Лекарственные поражения поджелудочной железы

Сложная регуляционная система поджелудочной железы и высокая биологическая активность ее структур — ацинарные клетки, островки Лангерганса, канальцевый эпителий — обусловливают значительную ранимость этого органа и его широкое участие в ряде патологических состояний. Проявления поражений поджелудочной железы большей частью отличаются клинической невыраженностью и однотипностью и очень часто теряются среди клинических симптомов, сопутствующих поражениям других органов. Этим своеобразием патогенеза и объясняется незначительная известность лекарственных поражений поджелудочной железы. Если же учесть своеобразную структуру и функциональные особенности этого органа, то следовало бы предположить, что такие поражения на самом деле нередки.

Лекарственные нарушения внешней секреции поджелудочной железы

Угнетение всей экзокринной функции — канальцевой и ацинарной — поджелудочной железы наблюдается при лечении большими дозами холинолитических препаратов — естественных (атропин и белладонна, скополамин) и синтетических (бантин, пробантин, антренил и др.). По данным Dreiling, некоторые из холинолитиков пипиридинового ряда в состоянии тормозить экзокринную функцию поджелудочной железы до 95%. Hudock и др. удалось подавить до 40% экзокринной функции поджелудочной железы серотонином. Интересный эффект на экзокринную функцию поджелудочной железы оказывает ацетазоламид (диамокс, фонурит). Предполагают, что секрет канальцевого эпителия в значительной степени обусловлен активностью карбоангидразы, которой особенно богаты клетки этого эпителия. Угнетение активности этого энзима даже лечебными дозами ацетазоламида может привести к снижению до 50% экзокринной секреции железы. Существуют различные мнения в связи с секретогенным действием кортикостероидных гормонов и АКТГ. По данным Певчих, это действие зависит в значительной мере от базальной секреции железы. При пониженной секреции лечение этими препаратами приводит к ее нормализации, а при нормальной секреции — к ее повышению. Интересны исследования Шлыгина и сотр. Используя некоторые антиметаболиты — аминоптерин (антиметаболит фолиевой кислоты) и З-ацетилпиридин (антиметаболит никотиновой кислоты), им удалось полностью прекратить экзокринную секрецию поджелудочной железы с чувствительным понижением величин энзимов и бикарбонатов.

Лекарственное угнетение экзокринной функции поджелудочной железы почти не имеет клинических проявлений: по-видимому, угнетение этой функции компенсируется повышенной секрецией кишечных энзимных систем.

Лекарственная инактивация панкреатических энзимов. Концентрация ряда лекарственных средств в двенадцатиперстной кишке заметно выше, чем в других отделах пищеварительной системы. Эта концентрация обусловливается, с одной стороны, наличием все еще не подвергшихся всасыванию количеств лекарственных веществ, а, с другой — поступлением других с желчью и панкреатическим соком. Подобные явления имеют особое значение при лечении антибиотиками тетрациклинового ряда, которые выделяются в довольно высоких концентрациях (до 128 мм/ мл) и в неизменном виде с желчью. Исследования Dickhoff и др. показали, что такие концентрации могут оказать угнетающее воздействие на активность ряда панкреатических энзимов. Угнетающий эффект тетрациклиновых препаратов на панкреатические энзимы усиливается наличием солей кальция и уменьшается солями желчной кислоты. По мнению Rick, ингибирующий эффект ряда антибиотиков на панкреатические энзимы, главным образом на липазу, едва ли имеет практическое значение, и его вряд ли можно было бы обвинить в диспептических явлениях, весьма часто развивающихся при лечении антибиотиками.

Лекарственные панкреатиты

Еще недавно лекарственные поражения поджелудочной железы считались казуистической редкостью. Однако за последние годы они наблюдаются сравнительно часто, причем наряду с их числом растет и число лекарственных средств, которые могут стать причиной их появления. По сведениям Scott, в настоящее время известно свыше 20 лекарственных средств, применение которых может сопровождаться развитием острого панкреатита.

Среди лекарственных панкреатитов сравнительно давно известны панкреатиты, обусловленные лечением кортикостероидами и АКТГ — так называемые «стероидные панкреатиты». Действительную частоту этих панкреатитов установить очень трудно. В литературе имеются сообщения лишь об единичных случаях или небольших группах — по 3-5 больных. Обычно это больные, получавшие в течение долгого времени большие дозы кортикостероидов по другим показаниям, чаще всего по причине ревматоидного артрита, нефротических состояний. По Ban стероидный панкреатит сравнительно реже встречается у детей. В то время как этот панкреатит редко выявляется клинически, удивительно часто его наблюдают на вскрытии, — по Сагопе — у 28,5% из 54 больных, которых долго лечили кортикостероидами. Поражения поджелудочной железы типа острого панкреатита удалось получить и у подопытных животных, главным образом, у кроликов, после продолжительного введения этих гормонов.

Точные патогенетические механизмы стероидного панкреатита еще не вполне выяснены. Выраженное в свое время предположение об аллергическом происхождении этого заболевания по-видимому верно только в отношении единичных случаев. Вследствие нарушения гормональной регуляции повышается вязкость панкреатического сока, который осаждается в канальцах и приводит к застою сока с последующим активированием энзимных систем. Это предположение подкрепляется и частой аутопсионной находкой сгущенного секрета с закупоркой и расширением мелких канальцев. Несомненно в возникновении стероидного панкреатита играют роль и некоторые из проявлений основного заболевания, такие, как гиперлипемия при нефротических состояниях, иммунные аберрации при ревматоидом артрите. По-видимому, природа препарата особого значения не имеет стероидные панкреатиты наблюдались при приеме как «старых» гормональных препаратов, так и новейших полусинтетических стероидов.

Клинически стероидные панкреатиты могут иметь весьма разнообразные симптомы. У значительного числа умерших на вскрытии обнаруживали панкреатит, проявлений которого при жизни не наблюдалось. У нашего больного язвенным колитом, которого интенсивно лечили кортикостероидными гормонами, на вскрытии обнаружили тяжелый некротический панкреатит при полном отсутствии его проявлений при жизни. По-видимому, продолжительное гормональное лечение в таких случаях серьезно меняет чувствительность и реактивность больного — так называемый «маскирующий эффект». По мнению этого же автора, стероидные панкреатиты выявляются клинически чаще всего при прекращении лечения или уменьшении дозировки лекарства.

В выявленных случаях клинические проявления и лабораторные данные при стероидных панкреатитах такие же, как и при «спонтанном» остром панкреатите. Следует отметить подчеркнуто тяжелые морфологические проявления и почти всегда смертельный исход. Эти особенности проявлений, течения и исхода стероидных панкреатитов обусловлены как собственно изменениями в железе, так и основным заболеванием.

Правильный диагноз острого стероидного панкреатита в тех случаях, когда известно основное заболевание и то, что его лечили кортикостероидными препаратами, не составляет особого труда. Трудность постановки диагноза наблюдается в случаях с нечетко выраженными, соответственно отсутствующими клиническими и лабораторными симптомами. Так, из 6 случаев, наблюдавшихся Nelk, правильным оказался диагноз только у одного, в то время как у остальных предполагали наличие прободения стероидных язв, что привело к ненужным и опасным хирургическим вмешательствам.

Хлортиазидные панкреатиты. В 1959 г. Johnston сообщил о четырех случаях острого панкреатита у больных, которых долгое время лечили хлортиазидом. Позже появились сообщения о поражениях поджелудочной железы и при лечении другими салуретиками — гигротоном (салуретин, хлорталидон и др.), эзидрексом (гидрохлортиазид) и др.

Патогенетические механизмы поражений поджелудочной железы при продолжительном лечении салуретиками не уточнены. Прямого поражения панкреатических структур этими лекарственными средствами и их метаболитами не обнаружено. Вероятнее предположить аллергическую природу поражения. По наблюдениям Schanklin салуретики повышают секрецию антидиуретического гормона, что приводит к увеличению вязкости секретируемого панкреатического сока, который может оседать в канальцах и приводит к задержке сока со всеми ее последствиями. Cornisch наблюдал различные по степени повышения энзимных величин в крови у 10 из всего 20 больных, которых лечили хлортиазидом; теми же авторами получены в 7,1% тяжелые некротические изменения поджелудочной железы у мышей, которым вводили этот диуретик в течение месяца.

Клинические и лабораторные данные хлортиазидных панкреатитов такие же, как и при стероидных пенкреатитах.

Поражения поджелудочной железы наблюдались и при лечении большими дозами витамина, изониазидом, антикоагулянтами, тетрациклином, 6-меркаптопурином, некоторыми противоглистными средствами, например, димандином, фуропромидином и др. сообщают о двух случаях острого приступа панкреатита у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом после попытки исследования желудочной секреции гнетам ином.

Страница

1 — 1 из 2

Начало | Пред. |

2
|

След. |
Конец

Источник

Медикаментозный панкреатит

Медикаментозный панкреатит – воспаление поджелудочной железы, вызванное применением определенных лекарственных средств. Его причиной может быть использование фармакопрепаратов различных групп: стероидов, антибиотиков, ингибиторов протонной помпы, гипотензивных, статинов и других. Основные симптомы – боль и диспепсические явления. В диагностике важна детальная оценка данных анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования: УЗИ поджелудочной железы, КТ, МРТ органов брюшной полости. Лечение заключается в отмене препарата, ставшего причиной заболевания, обезболивании, дезинтоксикации, подавлении панкреатической ферментативной активности.

Общие сведения

Медикаментозный панкреатит – относительно редкая нозологическая форма, ее частота составляет около 3% всех случаев острых панкреатитов. Несколько чаще данное заболевание встречается у представителей групп риска: пациентов детского возраста и ВИЧ-инфицированных. Несмотря на то, что первый случай медикаментозного панкреатита был описан еще в 1950-х годах, проблема не утрачивает актуальность. С каждым годом расширяется список фармакологических препаратов, которые могут спровоцировать поражение поджелудочной железы. При этом довольно затруднительно оценить способность лекарственного средства вызвать медикаментозный панкреатит: у одних препаратов имеется достаточная доказательная база, у других – лишь единичные сведения, базирующиеся на мнении клинициста об отсутствии другой этиологии заболевания.

С накоплением доказательной базы была разработана классификация лекарственных препаратов по их способности вызывать поражение поджелудочной железы. Данная классификация учитывает 4 критерия: панкреатит развился в период лечения данным лекарственным средством; нет доказательств влияния других вероятных этиологических факторов; симптомы заболевания исчезли после отмены препарата; при повторном его назначении патология рецидивировала.

Медикаментозный панкреатит

Причины

К лекарственным средствам, достоверно ассоциированным с развитием медикаментозного панкреатита, относятся следующие: антимикробные препараты (цефтриаксон, ампициллин, тетрациклин, рифампицин, эритромицин, изониазид, нитрофурантоин, метронидазол); противовирусные препараты, которые применяются для лечения ВИЧ (нелфинавир, диданозин); диуретики (хлортиазид, гидрохлортиазид, фуросемид); препараты, используемые в лечении заболеваний ЖКТ (ранитидин, циметидин, омепразол, октреотид), сердечно-сосудистой системы (каптоприл, эналаприл, амиодарон, лозартан); иммуносупрессанты/цитостатики (цитозин, арабинозид, ифосфамид, дексаметазон, паклитаксел, такролимус); другие часто назначаемые препараты (преднизолон, дексаметазон, кодеин, симвастатин, правастатин, парацитомол, эстрогены, эрготамин, даназол, индометацин).

Патогенез медикаментозного панкреатита окончательно не изучен. Крайне редко заболевание развивается при явной передозировке препарата. Существуют теории иммуносупрессивного, осмотического, цитотоксического и метаболического воздействия лекарственных средств, тромбоза панкреатических кровеносных сосудов при применении определенных препаратов. В большинстве случаев медикаментозный панкреатит возникает вследствие идиосинкразии, которая подразумевает развитие побочных эффектов при использовании препарата в стандартных дозировках. Данный тип побочных реакций не зависит от дозировки и непредсказуем.

Симптомы повреждения поджелудочной железы могут развиваться отсрочено, даже уже после отмены препарата, что связывают с накоплением токсических метаболитов. Некоторые лекарственные средства вызывают медикаментозный панкреатит даже спустя месяцы после отмены (например, пентамидин, азатиоприн), другие – даже после однократного приема.

Симптомы медикаментозного панкреатита

Медикаментозный панкреатит практически всегда острый, его течение может варьировать от легкого до крайне тяжелого. В большинстве случаев заболевание протекает как острый отечный панкреатит, в редких случаях развивается некротическая геморрагическая форма, при которой возможен летальный исход.

Клиническая картина медикаментозного панкреатита напоминает таковую при типичном остром воспалении поджелудочной железы. Наиболее характерный симптом – боль в эпигастрии, подреберьях. Болевой синдром может иметь разную интенсивность – от умеренных ноющих ощущений до нестерпимой «опоясывающей» боли, при которой пациент занимает вынужденное положение (это характерно для некротической формы медикаментозного панкреатита). Также типичны диспепсические явления: тошнота, рвота, диарея. Возможно головокружение, выраженная общая слабость.

Диагностика

Диагностика медикаментозного панкреатита вызывает большие трудности. Это связано с тем, что очень многие лекарственные препараты могут вызывать повреждение поджелудочной железы, время между приемом препарата и развитием клинической картины существенно варьирует, а характерные именно для данного заболевания признаки, выявляемые при лабораторных и инструментальных методиках, отсутствуют. В диагностике очень важна консультация гастроэнтеролога, тщательный опрос пациента, настороженность врача в отношении данной патологии и выявление в анамнезе сведений о применении лекарственных средств, которые потенциально могут вызвать данную патологию.

Очень важно исключение другой причины панкреатита, в первую очередь – алкогольного повреждения и желчнокаменной болезни. Однако на фоне воспаления поджелудочной железы любой этиологии при приеме препарата, индуцирующего лекарственное повреждение, вполне возможен медикаментозный панкреатит, но симптомы чаще всего связывают именно с «привычными» этиологическими факторами. При этом без отмены препарата течение заболевания становится тяжелым, резистентным к мощной терапии.

К возможным биохимическим маркерам медикаментозного панкреатита относят уровень С-реактивного белка. При данной патологии СРБ повышается в значительно меньшей степени, чем при остром воспалении поджелудочной железы другой этиологии, поэтому у всех пациентов с панкреатитом неясного генеза с незначительно повышенным уровнем СРБ можно предположить медикаментозную этиологию заболевания. С целью исключения аутоиммунной причины определяют уровень IgG4, который должен быть в норме. В общем анализе крови при медикаментозном панкреатите выявляется лейкоцитоз, повышение СОЭ, в биохимических анализах крови – повышение амилазы крови, Г-ГТП, ЛДГ, возможно повышение глюкозы крови.

Инструментальные методы исследования, которые проводятся при подозрении на медикаментозный панкреатит, выявляют воспаление поджелудочной железы, однако типичных именно для лекарственной этиологии признаков нет. УЗИ поджелудочной железы позволяет определить увеличение органа, изменение эхогенности паренхимы. Для детальной оценки состояния поджелудочной железы и соседних органов проводится КТ, МРТ, МСКТ органов брюшной полости.

Лечение медикаментозного панкреатита

Лечение пациентов с медикаментозным панкреатитом в зависимости от тяжести течения заболевания может проводиться в отделении гастроэнтерологии или интенсивной терапии. Обязательно назначается диета (в первые сутки полный голод с постепенным переходом на стол №5). Главное в лечении данного заболевания – отмена лекарственного средства, вызвавшего повреждение поджелудочной железы.

Консервативная терапия заключается в применении обезболивающих препаратов, дезинтоксикации. С целью предупреждения инфекционных осложнений назначаются антибиотики. Также вводятся спазмолитические препараты, глюкозо-новокаиновая смесь, применяются антигистаминные препараты. Внутривенно капельно вводят инфузионные растворы с ингибиторами протеаз (апротинин).

При геморрагической форме медикаментозного панкреатита с целью обезболивания вводят промедол. В случае массивной панкреатогенной токсемии применяют методы экстракорпоральной гемокоррекции. При неэффективности консервативной терапии при некротическо-геморрагическом медикаментозном панкреатите проводят хирургическое лечение, которое заключается во вскрытии панкреатической капсулы, дренировании железы, удалении участков некротизированной паренхимы (некрэктомии). В редких случаях производят резекцию части поджелудочной железы или ее полное удаление.

Прогноз и профилактика

Прогноз при медикаментозном панкреатите зависит от степени тяжести заболевания. В большинстве случаев патология протекает в доброкачественной форме и хорошо поддается терапии после отмены препарата. Однако при некротическо-геморрагической форме летальность высокая – около 70%. Очень важен контроль проводимой фармакотерапии в случае применения препаратов, потенциально опасных в плане повреждения поджелудочной железы.

Специфической профилактики данного заболевания нет. Категорически запрещается самостоятельное применение лекарственных препаратов, особенно из тех групп, которые могут стать причиной медикаментозного панкреатита.

Источник

Причины лекарственного панкреатита

У больных, получавших кортикостероидные препараты, возникали «стероидные» панкреатиты, нередко тяжелые, протекающие по типу панкреонекроза, в части случаев закончившиеся летально. Ряд первых описаний смертельно закончившегося панкреонекроза отмечен у детей, лечившихся кортикостероидами, у которых панкреатит встречается очень редко.

Кроме случаев острого панкреатита, у ряда больных отмечались нарушения внешнесекреторной и чаще инкреторной функции («стероидный» сахарный диабет) поджелудочной железы. Патогенез поражения поджелудочной железы в этих случаях недостаточно ясен и, по-видимому, у разных больных имеет различную основу. У части больных имеет место своеобразная аллергическая реакция на введение препарата, в других случаях — очаговая деструкция ткани, при длительном применении препарата отмечали интерстициальное воспаление и фиброз.

Среди других лекарственных препаратов, вызывающих повреждение поджелудочной железы, упоминаются АКТГ, эстрогены и эстрогенсодержащие контрацептивы, диуретики (фуросемид, гипотиазид, урегит и др.). После отмены диуретиков у части больных отмечалось быстрое стихание симптомов панкреатита. Считается, что одной из причин развития панкреатита на фоне диуретической терапии является гипокалиемия. Однако П. Бэнкс (1982) не исключает возможности, что основной причиной развития панкреатита при лечении диуретиками может быть вызываемая ими гиповолемия.

Панкреатит развивается также при передозировке препаратов, содержащих кальций, витамин D. Взаимосвязь между патологией паращитовидных и поджелудочной желез ранее была подробно изучена В. М. Лащевкером.

Среди антибактериальных препаратов, на фоне которых в отдельных случаях возникал острый панкреатит, упоминаются рифампицин, тетрациклин, некоторые сульфаниламидные лекарственные средства. Повреждения поджелудочной железы, вплоть до острого панкреатита и панкреонекроза, описаны при лечении салицилатами, индометацином, парацетамолом, иммунодепрессантами (азатиоприн и др.), мепробоматом, клофелином и многими другими.

Таким образом, многие лекарственные препараты способны оказывать побочное повреждающее действие на поджелудочную железу. Однако наиболее часто этот побочный эффект встречается при лечении препаратами коры надпочечника и их аналогами, настолько часто, что о данном побочном эффекте («стероидный» панкреатит, «стероидный» диабет) даже обязательно указывается в информационных материалах по этим препаратам и в справочных руководствах [Машковский М. Д., 1993, и др.].

Все же, не подвергая сомнению возможность возникновения острого и хронического панкреатита при применении по поводу различных других заболеваний современных эффективных лекарственных препаратов, следует учитывать «предшествующий фон» — наличие в прошлом хронического панкреатита или эпизодов острого (или обострений хронического), наличие хронического холецистита или желчнокаменной болезни, как известно, часто сочетающихся с воспалительными заболеваниями пожелудочной железы, алкоголизм и некоторые другие моменты. Так что необходимо в каждом конкретном случае непосредственно не связывать, возможно, совсем независимые явления:

прием тех или иных лекарств и возникновение хронического панкреатита вследствие других причин;
провоцирование лекарством обострения уже имеющегося заболевания;
воздействие лекарства на неповрежденную поджелудочную железу непосредственно либо вследствие аллергической реакции, или индивидуальной его непереносимости, при которой «наиболее слабым» органом в плане повреждающего воздействия определенных экзогенных токсических факторов является именно пожелудочная железа.

Возможно, это обусловлено определенной наследственной предрасположенностью, генетически обусловленным дефектом тех или иных клеточных систем. Нужно также иметь в виду, что некоторые заболевания, в частности ревматической группы (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, ревматизм, узелковый периартериит и др.), которые чаще всего лечатся кортикостероидными гормонами, уже по своей природе имеют системный характер с поражением многих органов, в том числе и поджелудочной железы. Поэтому относить все случаи острого панкреатита, возникшего в период медикаментозной терапии этих (и многих других) заболеваний, как результат лекарственной терапии вряд ли правомочно.

Сложно судить о механизмах возникновения геморрагического панкреатита у больных, получающих иммунодепрессивные препараты после трансплантации почки: в каких случаях возникновение панкреонекроза связано с этой весьма тяжелой операцией, а в каких — с лекарственными препаратами?

Следует иметь в виду, что лекарства, в частности стероидные гормоны (и некоторые другие препараты), которые хорошо переносились в прошлом, при новом назначении могут внезапно, буквально через несколько минут, вызвать тяжелый панкреонекроз [Baor H., Wolff D., 1957], в этом и подобных случаях, несомненно, прослеживается аллергический генез поражения поджелудочной железы. Нужно отметить, что в медицинской литературе авторами, как правило, описываются лишь единичные наблюдения лекарственных панкреатитов, по которым трудно делать обобщения относительно конкретных механизмов развития лекарственных панкреатитов; этот вопрос ввиду своей важности нуждается в специальных исследованиях.

trusted-source [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Источник