполного окисления жиров — кетоновые тела, что приводит к сдвигу реакции крови в кислую сторону — к ацидозу.

Инсулин — эффективное средство лечения диабет. Он дает возможность в течение десятилетий сохранять трудоспособность больных.