Инсулинома поджелудочной железы прогноз

Диагностика заключается в проведении теста с 48- или 72-часовым голоданием с измерением уровня глюкозы и инсулина и последующим проведением эндоскопического УЗИ. Лечение — хирургическое (если возможно).

Среди всех случаев инсулиномы 80% имеют одиночный узел и при их выявлении можно достичь излечения. 10% инсулином злокачественные. Инсулиномы развиваются с частотой 1/250 000. Инсулиномы при МЭН I типа чаще бывают множественными.

Скрытое введение экзогенного инсулина может провоцировать эпизоды гипогликемии, напоминая картину инсулиномы.

Распространенность инсулиномы поджелудочной железы

Общая частота инсулином невелика — 1—2 случая на 1 млн населения в год, но они составляют почти 80% всех известных гормональноактивных новообразований ПЖ. Они могут быть как одиночными (обычно спорадические формы), так и множественными (чаще наследственно обусловлены), что создает диагностические сложности до операции. Инсулиномы локализуются в ПЖ, но в 1—2% случаев могут развиться из эктопированной ткани и иметь внепанкреагическую локализацию.

Инсулинома является нередкой составной структурой синдрома МЭН I типа, который включает в себя также гормонально активные опухоли околощитовидных желез, аденогипофиза и опухоли коры надпочечника (чаще гормонально неактивные).

У большинства больных инсулинома бывает доброкачественной, у 10—20% имеет признаки злокачественного роста. Инсулиномы диаметром более 2—3 см часто злокачественны.

Классификация инсулиномы поджелудочной железы

В МКБ-10 инсулиноме соответствуют следующие рубрики.

С25.4 Злокачественное новообразование островковых клеток ПЖ.
D13.7 Доброкачественное новообразование островковых клеток ПЖ.

Инсулинома является наиболее частой причиной синдрома органического гиперинсулинизма, для которого характерны тяжелые ГС, преимущественно в ночные часы и натощак, т.е. после достаточно длительного голодания. Гиперинсулинизм — это эндогенная гиперпродукция инсулина, которая приводит к повышению его концентрации в крови (гиперинсулинемии) с высокой вероятностью развития симптомокомплекса гипогликемии. Органический гиперинсулинизм формируется на основе морфологических структур, вырабатывающих в большом количестве инсулин. Помимо инсулиномы, более редкими причинами органического гиперинсулинизма являются аденоматоз и гиперплазия островково-клеточных элементов — незидиобластоз.

Исходя из практических целей выделяют функциональную форму гиперинсулинизма, в большинстве случаев характеризующуюся более доброкачественным течением и прогнозом (табл. 3.21).

Причины и патогенез инсулиномы поджелудочной железы

В условиях гиперинсулинемии повышается образование и фиксация гликогена в печени и мышцах. Недостаточное снабжение головного мозга основным энергетическим субстратом первоначально сопровождается функциональными неврологическими нарушениями, а затем — необратимыми морфологическими изменениями ЦНС с развитием цереброастении и снижением интеллекта.

При отсутствии своевременного приема пищи развиваются приступы гипогликемии различной степени тяжести, проявляющиеся адренергическими и холинергическими симптомами и симптомами нейрогликопении. Результатом длительного тяжелого энергетического дефицита клеток коры головного мозга являются их отек и развитие гипогликемической комы.

Основные причины функционального гиперинсулинизма у взрослых

Причины	Механизмы гиперинсулинемии
Состояния после хирургических вмешательств на желудке, демпинг-синдром	Нарушение физиологии (ускорение) пассажа пищи по ЖКТ, повышение выработки ГПП-1 — эндогенного стимулятора секреции инсулина
Начальные стадии СД	Выраженная компенсаторная гиперинсулинемия, обусловленная инсулинорезистентностью
Гипогликемия, стимулируемая глюкозой	Аномалии пристеночного пищеварения с высокой скоростью всасывания пищевых субстратов, не соответствующей нормально протекающему процессу секреции инсулина. Снижение чувствительности Р-клеток к глюкозе с запаздыванием и последующим неадекватным компенсаторным усилением инсулиновой секреции
Вегетативная дисфункция	Повышение тонуса вагуса и функционально обусловленная гипермоторика ЖКТ с ускоренным пассажем пищи
Аутоиммунная гипогликемия	Накопление в больших концентрациях комплексов инсулин—антитела к инсулину и периодическое высвобождение из них свободного инсулина
Передозировка препаратов — стимуляторов секреции инсулина (ПСМ, глиниды)	Непосредственная стимуляция секреции Р-клетками ПЖ
Хроническая почечная недостаточность	Понижение образования инсулиназы в почках и деградации эндогенного инсулина

Симптомы и признаки инсулиномы поджелудочной железы

Гипогликемия при инсулиноме развивается натощак. Симптомы могут быть стертыми и подчас имитируют различные психиафические и неврологические расстройств. Часто проявляются симптомы повышенной симпатической активности (общая слабость, дрожь, сердцебиение, потливость, голод, повышенная возбудимость).

Отсутствие специфических симптомов служит одной из главных причин поздней диагностики инсулиномы. При этом анамнез болезни может исчисляться годами. Из многообразия клинических проявлений особенно выделяются психоневрологические симптомы — эпизоды дезориентации, речевых и двигательных нарушений, странное поведение, снижение умственной трудоспособности и памяти, потеря профессиональных навыков, амнезия и др. Подавляющее большинство других симптомов (в том числе кардиоваскулярные и гастроинтестинальные) являются проявлением остро развившейся нейрогликопении и вегетативной реакции.

Часто больные просыпаются с трудом, длительное время дезориентированы, односложно отвечают на простейшие вопросы или просто не вступают в контакт с окружающими. Обращает на себя внимание спутанность или невнятность речи, однотипные повторяющиеся слова и фразы, ненужные однообразные движения. Больного могут беспокоить головная боль и головокружение, парестезии губ, диплопия, потливость, ощущение внутренней дрожи или озноб. Возможны эпизоды психомоторного возбуждения и эпилептиформные припадки. Могут иметь место такие симптомы, как чувство голода и пустоты в желудке, связанные с реакцией гастроэнтеральной системы.

По мере углубления патологического процесса появляются оглушенность, тремор рук, мышечные подергивания, судороги, может развиться кома. Вследствие ретроградной амнезии о характере приступа больные, как правило, рассказать не могут.

Из-за необходимости частого употребления пищи больные нередко страдают ожирением.

С увеличением длительности заболевания состояние больных в межприступный период значительно меняется в связи с нарушениями высших корковых функций ЦНС: развиваются изменения интеллектуальной и поведенческой сфер, ухудшается память, снижается умственная трудоспособность, постепенно утрачиваются профессиональные навыки, могут развиться негативизм и агрессия, что связано с характерологическими особенностями человека.

Диагностика инсулиномы поджелудочной железы

Содержание инсулина.
В ряде случаев — содержание С-пептида и проинсулина.
Эндоскопическое УЗИ.

При развитии симптомов необходимо оценить уровень глюкозы в сыворотке крови. При наличии гипогликемии, необходимо оценить уровень инсулинав одновременно взятом образце крови. Гиперинсулинемия > 6 мк ЕД/мл указывает на наличие инсулин-опосредованной гипогликеми.

Инсулин секретируется в форме проинсулина, состоящего из α-цепи и β-цепи, соединенной С-пептидом. Т.к. инсулин промышленного изготовления содержит только β-цепь, тайное введение препаратов инсулина можно обнаружить путем измерения уровня С-пептида и проинсулина. При тайном применении препаратов инсулина уровень этих показателей в норме или снижен.

Так как у многих пациентов на момент обследования симптомы отсутствуют (и следовательно, нет гипогликемии), для подтверждения диагноза показана госпитализация для проведения пробы с голоданием в течение 48-72 ч. Почти у всех больных с инсулиномой (98%) в течение 48-часового голодания развиваются клинические проявления; у 70-80% — в течение ближайших 24 ч. Роль гипогликемии в возникновении симптомов подтверждается триадой Уиппла:

симптомы появляются натощак;
симптомы появляются при гипогликемии;
употребление углеводов приводит к уменьшению симптомов.

Содержание гормона следует оценивать как описано выше, когда у пациента возникают клинические проявления.

Если компоненты триады Уиппла не наблюдаются после периода голодания, и уровень глюкозы в плазме после периода ночного голодания составляет > 50 мг/дл, можно провести тест подавления выработки С-пептида. При инфузии инсулина у больных с инсулиномой не отмечается снижения содержания С-пептида до нормального уровня.

Эндоскопическое УЗИ обладает чувствительностью > 90% в выявлении опухолевого очага. С этой целью также проводится ПЭТ. КТ не обладает доказанной информативностью; в проведении артериографии или селективной катетеризации воротной и селезеночной вен, как правило, необходимости не возникает.

Несмотря на яркую клиническую картину, при органическом гиперинсулинизме нередко устанавливаются такие диагнозы, как нарушение мозгового кровообращения, диэнцефальный синдром, эпилепсия, алкогольное опьянение.

При концентрации глюкозы в крови натощак более 3,8 ммоль/л и отсутствии убедительных данных за ГС в анамнезе диагноз инсулиномы можно исключить. При гликемии натощак 2,8—3,8 ммоль/л, а также более 3,8 ммоль/л в сочетании с гипогликемиями в анамнезе проводят пробу с голоданием, которая является методом провокации триады Уиппла. Проба считается положительной при появлении лабораторных изменений и клинических симптомов гипогликемии, которые купируют внутривенным введением раствора глюкозы. У большинства больных триада Уиппла провоцируется уже через несколько часов от начала пробы. При органическом гиперинсулинизме уровни инсулина и С-пептида стабильно повышены и не снижаются на фоне голодания в отличие от здоровых лиц и пациентов с функциональным гиперинсулинизмом.

При положительной пробе с голоданием проводят топическую диагностику опухоли с использованием УЗИ (в том числе эндоскопическое УЗИ ЖКТ с визуализацией ПЖ), МРТ, КТ, селективной ангиографии, чрескожной чреспеченочной катетеризации ветвей воротной вены, панкреатикоскопии с биопсией.

До 90% инсулином имеют соматостатиновые рецепторы. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов с использованием радиоактивного синтетического препарата соматостатина — пентетреотид позволяет осуществлять топическую диагностику опухолей и их метастазов, а также послеоперационный контроль за радикальностью хирургического лечения.

Важным диагностическим методом является интраоперационная ревизия ПЖ и печени, позволяющая обнаружить новообразование и метастазы, которые до операции выявить не удалось.

Дифференциальная диагностика

Если после лабораторного подтверждения органического гиперинсулинизма визуализировать инсулиному не удалось, проводят чрескожную или лапароскопическую диагностическую пункционную биопсию ПЖ. Последующее морфологическое исследование позволяет установить другие причины органического гиперинсулинизма — незидиобластоз, микроаденоматоз ПЖ. В ходе дифференциальной диагностики следует исключить ряд заболеваний и состояний, сопровождающихся развитием гипогликемий: голодание; тяжелые нарушения функции печени, почек, сепсис (вследствие уменьшения глюконеогенеза или снижения метаболизма эндогенного инсулина); крупные мезенхимальные опухоли, утилизирующие глюкозу; недостаточность коры надпочечников и тяжелый гипотиреоз; введение избыточного количества инсулина при лечении СД, прием значительных количеств алкоголя и больших дозировок некоторых лекарственных средств; врожденные нарушения метаболизма глюкозы (дефекты ферментов глюконеогенеза); образование антител к инсулину.

Лечение инсулиномы поджелудочной железы

Резекция образования.
Диазоксид и иногда октреотид для коррекции гипогликемии.

Частота полного излечения при хирургическом лечении достигает 90%. Одиночная инсулинома небольших размеров на поверхности или неглубоко от поверхности поджелудочной железы, как правило, может быть удалена путем энуклеации. При одиночной аденоме больших размеров или глубоко расположенной, при множественных образованиях тела и/или хвоста, либо если инсулиному не удается обнаружить (это редкий случай), проводится дистальная субтотальная панкреатэктомия. Менеее чем в 1% случаев инсулинома имеет эктопическое расположение в околопанкреатических тканях — в стенке двенадцатиперстной кишки, перидуоденальной области и может быть выявлена только при тщательной хирургической ревизии. Панкреатодуоденэктомия (операция Уиппла) проводится при резектабельных злокачественных инсулиномах проксимальной части поджелудочной железы. Тотальная панкреатэктомия проводится в случаях, когда предшествующая субтотальная панкреатэктомия не оказала эффекта.

При длительно сохраняющейся гипогликемии можно назначить диазоксид в комбинации с натрийуретиком. Аналог соматостатина октреотид оказывает вариабельный эффект, к его назначению можно прибегнуть у пациентов с длительно сохраняющейся гипогликемией, не отвечающей на лечение диазоксидом. На фоне применения октреотида может возникать необходимость дополнительного приема препаратов панкреатина, т.к. происходит подавление панкреатической секреции. К другим препаратам, обладающим умеренным и вариабельным подавляющим действием на секрециюинсулина, относятся верапамил, дилтиазем и фенитоин.

Если симптоматика не поддается контролю, можно предпринять пробную химиотерапию, однако ее эффективность ограничена. При назначении стрептозоцина вероятность достижения эффекта составляет 30-40%, в комбинации с 5-фторурацилом — 60% (длительность ремиссии до 2 лет). Другие средства лечения — доксорубицин, хлорозотоцин, интерферон.

Наиболее радикальный и оптимальный метод лечения — хирургический путь энуклеации опухоли или парциальной резекции ПЖ. При злокачественной инсулиноме резекция ПЖ сочетается с лимфодиссекцией и удалением видимых регионарных метастазов (чаще в печени).

При невозможности удаления опухоли и при неэффективности оперативного лечения проводится симптоматическая терапия, направленная на профилактику (частый дробный прием углеводистой пищи, диазоксид) и купирование ГС (внутривенное введение глюкозы или глюкагона).

Если при обследовании были получены положительные результаты сканирования с октреотидом, то назначают синтетические аналоги соматостатина — октреотид и его формы пролонгированного действия [октреотид (октреотид-депо), ланреотид], которые обладают антипролиферативной активностью и угнетают не только секрецию гормона роста, но и инсулина, серотонина, гастрина, глюкагона, секретина, мотилина, вазоинтестинального полипептида, панкреатического полипептида.

При подтверждении злокачественного характера инсулиномы показана химиотерапия стрептозотоцином, действие которого заключается в избирательном разрушении Р-клеток ПЖ.

Диспансерное наблюдение

Наблюдение пациентов осуществляют эндокринолог и хирург, при необходимости совместно с онкологом. После оперативного лечения ежегодно проводится гормональное обследование, УЗИ печени, при наличии показаний — КРТ и МРТ органов брюшной полости для исключения рецидива и метастазирования.

Профилактика инсулиномы поджелудочной железы

Необходима профилактика ГС, которая осуществляется путем индивидуально более частого приема углеводистой пищи.

Прогноз инсулиномы поджелудочной железы

При своевременном радикальном лечении доброкачественной инсулиномы прогноз благоприятный.

Источник

Консервативная (симптоматическая) терапия

Консервативная терапия при инсулиноме включает купирование и профилактику гипогликемических состояний, воздействие на опухолевый процесс благодаря применению различных гипергликемических средств, а также более частому питанию больного.

Наиболее, простая симптоматическая терапия больных инсулиномами — диета с высоким содержанием углеводов. Имеет значение частое, дробное питание. Для некоторых больных достаточно включение дополнительного приёма пищи перед сном (23 ч), для других — утром, в середине дня или в 15 ч. Предпочтение отдают медленно всасывающимся углеводам (крахмалу, хлебу, картофелю). Во время эпизодов гипогликемии применяют более быстро всасывающиеся углеводы (фруктовые соки с добавлением глюкозы или сахарозы).

Для купирования лёгкого гипогликемического состояния (без потери сознания) больному достаточно съесть примерно 100 г хлеба или выпить раствор сахара (1 ст. ложка на 1/2 стакана воды). Можно употреблять и другие продукты с легкоусвояемыми углеводами: варенье, мёд, конфеты, При тяжёлой гипогликемии с потерей сознания немедленно вводят внутривенно струйно 40—100 мл 40% раствора глюкозы (в зависимости от тяжести состояния). В большинстве случаев проявления гипогликемии быстро исчезают.

При отсутствии эффекта внутривенное введение 50 мл 40% раствора глюкозы повторяют. Если сознание не восстанавливается, переходят на внутривенное капельное введение 5% раствора глюкозы. Подкожно, внутримышечно или внутривенно вводят 1 мл глюкагона, после чего сознание возвращается обычно через 5—20 минут. Для борьбы с тяжёлой гипогликемией используют также гидрокортизон по 150—300 мг внутривенно иди внутримышечно. При отсутствии сознания у больного после устранения гипогликемии продолжают внутривенное капельное введение 5% раствора глюкозы. Таким больным вводят внутримышечно 1—2 мл глюкагона каждые 2 ч, внутривенно капельно 75 мг гидрокортизона или 30 мг преднизолона 4 раза в сутки.

Для профилактики отёка головного мозга при затянувшейся коме внутривенно капельно вводят 15% или 20% раствор маннитола из расчёта 0,5—1 г/кг. Для улучшения метаболизма глюкозы внутримышечно вводят 100 мг кокарбоксилазы и 5 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты. Применяют сердечные и сосудистые средства.

К традиционным гипергликемическим средствам относят эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин). Однако они, как и глюкагон, дают кратковременный эффект, и парентеральный способ применения большинства из них ограничивает их использование. Гипергликемический эффект глюкокортикоидов проявляется только при применении больших доз препаратов, которые вызывают кушингоидные проявления.

Некоторые авторы отмечают положительное влияние фенитоина (дифенина) в дозе 400 мг/сут, а также диазоксида (гиперстата). Гипергликемический эффект этого недиуретического бензотиазида основан на торможении секреции инсулина опухолевыми клетками. Препарат назначают в дозе 100-600 мг/сут за 3-4 приёма. Препарат благодаря выраженному гипергликемическому действию способен годами поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови. Он обладает свойством задерживать воду в организме путём снижения экскреции натрия, что ведёт к развитию отёчного синдрома. Именно поэтому приём диазоксида необходимо сочетать с мочегонными средствами.

Блокаторы медленных кальциевых канатов и в-адреноблокаторы теоретически могут тормозить секрецию инсулина. С целью снижения содержания инсулина и облегчения гипогликемических приступов успешно применяли верапамил и дилтиазем, пропраналол. При доброкачественной инсулиноме может быть достаточно 80 мг пропранолола в день, чтобы минимизировать частоту и тяжесть гипогликемических кризов.

Пролонгированные синтетические аналоги соматостатина (октреотид) эффективно подавляют высвобождение инсулина примерно у половины больных инсулииомой, при этом уровень глюкозы в крови увеличивается значительно, а содержание С-пептида снижается на 50-70%. Октреотид не вызывает нарушения самочувствия больных, его вводят под кожу в дозе 50-100 мкг 2-3 раза в день. У 50% больных со злокачественными инсулиномами отмечают хороший симптоматический эффект октреотида, значительно улучшающий качество жизни больных.

Хирургическое лечение

При установлении диагноза инсулиномы показано максимально более раннее хирургическое лечение для уменьшения гипогликемии и общих нарушений, предотвращения возможного поражения ЦНС, ожирения, которые затрудняют хирургическое вмешательство. Сравнение данных электроэнцефатографических исследований, проведённых до и после операции, показало, что у части больных с большей длительностью заболевания и часто повторяющимися приступами гипогликемии оставались необратимые органические изменения в головном мозге. При ранней диагностике и своевременном хирургическом лечении изменения со стороны ЦНС исчезают, о чем свидетельствуют данные электроэнцефалографических исследований.

При определении показаний к хирургическому лечению исключительное значение имеет определение расположения опухоли. Примерно 30% инсулином менее 1 см в диаметре, 10% — множественные, от 10 до 15% — злокачественные, а 10% больных имеют клеточную островковую гиперплазию или незидиобластоз и вообще не имеют опухоли. В том случае если клиническая и лабораторная диагностика предполагают инсулиному, а при визуализации обнаруживают одиночное образование ПЖ, больным показана операция.

Однако небольшой размер опухоли и её мягкотканный характер нередко затрудняют поиск опухоли во время операции. В 10—20% случаев интраоперационная пальпация не приносит желаемого результата, поэтому в последние годы всё чаще используют интраоперационное УЗИ и ЭУС, что позволяет выполнить простую энуклеацию опухоли. Дополнительно эти методы позволяют определить положение опухоли относительно протока ПЖ и других важных структур. Многие авторы рекомендуют применение интраоперационного УЗИ при всех вмешательствах по поводу инсулиномы.

Знание точного места расположения опухоли определяет возможность направленной хирургической энуклеации или резекции с сохранением максимально возможного объёма неизменённой паренхимы ПЖ и селезёнки, а также ДПК. В настоящее время энуклеация опухоли — оптимальный метод хирургического лечения. Если выявить опухоль на операционном столе не удастся, вмешательство прекращают в «надежде», что скрытая опухоль со временем вырастет, и это позволит выявить её при повторном вмешательстве. В противном случае выполняют так называемую «слепую резекцию» ПЖ (хвоста и тела).

Больным с отдалёнными метастазами также выполняют первичные циторедуктивные вмешательства в объёме энуклеации опухоли ПЖ, гемигепатэктомии или атипичной резекции печени с целью уменьшения массы опухолевой ткани и надеждой на эффективность последующей химиотерапии.

Концентрации глюкозы и инсулина в крови после радикальной операции, как правило, нормализуются. Показатели проб с голоданием, лейцином, толбутамидом и глюкозой в отдалённые сроки после удаления инсулиномы в случае клинического выздоровления носят такой же характер, как у здоровых людей.

В случае возникновения рецидива заболевания в послеоперационном периоде изменение уровня глюкозы и инсулина крови при проведении проб с голоданием, лейцином, толбутамидом будет примерно таким же, как и до операции.

Химиотерапия

У больных со злокачественными метастазирующими опухолями ПЖ успешно применяют химиотерапевтический препарат стрептозоцин — антибиотик широкого спектра действия, вызывающий избирательную деструкцию островковых клеток ПЖ. Действие стрептозоцина связано с торможением синтеза ДНК, к которому особенно чувствительны р-клетки ПЖ. Он поддерживает уровень глюкозы плазмы крови, вызывая также уменьшение размеров опухоли примерно на 50% у больных с функционирующей злокачественной инсулииомой. Менее чем у 50% больных наступает, по мнению некоторых авторов, полная ремиссия, Благоприятная биохимическая динамика возникает примерно у 1/4 больных.

К препарату в той или иной степени чувствительны 60% больных. Лечение стрептозоцином значительно продлевает жизнь больных инсулиномами. Тем не менее избирательность препарата к панкреатическим в-клеткам относительна — он оказывает токсическое действие на почки, печень и гемопоэтическую систему, поэтому необходим мониторинг печёночных проб и содержания белка в моче. Препарат вводят внутривенно капельно в суточной дозе до 2 г (курсовая доза — до 30 г), ежедневно или еженедельно. Побочные эффекты стрептозоцина: гемато-, нефро- и гепатотоксичностъ, тошнота, рвота и диарея.

Комбинация стрептозоцина с фторурацилом обладает преимуществом по сравнению с одним стрептозоцином в отношении благоприятных изменений (60% против 33%), полного улучшения (33% против 12%) и продолжительности жизни у больных с тяжёлыми поражениями злокачественной инсулииомой. Назначают стрептозоцин ежедневно в дозе 0,5 г на 1 м2 поверхности тела в течение 5 дней в сочетании с фторурацилом в дозе 0,4 г на 1 м2 поверхности тела в день в течение пяти последующих дней. Курсы лечения повторяют каждые 6 нед при улучшении или стабильном состоянии опухоли.

При отсутствии чувствительности опухоли к стрептозоцину можно использовать доксорубицин.

Прогноз

В случае своевременного радикального хирургического лечения прогноз при инсулиноме благоприятный. Частота операционной смертности составляет 7—16%, эффективность операции достигает 65—96%.

Рецидивы в зависимости от длительности наблюдения и метода хирургического лечения составляют около 10%. Таким образом, у большинства больных (80—90%) с резектабельными опухолями ПЖ после операции наступает стойкое выздоровление. Катамнестический анализ свидетельствует о высокой эффективности хирургического метода лечения инсулином и относительной редкости рецидивов. При симптоматических гипогликемиях прогноз зависит от основного заболевания и эффективности консервативной терапии.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Источник