Иммунотерапия рака поджелудочной железы

Иммунотерапия рака поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы (РПЖЖ) — это одно из самых смертельных заболеваний среди солидных опухолей. Ежегодно регистрируется более 250000 смертей от рака поджелудочной железы. Он является восьмой по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований у мужчин и женщин во всем мире, а заболеваемость РПЖЖ варьируется от 1 до 10 случаев на 100000 человек. Проблема рака поджелудочной железы актуальна в современной медицине, так как большинство пациентов с локальным или метастатическим РПЖЖ не являются кандидатами на лечебную резекцию из-за чрезвычайно неблагоприятного прогноза.

Несмотря на огромный прогресс в лечении других злокачественных опухолей благодаря прорыву в иммунотерапии рака, лечение рака поджелудочной железы развивалось медленно в течение последних двух десятилетий. Неэффективность иммунотерапии РПЖЖ объясняется несколькими факторами, в том числе слабой иммуногенностью опухоли (мутантные белки, экспрессируемые на поверхности опухолевых клеток РПЖЖ, обладают слабыми антигенными свойствами, по сравнению, к примеру, с антигенами меланомы или рака легкого), а также наличием иммуносупрессивных свойств как у самой опухоли, так и у ее микроокружения. Не последнюю роль в резистентности к терапии играет десмопластическая строма опухоли, состоящая из фибробластов, клеток поджелудочной железы, иммунных клеток, кровеносных сосудов и белков внеклеточного матрикса. Помимо уже упомянутых иммуносупрессивных свойств, она играет роль физического барьера, препятствующего доставке терапевтических агентов к опухолевым клеткам. Взаимодействие опухолевых клеток с микроокружением может приводить как к усилению роста опухоли и подавлению иммунного ответа на нее, так и к нарушению ее развития, что делает опухолевое микроокружение хорошей целью для терапевтического воздействия. Совокупностью этих факторов обосновывается неэффективность традиционной иммунотерапии. Это поднимает необходимость разработки и внедрения новых, улучшенных способов лечения РПЖЖ с помощью различных иммунологических методик, а также подготовки комбинированных схем терапии с применением различных препаратов или иных методов (например, лучевая терапия).

Устранение иммуносупрессивных свойств опухолей — это один из зарекомендовавших себя подходов в иммунотерапии рака. Ингибирование иммуносупрессивных молекул CTLA-4 и PD-1 — неплохой метод, который проявил себя в лечении таких видов рака как меланома, уротелиальная карцинома, рак почки, гепатоцеллюлярный рак и др. CTLA-4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4) представляет собой ингибирующий рецептор, локализующийся на CD4+ и CD8+ лимфоцитах. Его экспрессия повышена в опухолях, и было показано, что блокада CTLA-4 вызывает противоопухолевый иммунный ответ. Препарат ипилимумаб — это человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CTLA-4. Однако несмотря на его эффективность в терапии других опухолей, клинические испытания ипилимумаба в терапии РПЖЖ не показали эффективных результатов. Другой супрессивной молекулой является programming death 1 (PD-1, рецептор запрограммированной смерти 1). Он экспрессируется на эффекторных Т-лимфоцитах, B-лимфоцитах, NK-клетках и Treg. При связывании со своим лигандом PD-1L этот рецептор активирует ингибирование активации и пролиферации лимфоцитов. Терапия моноклональными антителами против PD-1 (препараты пембролизумаб и ниволумаб) также была эффективна при лечении солидных опухолей, таких как меланома, рак почки и урогенитальная карцинома. Также применяются моноклональные антитела против PD-1L (атезолизумаб). Однако клинические испытания на РПЖЖ не показали эффективности данных методов.

Другим подходом к лечению злокачественных новообразований является стимуляция собственного иммунитета организма пациента с помощью противоопухолевых вакцин. Такие вакцины предназначены для увеличения представления опухолевых антигенов и активации антигенспецифичных эффекторных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. Выявлено несколько антигенов, которые экспрессируются в большинстве опухолей поджелудочной железы, как например карциноэмбриональный антиген (СЕА), муцин-1 (MUC-1) и белок, кодируемый мутированным геном KRAS. В настоящее время несколько вакцин были испытаны для терапии РПЖЖ. GVAX — это клеточная вакцина, в которой модифицированные клетки рака поджелудочной железы экспрессируют гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Фаза I клинических испытаний показала безопасность данной вакцины, однако эффект от терапии был неоднозначный. Несмотря на то, что не было выявлено улучшения однолетней и общей выживаемости в группах пациентов, получавших данную вакцину в сочетании с химиолучевой терапией, и пациентов, получавших только адъювантную лучевую терапию, подгруппа пациентов с длительной безрецидивной выживаемостью показала увеличение опухолеспецифичных CD8+ Т-лимфоцитов после вакцинации. Это демонстрирует, что данная методика может использоваться в отношении некоторой группы пациентов. Другой тип вакцин, на основе опухолевых пептидов, также был исследован. Вакцина на основе мутантного белка KRAS, который мутирует больше чем в 90 % случаев РПЖЖ, давала появление иммунного ответа у 58 % пациентов, причем медиана выживаемости среди таких пациентов была в два раза выше, чем у группы, не развивших иммунный ответ. Другая мультипептидная вакцина OCV-C01, содержащая фрагменты рецептора фактора роста эндотелия сосудов 1 и 2 (VEGFR1 и VEGFR2 соответственно), а также белка семейства кинезина (KIF20A), была исследована на пациентах с РПЖЖ. 58,6 % испытуемых показали развитие иммунного ответа на KIF20A, что сопровождалось значительным улучшением безрецидивной выживаемости. Данные результаты свидетельствуют о перспективности использования противоопухолевых вакцин и необходимости установления новых антигенных детерминант, более специфичных для РПЖЖ.

Читайте также:  Обследования при опухоли поджелудочной железы

Хорошие результаты вакцин и важность иммуносупрессивных свойств микроокружения опухоли для успешной терапии дают обоснования для комбинирования данных методик в терапии РПЖЖ. Клиническое исследование комбинированной терапии ипилимумабом и вакциной GVAX показало эффективность данного подхода, по сравнению с монотерапией ипилимумабом, а также безопасность данного сочетания препаратов. Эффективной оказалась и комбинация GVAX с ингибиторами PD-1, которая демонстрировала значительное увеличение средней общей выживаемости по сравнению с монотерапией. В группе пациентов, получавших оба препарата, обнаруживалось увеличение CD8+ T-лимфоцитов, продуцирующих IFN-gamma. Было показано, что пациенты, получавшие GVAX за 2 недели до резекции опухоли, демонстрировали увеличение уровня PD-L1, что указывает на один из механизмов иммунорезистентности. Таким образом, комбинация вакцин и ингибиторов иммуносупрессивных молекул является обоснованной и перспективной схемой терапии, требующей дальнейших исследований.

Новым подходом к лечению РПЖЖ являются методики, воздействующие на определенный компоненты стромы рака поджелудочной железы, о роли которой в резистентности к терапии было упомянуто ранее. Мезенхимальная строма РПЖЖ содержит большое количество фибробластов, продуцирующих белок-α активирующий фибробласты (FAP-α). Высокая экспрессия этого белка коррелирует с худшим прогнозом заболевания. В эксперименте на мышах ликвидация клеток, экспрессирующих FAP-α, повышала эффективность противоопухолевых вакцин. Эффективными оказались и комбинации данной методики с анти-CTLA-4 и анти-PD-L1 препаратами. Другое исследование было направлено на блокаду рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), который экспрессируется на ассоциированных с опухолью М2-макрофагах и супрессорных миелоидных клетках (MDSC). Данные клетки обладают способностью блокировать цитотоксический иммунный ответ. Ингибирование CSF1R в сочетании с химиотерапией улучшает противоопухолевый иммунитет. В мышиной модели трансплантации РПЖЖ лечение ингибиторами CSF1R приводило к усилению инфильтрации опухоли Т-клетками, однако эти клетки демонстрировали повышенные уровни CTLA-4, а также наблюдалось усиление экспрессии PD-L1 в опухоле. Этот факт делает обоснованным сочетание ингибиторов CSF1R и анти-CTLA-4, анти-PD-L1 препаратов. IMC-CS4 является CSF1R-антителом, которое в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с GVAX и анти-PD1 терапией. Еще одна важная молекула, а точнее пара молекул, была исследована в качестве мишени для терапии РПЖЖ. Хемокин CXCL12 широко представлен в микроокружении опухоли, а его рецептор CXCR4 экспрессирован на опухолевых клетках. Показано, что CXCL12 способствует хемотаксису опухолевых клеток, что указывает на перекрестное клеточное взаимодействие между опухолевыми клетками и стромой. Это взаимодействие оказалось значимым для иммунорезистентности РПЖЖ, так как при обработке опухоли AMD3100 моноклональным антителом к CXCR4, регистрировалось снижение роста опухоли, зависимое от Т-лимфоцитов. Комбинация AMD3100 с анти-PD-L1 препаратом также оказалась эффективной. На данный момент AMD3100 находится в I фазе клинических испытаний в качестве терапии РПЖЖ под торговым названием Мозобил (Mozobil). Помимо ингибирующих агентов моноклональные антитела могут использоваться и как агонисты различных рецепторов. CD40 является молекулой, располагающейся на поверхности иммунных клеток. При связывании со своим лигандом CD40L (который экспрессирован на CD4+ Т-хелперных клетках) активирует антигенпредставляющие клетки. Было продемонстрировано, что усиление действия CD40 повышает эффективность противоопухолевых вакцин. Моноклональные антитела, активирующие CD40, приводили к регрессии опухоли в сочетании с химиотерапией в доклинических исследованиях. В клинических испытаниях I фазы терапия агонистом CD40 в сочетании с химиотерапией привела к иммунному противоопухолевому ответу в 19 % случаев у пациентов с неоперабельной формой РПЖЖ. В мышиных моделях, сочетание анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратов с агонистами CD40 усиливало противоопухолевый иммунитет. 39 % мышей, получавших подобную схему терапии, демонстрировали длительную полную ремиссию и продолжительную выживаемость. Также терапия привела к уменьшению Treg и увеличению CD8+ Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Важно, что в экспериментах на мышах сочетание CD40 агонистов с анти-PD-1 или анти-CTLA-4 препаратами показало улучшенную среднюю выживаемость по сравнению с комбинацией химиотерапии и CD40 агониста. На данный момент моноклональное антитело-агонист CD40 R07009789 проходит клинические испытания в комбинации с химиотерапией и ингибиторами супрессорных молекул.

Читайте также:  Меню при воспалении поджелудочной железы на неделю

Таким образом, рак поджелудочной железы является важной проблемой в современной медицине. Традиционные подходы иммунотерапии, такие как ингибиторы иммуносупрессивных молекул и противоопухолевые вакцины, малоэффективны в качестве монотерапии при РПЖЖ. В то же время, комбинации специальных препаратов, воздействующих на компоненты микроокружения опухоли с традиционной иммунотерапией и химиотерапией показали многообещающие результаты. Требуется дальнейшее всестороннее изучение данного злокачественного новообразования для разработки эффективных методов лечения, в том числе и иммунотерапии.

Источники:

  1. Torphy R. J., Zhu Y., Schulick R. D. Immunotherapy for pancreatic cancer: Barriers and breakthroughs //Annals of Gastroenterological Surgery. — 2018.
  2. Bhosale R. R. et al. Current Perspectives on Novel Drug Carrier Systems and Therapies for Management of Pancreatic Cancer: An Updated Inclusive Review // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. — 2018. — Т. 35. — №. 3.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Иммунотерапия и рак поджелудочной железы

Существует настоятельная необходимость в улучшенных вариантах лечения рака поджелудочной железы. Это особенно трудный рак для лечения, даже на ранних стадиях. В Соединенных Штатах это также четвертая из ведущих причин смерти от рака.

Наиболее эффективным методом лечения является полная хирургическая резекция (удаление). К сожалению, менее 20% людей с раком поджелудочной железы имеют право на операцию.

Болезнь также более устойчива к химиотерапии, чем некоторые другие виды рака. В настоящее время нет эффективного долгосрочного лечения.

Что такое иммунотерапия?

Иммунотерапия (также называемая биологической терапией) используется для лечения некоторых видов рака. Это способ использовать собственную систему внутренней защиты вашего тела для борьбы с болезнями. Он работает:

  • стимулирует иммунную систему для борьбы с раковыми клетками
  • , делая опухоли более уязвимыми для атаки иммунной системы
  • с использованием белков иммунной системы, созданных биотехниками и предназначенных для борьбы с раковыми клетками

На сегодняшний день Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) не одобрило иммунотерапию для лечения рака поджелудочной железы. Тем не менее, это предмет много исследований.

Читайте дальше, чтобы узнать, что говорит исследование, и что вам нужно знать о клинических испытаниях.

РекламаРеклама

Как это работает

Как работает иммунотерапия?

Существуют различные типы иммунотерапии, и они работают по-разному.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела являются молекулами, образованными в лаборатории, которые нацелены на конкретные опухолевые антигены.

Ингибиторы иммунной контрольной точки

Ваша иммунная система работает, атакуя инородные клетки. Он не должен вредить здоровым клеткам во время этого процесса.

Для получения иммунного ответа молекулы на определенных иммунных клетках необходимо активировать или инактивировать. Это называется контрольно-пропускной пункт, и именно тогда ваша иммунная система должна быть способна рассказать о раковых клетках из здоровых клеток.

К сожалению, рак очень хорош в предотвращении обнаружения на контрольно-пропускных пунктах, поэтому наркотики, называемые ингибиторами иммунной контрольной точки, нацелены на эти контрольно-пропускные пункты. Они помогают иммунной системе распознавать раковые клетки как чужие и выходить из борьбы.

Раковые вакцины

Эти вакцины предназначены для усиления вашего иммунного ответа против раковых клеток.

Adoptive T-cell transfer

В этом лечении Т-клетки (тип лейкоцитов) удаляются из вашего тела. Они генетически модифицированы или обработаны, чтобы повысить их активность. Когда они возвращаются в ваше тело, они могут лучше выполнять свою работу по уничтожению раковых клеток.

Онкологическая вирусная терапия

В этой терапии вирус переносит модифицированные гены в опухолевые клетки. Эти гены приводят к самоуничтожению опухолевых клеток.Это, в свою очередь, заставляет вашу иммунную систему продолжать атаку. Это также улучшает ваш общий иммунный ответ на рак.

Реклама

Исследование

Что говорит исследование?

Исследователи в настоящее время работают над:

  • идентифицируют больше антигенов, связанных с раком поджелудочной железы
  • разрабатывают вакцины для предотвращения повторения после операции
  • разрабатывают вакцины для замедления или остановки роста рака у людей, которые не могут провести операцию Прогресс идет.
Читайте также:  Вид рака поджелудочной железы

Ингибиторы иммунной контрольной точки, вакцины и комбинированные иммунотерапии демонстрируют многообещающие результаты в лечении рака поджелудочной железы. Вот лишь несколько примеров:

В исследовании, опубликованном в 2017 году, было обнаружено, что Nanovaccine MUC4 блокирует прогрессирование опухоли. Авторы исследования говорят, что есть веский аргумент в пользу оценки вакцины в сочетании с ингибиторами иммунной контрольной точки.

  • Исследование, проведенное в 2015 году, сообщило о продолжительной выживаемости с гетерологичным прайм-импульсом с помощью Cy / GVAX и CRS-207.
  • Исследование, проведенное в 2013 году, использовало мышей для тестирования препарата под названием AMD3100 (plerixafor). Препарат был разработан, чтобы разрушить барьер вокруг опухолей рака поджелудочной железы, который позволил бы Т-клеткам пройти. Активность Т-клеток повышалась антителом для блокирования второй мишени, что приводило к уменьшению числа раковых клеток.
  • Исследование фазы II в 2012 году объединило алгенпантуцель-L в стандартную адъювантную терапию (целью которой является уничтожение раковых клеток, которые остаются после первичного лечения, для снижения риска появления рака). 12-месячная выживаемость без болезни составила 62 процента. 12-месячная общая выживаемость составила 86 процентов.
  • РекламаРеклама

Клинические испытания

Как насчет клинических испытаний?

Есть много шагов, необходимых для получения одобрения FDA новых методов лечения. Одним из них является клиническое испытание. Это лучший способ для исследователей оценить безопасность и эффективность лечения людей. Даже когда лечение не работает так, как ожидалось, испытания все еще помогают продвинуть науку.

Присоединение к клиническому испытанию может быть единственным способом получить доступ к новаторским методам лечения. И, участвуя, вы можете помочь проложить путь другим.

Однако не все имеют право на каждое испытание. Приемлемость может основываться на многих факторах, таких как возраст, специфический тип рака поджелудочной железы и стадии диагностики. Любые предыдущие процедуры также могут быть приняты во внимание.

Если вы хотите присоединиться к клиническому испытанию, поговорите с вашим онкологом. Вы также можете изучить свои варианты в базе данных, доступной для поиска, в ClinicalTrials. гов.

В настоящее время существует множество исследований иммунотерапии рака поджелудочной железы. Некоторые из них активно ищут участников. Это всего лишь небольшая выборка:

NCT03193190: Phase Ib / II, открытое, многоцентровое рандомизированное исследование, предназначенное для оценки комбинаций лечения на основе иммунотерапии у участников метастатического рака поджелудочной железы.

  • NCT03136406: исследование фазы Ib / II для оценки комбинированной терапии метроном у людей с раком поджелудочной железы, у которых была предыдущая терапия и химиотерапия.
  • NCT02305186: Рандомизированное многоцентровое исследование фазы / II химиолучевой терапии (ЭЛТ) в сочетании с пембролизумабом (МК-3475) по сравнению с ЭЛТ.Испытание проводится для людей с резектируемым (или пограничным резектируемым) раком поджелудочной железы.
  • NCT03086642: Исследование фазы I талигогена laherparepvec для лечения локально продвинутого или метастатического рака поджелудочной железы, устойчивое к по меньшей мере одному режиму химиотерапии.
  • Реклама

Outlook

В чем перспектива?

Ваш прогноз зависит от ряда факторов. Тип опухоли, сорт и стадия при постановке диагноза все играют определенную роль. Вот как работает постановка.

Конечно, некоторые люди лучше реагируют на лечение, чем другие. Люди, у которых есть хирургия, как правило, лучше, чем люди, которые этого не делают.

Это выживаемость при экзокринном раке поджелудочной железы. Важно отметить, что это цифры с 1992 по 1998 год:

Пятилетние показатели выживаемости при экзокринном раке поджелудочной железы по стадии:

1A

14% 1B
12% 2A
7% 2B
5% 3
3% 4
1% Это показатели выживаемости для нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (NET), обработанных хирургическим вмешательством. Эти цифры основаны на людях, диагностированных между 1985 и 2004 годами.

Пятилетние показатели выживаемости для NET, получавших хирургическое вмешательство:

1

61% 2
52% 3 41%
4 16%
Показатели выживания при раке поджелудочной железы, возможно, изменились с момента составления этих статистических данных. Поговорите с вашим онкологом о ваших личных взглядах. Они смогут оценить ваш личный профиль здоровья и дать вам некоторое представление о том, чего ожидать.

Исследования быстро развиваются, и вполне вероятно, что иммунотерапия рака поджелудочной железы будет продолжать улучшаться. Так оно и есть, мы можем приблизиться к эффективному долгосрочному лечению рака поджелудочной железы.

Источник