Гормоны поджелудочной железы реферат

L/O/G/O

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Инсулин

Инсули́н (от лат. insula — остров) — гормон
пептидной природы. Молекула инсулина
образована двумя полипептидными цепями,
содержащими 51 аминокислотный остаток:
A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка,
B-цепь образована 30 аминокислотными остатками.
Полипептидные цепи соединяются двумя
дисульфидными мостиками через остатки
цистеина, третья дисульфидная связь расположена
в A-цепи. Первичная структура инсулина
у разных биологических видов несколько
различается, как различается и его важность
в регуляции обмена углеводов. Наиболее
близким к человеческому является инсулин
свиньи, который различается с ним всего
одним аминокислотным остатком: в 30 положении
B-цепи свиного инсулина расположен аланин,
а в инсулине человека — треонин; бычий
инсулин отличается тремя аминокислотными
остатками.

Синтез инсулина в клетке

Синтез и выделение инсулина представляют
собой сложный процесс, включающий несколько
этапов. Первоначально образуется неактивный
предшественник гормона, который после
ряда химических превращений в процессе
созревания превращается в активную форму.
Ген, кодирующий первичную структуру предшественника
инсулина, локализуется в коротком плече
11 хромосомы. На рибосомах шероховатой
эндоплазматической сети синтезируется
пептид-предшественник — т.н. препроинсулин.
Он представляет собой полипептидную
цепь, построенную из 110 аминокислотных
остатков и включает в себя расположенные
последовательно: L-пептид, B-пептид, C-пептид
и A-пептид. Почти сразу после синтеза в
ЭПР от этой молекулы отщепляется сигнальный
(L) пептид — последовательность из 24 аминокислот,
которые необходимы для прохождения синтезируемой
молекулы через гидрофобную липидную
мембрану Эндоплазматический ретикулум
(ЭПР). Образуется проинсулин, который
транспортируется в комплекс Гольджи,
далее в цистернах которого происходит
так называемое созревание инсулина. Созревание
является наиболее длительным этапом
образования инсулина. В процессе созревания
из молекулы проинсулина с помощью специфических
эндопептидаз вырезается C-пептид — фрагмент
из 31 аминокислоты, соединяющий B-цепь
и A-цепь. То есть молекула проинсулина
разделяется на инсулин и биологически
инертный пептидный остаток. В секреторных
гранулах инсулин, соединяясь с ионами
цинка, образует кристаллические гексамерные
агрегаты.

Структурная формула

На схеме показана последовательность
аминокислот в молекуле инсулина: А-цепь
содержит 21 аминокислотный остаток, Б-цепь
– 30.

Для сравнения показана структурная
формула инсулина в виде объемной шаростержневой
модели.

Секреция инсулина

Бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной
железы чувствительны к изменению уровня
глюкозы в крови; выделение ими инсулина
в ответ на повышение концентрации глюкозы
реализуется по следующему механизму:

• Глюкоза свободно транспортируется в бета-клетки специальным белком-переносчиком GluT 2
• В клетке глюкоза подвергается гликолизу
  и далее окисляется в дыхательном цикле
  с образованием АТФ; интенсивность синтеза
  АТФ зависит от уровня глюкозы в крови.
• АТФ регулирует закрытие ионных калиевых
  каналов, приводя к деполяризации мембраны.
• Деполяризация вызывает открытие потенциал-зависимых кальциевых каналов, это приводит к току кальция в клетку.
• Повышение уровня кальция в клетке активирует фосфолипазу C, которая расщепляет один из мембранных фосфолипидов — фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат — на инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерат.
• Инозитолтрифосфат связывается с рецепторными белками ЭПР. Это приводит к высвобождению связанного внутриклеточного кальция и резкому повышению его концентрации.
• Значительное увеличение концентрации
  в клетке ионов

кальция приводит к высвобождению заранее
синтезированного

инсулина, хранящегося в секреторных
гранулах. В зрелых

секреторных гранулах кроме инсулина
и C-пептида находятся

ионы цинка и небольшие количества проинсулина
и промежуточных

форм. Выделение инсулина из клетки происходит
путём

экзоцитоза — зрелая секреторная гранула
приближается

к плазматической мембране и сливается
с ней, и содержимое

гранулы выдавливается из клетки. Изменение
физических свойств

 среды приводит к отщеплению 
цинка и распаду кристаллического

 неактивного инсулина на 
отдельные молекулы, которые и 
обладают 

биологической активностью.

Регуляция образования и секреции инсулина 

Главным стимулятором освобождения инсулина
является повышение уровня глюкозы в крови.
Дополнительно образование инсулина и
его выделение стимулируется во время
приёма пищи, причём не только глюкозы
или углеводов. Секрецию инсулина усиливают
аминокислоты, особенно лейцин и аргинин,
некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической
системы: холецистокинин, ГИП, ГПП-1, а также
такие гормоны, как глюкагон, АКТГ, СТГ,
эстрогены и др., препараты сульфонилмочевины.
Также секрецию инсулина усиливает повышение
уровня калия или кальция, свободных жирных
кислот в плазме крови. Понижается секреция
инсулина под влиянием соматостатина.
Бета-клетки также находятся под влиянием
автономной нервной системы.

Парасимпатическая часть (холинергические
окончания блуждающего нерва) стимулирует
выделение инсулина

Симпатическая часть (активация α2-адренорецепторов)
подавляет выделение инсулина. Причём
синтез инсулина заново стимулируется
глюкозой и холинергическими нервными
сигналами.

Механизм действия инсулина 

Так или иначе, инсулин затрагивает все
виды обмена веществ во всём организме.
Однако в первую очередь действие инсулина
касается именно обмена углеводов. Основное
влияние инсулина на углеводный обмен
связано с усилением транспорта глюкозы
через клеточные мембраны. Активация инсулинового
рецептора запускает внутриклеточный
механизм, который напрямую влияет на
поступление глюкозы в клетку путём регуляции
количества и работы мембранных белков,
переносящих глюкозу в клетку. В наибольшей
степени от инсулина зависит транспорт
глюкозы в двух типах тканей: мышечная
ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты)
— это т.н. инсулинозависимые ткани. Составляя
вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого
тела, они выполняют в организме такие
важные функции как движение, дыхание,
кровообращение и т. п., осуществляют запасание
выделенной из пищи энергии.

Подобно другим гормонам своё действие
инсулин осуществляет через белок-рецептор.
Инсулиновый рецептор представляет собой
сложный интегральный белок клеточной
мембраны, построенный из 2 субъединиц
(a и b), причём каждая из них образована
двумя полипептидными цепочками. Инсулин
с высокой специфичностью связывается
и распознаётся а-субъединицей рецептора,
которая при присоединении гормона изменяет
свою конформацию. Это приводит к появлению
тирозинкиназной активности у субъединицы
b, что запускает разветвлённую цепь реакций
по активации ферментов, которая начинается
с самофосфорилирования рецептора.

Весь комплекс биохимических последствий
взаимодействия инсулина и рецептора
ещё до конца не вполне ясен, однако известно,
что на промежуточном этапе происходит
образование вторичных посредников: диацилглицеролов
и инозитолтрифосфата, одним из эффектов
которых является активация фермента
— протеинкиназы С, с фосфорилирующим (и
активирующим) действием которой на ферменты
и связаны изменения во внутриклеточном
обмене веществ. Усиление поступления
глюкозы в клетку связано с активирующим
действием посредников инсулина на включение
в клеточную мембрану цитоплазматических
везикул, содержащих белок-переносчик
глюкозы GluT 4. Комплекс инсулин-рецептор
после образования погружается в цитозоль
и в дальнейшем разрушается в лизосомах.
Причём деградации подвергается лишь
остаток инсулина, а освобождённый рецептор
транспортируется обратно к мембране
и снова встраивается в неё.

Эффекты вызываемые инсулином

Физиологические
эффекты инсулина Инсулин оказывает
на обмен веществ и энергии сложное и многогранное
действие. Многие из эффектов инсулина
реализуются через его способность действовать
на активность ряда ферментов. Инсулин
— единственный гормон, снижающий содержание
глюкозы в крови, это реализуется через:

• усиление поглощения клетками глюкозы
  и других веществ;
• активацию ключевых ферментов гликолиза;
• увеличение интенсивности синтеза гликогена
  — инсулин форсирует запасание глюкозы
  клетками печени и мышц путём полимеризации
  её в гликоген;
• уменьшение интенсивности глюконеогенеза — снижается образование в печени глюкозы из различных веществ

Анаболические
эффекты инсулина

• усиливает поглощение клетками аминокислот
  (особенно лейцина и валина);
• усиливает транспорт в клетку ионов калия,
  а также магния и фосфата;
• усиливает репликацию ДНК и биосинтез
  белка;
• усиливает синтез жирных кислот и последующую
  их этерификацию — в жировой ткани и в печени
  инсулин способствует превращению глюкозы
  в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное — мобилизация жиров.

Антикатаболические
эффекты инсулина

• подавляет гидролиз белков — уменьшает
  деградацию белков;
• уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.

Регуляция уровня глюкозы в крови

Поддержание оптимальной концентрации
глюкозы в крови — результат действия множества
факторов, сочетание слаженной работы
почти всех систем организма. Однако главная
роль в поддержании динамического равновесия
между процессами образования и утилизации
глюкозы принадлежит гормональной регуляции.
В среднем уровень глюкозы в крови здорового
человека колеблется от 2,7 до 8,3 ммоль/л,
однако сразу после приёма пищи концентрация
резко возрастает на короткое время. Две
группы гормонов противоположно влияют
на концентрацию глюкозы в крови:

• единственный гипогликемический гормон
  — инсулин
• и гипергликемические гормоны (такие
  как глюкагон, гормон роста и адреналин),
  которые повышают содержание глюкозы
  в крови

Когда уровень глюкозы опускается ниже
нормального физиологического значения,
высвобождение инсулина из B-клеток замедляется
(но в норме никогда не останавливается).
Если же уровень глюкозы падает до опасного
уровня, высвобождаются так называемые
контринсулярные (гипергликемические)
гормоны (наиболее известный — глюкагон
α-клеток панкреатических островков),
которые вызывают высвобождение глюкозы
из клеточных запасов в кровь.

Адреналин и другие гормоны стресса сильно
подавляют выделение инсулина в кровь.
Точность и эффективность работы этого
сложного механизма является непременным
условием нормальной работы всего организма,
здоровья. Длительное повышенное содержание
глюкозы в крови (гипергликемия) является
главным симптомом и повреждающим фактором
сахарного диабета. Гипогликемия — понижение
содержания глюкозы в крови — часто имеет
ещё более серьёзные последствия. Так,
экстремальное падение уровня глюкозы
может быть чревато развитием гипогликемической
комы и смертью.

Заболевания, связанные с действием инсулина

Гипергликемия — увеличение уровня сахара
в крови. В состоянии гипергликемии увеличивается
поступление глюкозы как в печень, так
и в периферические ткани. Как только уровень
глюкозы зашкаливает, поджелудочная железа
начинает вырабатывать инсулин.

Гипогликемия — патологическое состояние,
характеризующееся снижением уровня глюкозы
периферической крови ниже нормы (обычно,
3,3 ммоль/л). Развивается вследствие передозировки
сахароснижающих препаратов, избыточной
секреции инсулина в организме. Гипогликемия
может привести к развитию гипогликемической
комы и привести к гибели человека.

Инсулинома — доброкачественная опухоль
из бета-клеток поджелудочной железы,
вырабатывающая избыточное количество
инсулина. Клиническая картина характеризуется
эпизодически возникающими гипогликемическими
состояниями.

Инсулиновый шок — симптомокомплекс
развивающийся при однократно введенной
избыточной дозе инсулина. Наиболее полное
описание можно встретить в учебниках
по психиатрии, так как инсулиновые шоки
применяли для лечения шизофрении.

Синдром хронической передозировки инсулина
(синдром Сомоджи) — симптомокомплекс,
развивающийся при длительном избыточном
введении препаратов инсулина.