Оксалиплатин рак поджелудочной железы
Новости онкологии
05.03.2013
Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва
Рак поджелудочной железы остается неприступной крепостью для современной онкологии. Бессимптомное течение на ранних стадиях приводит к поздней диагностике у подавляющего большинства больных. При этом даже проведение лечения на ранних стадиях приводит к излечению лишь каждого пятого пациента, у остальных в последующем развивается прогрессирование заболевания. На этапе же местнораспространенного и метастатического процесса возможности хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения ограничены. Даже в США показатель 5-летней выживаемости больных раком поджелудочной железы составляет всего 6%, а при метастатическом процессе медиана продолжительности жизни составляет 4-6 месяцев.
Гемцитабин стал препаратом выбора при проведении лекарственной терапии у больных раком поджелудочной железы в 90-х годах. Основанием этому послужили результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивали 5-фторурацил и гемцитабин. Последний увеличил медиану продолжительности жизни с 4,4 до 5,6 месяцев (р=0,025) и частоту улучшения общего состояния с 5% до 24% (р=0,0022) [1]. В последующем многочисленные исследования с использованием гемцитабина демонстрировали примерно одинаковые результаты: медиана продолжительности жизни около 6 месяцев и 1-годичная выживаемость 20%. Все попытки улучшить результаты лечения за счет комбинирования гемцитабина с другими (фторпиримидины, цисплатин, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед и т.д.) противоопухолевыми препаратами потерпели неудачу. Комбинация гемцитабина и капецитабина увеличила частоту объективного эффекта и время до прогрессирования, что, однако, не сказалось на продолжительности жизни больных [2]. Из огромного числа таргетных препаратов, которые добавляли к гемцитабину в надежде улучшить результаты лечения, лишь элротиниб оказался способен достоверно увеличить медиану продолжительности жизни больных [3]. Однако прибавка в медиане выживаемости от добавления эрлотиниба составила всего 11 дней.
Некий оптимизм появился после публикации французскими коллегами результатов рандомизированного исследования, в котором сравнивали стандартный режим использования гемцитабина (1000 мг/м2 в/в еженедельно 7 недель, после 2-недельного перерыва 1, 8, 15 дни каждые 4 недели) и комбинацию FOLFIRINOX у больных метастатическим раком поджелудочной железы [4].
Таблица 1. Комбинация FOLFIRINOX [4].
| Препарат | Дозы и режим введения |
|---|---|
| Оксалиплатин | 85 мг/м2 в/в в течение 2 часов |
| Иринотекан | 180 мг/м2 в/в в течение 2 часов |
| Лейковорин | 400 мг/м2 в/в в течение 2 часов одновременно с иринотеканом |
| 5-фторурацил | 400 мг/м2 в/в струйно немедленно по окончанию инфузии лейковорина; затем 2400 мг/м2 в/в инфузия в течение 46 часов |
Курс лечения повторяется каждые 2 недели в течение 6 месяцев.
В исследование были включены 342 пациента, которым удалось провести в среднем 10 курсов FOLFIRINOX и 6 курсов лечения гемцитабином. Назначение FOLFIRINOX достоверно увеличило частоту объективных эффектов с 9,4% до 31,6% (р<0,0001), медиану времени до прогрессирования с 3,3 до 5,4 мес. (р<0,0001), общей продолжительности жизни с 6,8 до 11,1 мес. (р<0,0001), 1-годичная выживаемость увеличилась с 20,6% до 48,4%. Медиана продолжительности жизни после прогрессирования и инициации второй линии составила 4 месяца в обеих группах.
Авторы сделали вывод, что комбинация FOLFIRINOX является единственной способной достоверно и значительно улучшить результаты лечения больных раком поджелудочной железы по сравнению с гемцитабином. Однако столь замечательные клинические результаты FOLFIRINOX сопровождались серьезной токсичностью, которая достоверно ухудшила качество жизни больных по сравнению с терапией гемцитабином. Частота нейтропении 3-4 степени возросла с 21% до 45,7%, фебрильной нейтропении с 1,2% до 5,4%, тромбоцитопении с 3,6% до 9,1%, диареи с 1,2% до 11,4%, периферической нейропатии с 0% до 9%.
Столь серьезный выигрыш в результативности стимулировал многих онкологов заменить гемцитабин на комбинацию FOLFIRINOX при лечении больных раком поджелудочной железы. Однако оказалось, что комбинацию FOLFIRINOX в тех дозах, которые были использованы в рандомизированном исследовании, большинство больных не переносят в связи с серьезной токсичностью (главным образом гематологической и диарей), что требует редукции доз, увеличения интервалов лечения и профилактического назначения Г-КСФ [5]. Было предложено несколько модификаций данной комбинации за счет снижения дозы иринотекана до 150 мг/м2 и отказа от струйного введения 5-фторурацила. Подобные модифицированные режимы уменьшили проявления токсичности, однако непонятно, как это сказалось на эффективности терапии. Но даже модифицированный FOLFIRINOX требует тщательного отбора больных. Как правило, это пациенты в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1), без выраженной потери веса, с нормальными биохимическими показателями, отсутствием билиарного стента. Больные раком поджелудочной железы с такими характеристиками составляют меньшинство, для остальных мы все равно вынуждены использовать малоэффективный гемцитабин.
Поэтому представляются важными результаты рандомизированного исследования MPACT, доложенные на конференции ASCO (февраль 2013 года, Сан-Франциско, США), в котором проводилось сравнение эффективности и токсичности гемцитабина и комбинации гемцитабина и наб-паклитаксел (Абитаксел компании Cellgene) [6]. Наб-паклитаксел представляет собой паклитаксел связанный с альбумином, что обеспечивает большую (по сравнению с обычным паклитакселом) площадь под фармакокинетической кривой, то есть более длительную экспозицию препарата в крови, а также лучшую способность проникать через базальные и клеточные мембраны и связываться с альбумин-транспортными белками (например SPARC), которых особенно много на мембранах клеток стромы рака поджелудочной железы. Благодаря этим свойствам использование наб-паклитаксела на 33% увеличивает (по сравнению с использованием паклитаксела растворенного в кремафоре) концентрацию действующего вещества в опухолях поджелудочной железы. На предклиническом этапе отмечен синергизм гемцитабина и наб-паклитаксела. Проведенная II фаза клинических исследований подтвердила высокую терапевтическую активность комбинации у больных раком поджелудочной железы.
В исследование MPACT было включено 842 больных метастатическим раком поджелудочной железы, которым проводили первую линию химиотерапии гемцитабином в дозе 1000 мг/м2 в/в еженедельно в течение 7 недель, затем через 2 недели 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели в комбинации с плацебо или наб-паклитакселом в дозе 125 мг/м2 в/в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели. Для включения в исследование больные должны были быть в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 70 и более), с измеряемыми проявлениями болезни и нормальным уровнем билирубина. Основным критерием эффективности была медиана продолжительности жизни, также проводили оценку частоты объективного эффекта, времени до прогрессирования и токсичности. Число больных было рассчитано исходя из гипотезы, что комбинация уменьшит относительный риск смерти на 23% (HR=0.769).
Средний возраст больных составил 62 года, в основном мужчины (58%) в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 90-100 и 70-80 в 60% и 40% соответственно), у 84% больных имелись метастазы в печени и у 39% метастазы в легкие, 3 и более метастатических очагов имелись у 92% больных, билиарный стент был установлен у 17% пациентов. Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших комбинацию препаратов составила 8,5 мес., а у получавших монотерапию гемцитабином – 6,7 мес. (HR=0,72, p=0,000015), достоверное увеличение на 1,8 месяца. Одногодичная выживаемость увеличилась с 22% в группе гемцитабина до 35% в группе комбинации. Увеличение продолжительности жизни наблюдали независимо от различных прогностических факторов. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. и 3,7 мес. при назначении комбинации и гемцитабина соответственно (HR=0,69, p<000024). Назначение комбинации увеличило частоту объективного эффекта с 7% до 23%.
Медиана продолжительности лечения составила 3,9 мес. в группе комбинации и 2,8 мес. в группе гемцитабина. Токсичность проводимой терапии заставила произвести редукцию доз препаратов у 47% и 33% больных, получавших комбинацию и гемцитабин соответственно. Назначение комбинации увеличило частоту нейтропении 3-4 степени с 27% до 38% без серьезного увеличения частоты фебрильной нейтропении (1% и 3%). Среди других осложнений 3-4 степени в группе, получившей комбинацию, чаще наблюдали слабость (7% и 17%), периферическую нейропатию (<1% и 17%), диарею (2% и 7%). Смерть от токсичности на фоне лечения зарегистрирована у 4 больных в каждой группе.
Таким образом, несмотря на увеличение токсичности и ухудшение переносимости, назначение комбинации наб-паклитаксела и гемцитабина привело к достоверному улучшению результатов лечения. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о большей эффективности комбинаций противоопухолевых препаратов по сравнению с монотерапией гемцитабином. Но это не значит, что в ближайшее время лечение гемцитабином потеряет свою актуальность. И в том и другом исследовании критерии включения отсеивали большую группу больных раком поджелудочной железы с неблагоприятным прогнозом.
Как часто мы видим больных раком поджелудочной железы без выраженных симптомов заболевания, в общем удовлетворительном состоянии (статус ECOG 0-1) или с нормальным уровнем билирубина? Большинство наших больных имеют выраженный болевой синдром, потерю веса, слабость, затрудняющую самообслуживание, билирубинемию и повышение активности печеночных ферментов. Таким больным проведение комбинированной химиотерапии чревато развитием серьезных побочных эффектов, и для них сегодня монотерапия гемцитабином является наилучшим выбором. Для больных без симптомов заболевания или с их минимальными проявлениями следует думать о назначении комбинированной химиотерапии. Какую из них следует предпочесть? Для России этот вопрос не является актуальным, так как наб-паклитаксел не зарегистрирован в нашей стране. Поэтому модифицированный FOLFIRINOX (без струйного введения 5-фторурацила) является достойным кандидатом для проведения лечения. Представляется интересным оценить эффективность модифицированного режима не только у больных метастатическим процессом, но и при местном распространении.
Что касается стран, в которых наб-паклитаксел зарегистрирован, вопрос о том, какой комбинированный режим предпочесть, является открытым. Следует ожидать, что ответ на этот вопрос может быть дан путем проведения исследования по сравнению FOLXIRINOX и комбинации гемцитабина и наб-паклитаксела. Однако более перспективным представляется направление на поиск биомаркеров чувствительности или нечувствительности опухолевых клеток к названным препаратам. Одним из потенциальных биомаркеров чувствительности к наб-паклитакселу является белок SPARC, участвующий в транспорте препарата в цитоплазму [Desai N, 2009]. Белок hENT1, участвующий в транспорте гемцитабина в опухолевую клетку, а также RRM1, участвующий в синтезе дезоксирибонуклеотидов, являются потенциальными биомаркерами соответственно чувствительности и резистентности клеток рака поджелудочной железы к гемцитабину. Высокая экспрессия hENT1 и RRM1 выявлена в 85% и 40% случаев аденокарцином поджелудочной железы соответственно [Fisher S., 2012]. Исследования по оценке этих белков в качестве предикторов эффективности гемцитабина продолжаются.
Таким образом, в ближайшем будущем мы можем ожидать персонализации лечения местно-распространенного и метастатического рака поджелудочной железы, учитывающей как клинические, так и молекулярные факторы, предсказывающие эффективность и переносимость каждого режима химиотерапии.
Литература:
- Burris 3rd AH, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol. 1997; 15: 2403-13.
- Cunningham D, Chau I, Stocken DD, et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2009; 27: 5513-8.
- Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol. 2007; 25: 1960-6.
- Conroy T, Paillot B, François E, et al. Irinotecan plus oxaliplatin and leucovorin-modulated fluorouracil in advanced pancreatic cancer – a Groupe Tumeurs Digestives of the Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer study. J Clin Oncol. 2005; 23: 1228-36.
- Conroy T, Gavoille C, Samalin E, Ychou M, Ducreux M. The role of the FOLFIRINOX regimen for advanced pancreatic cancer. Curr. Oncol. Rep. Published online 23 January 2013.
- Von Hoff D, Ervin T, Arena F, et al. Randomized phase III study of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine vs gemcitabine alone in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas (MPACT). J Clin Oncol. 30, 2012 (suppl 34; abstr LBA148).
- Desai N, Trieu V, Damascelli B, Soon-Shiong P. SPARC expression correlates with tumor response to albumin-bound paclitaxel in head and neck cancer patients. Transl Oncol. 2009 May; 2(2): 59-64.
- Fisher S, Patel S, Bagci P, et al. An analysis of ERCC1, hENT1, RRM1, and RRM2 expression in resected pancreas adenocarcinoma: Implications for adjuvant treatment. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr 206).
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Источник
Рак поджелудочной железы (РПЖ) — самая сложная область клинической онкологии.
Долго живущие больные с этим диагнозом описываются как исключение.
Мировая онкологическая статистика, представленная МАИР за 2002 г., свидетельствует о том, что РПЖ по заболеваемости занимает 13-е место для обоих полов, а по смертности — 8-е.
В абсолютных цифрах диагностировано 232 306 вновь заболевших, умерло 227 023 пациента. Соотношение смертности к заболеваемости близко к единице — 0,98. Такой грозный показатель не приводится ни для какой другой формы опухоли. Практически показатели заболеваемости и смертности одинаковы.
В России заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 9 случаев на 100 000 населения (10-е место в структуре злокачественных новообразований). В 2006 г. вновь диагностировано 13 223 пациента с РПЖ, умерло 14 116 больных (6-е место по уровню смертности). С 1990 г. заболеваемость РПЖ у мужчин увеличилась на 7,4%, у женщин — на 4,9%.
Самая частая злокачественная опухоль поджелудочной железы — протоковая аденокарцинома (80% больных). Стадирование рака поджелудочной железы приведено в табл. 9.15.
Таблица 9.15. Группировка рака поджелудочной железы по стадиям
Панкреатический рак метастазирует не только по лимфатическим сосудам, но и через систему воротной вены, а кроме того, периневрально. Отдаленные метастазы описываются в печени, легких, по брюшине у 60% больных во время первичной диагностики.
Только радикальная гастропанкреатодуоденальная резекция (ГПДР) имеет потенциальную возможность излечения больных раком поджелудочной железы. Однако опухоли у 85-95% больных с впервые установленным диагнозом РПЖ нерезектабельны либо из-за местного распространения, либо в связи с отдаленным метастазированием. В США среди больных с 1996 по 2002 г. лишь у 8% был локальный рак, у 31 % — регионарное распространение и у 61 % — метастатический РПЖ.
Выживают пациенты, у которых по краям резекции нет опухолевых клеток, нет инвазии магистральных сосудов (этот тип операций обозначают символом R0). В обзоре публикаций 1990-х годов (13 сообщений) подводятся итоги выполнения ГПДР у 1238 больных. Средняя их выживаемость составила 15,5 мес, 5-летняя выживаемость — 11,1 %.
Споры по поводу роли хирургии при раке поджелудочной железы продолжаются в течение многих лет. Есть крайние точки зрения: полный отказ от радикальных операций и требование расширения объемов и показаний к хирургическому лечению.
Консерваторы считают, что после паллиативных вмешательств больные живут комфортабельнее и дольше, чем после радикальных резекций, при которых высока послеоперационная летальность и неудовлетворительны отдаленные результаты.
Сторонники агрессивных подходов исходят из того, что послеоперационная летальность благодаря развитию анестезиологии и реанимации сократилась, а шанс выжить имеют лишь радикально прооперированные больные.
После радикальных операций по поводу РПЖ у 50-80% пациентов возникают метастазы. Отсюда понятно стремление онкологов с помощью химиолучевого лечения снизить частоту рецидивов болезни и повысить показатели общей выживаемости.
Международное исследование CONCO-001 (2008), проведенное у 354 оперированных по поводу локального РПЖ больных, показало, что гемцитабин в адъювантном режиме приводит к медиане выживаемости 22,8 мес, в группе наблюдения этот показатель равен 20,2 мес. (р = 0,005).
Безрецидивная выживаемость у получавших гемцитабин составила 13,4 мес, в контрольной группе — 6,9 мес. (р
В выводах Международной конференции по гастроинтестинальному раку (Барселона, 2007 г.) утверждается, что адъювантная терапия после гастропанкреатодуоденальной резекции требуется 80% больных раком поджелудочной железы.
В настоящее время проводятся исследования, оценивающие значение комбинаций в сравнении с монотерапией при адъювантном лечении РПЖ.
Тема неоадъювантной терапии РПЖ разрабатывалась в раковом центре MD Anderson в Хьюстоне. В качестве предоперационного лечения применялась комбинация фторурацила, доцетаксела и гемцитабина + облучение (30 и 50 Гр). Медиана выживаемости при неоадъювантном химиолучевом лечении и ГПДР — 25 мес, в хирургическом контроле — 17 мес (Pisters, 1998). Новый режим, который сейчас изучается, предусматривает 5 циклов гемцитабина и цисплатина 1 раз в 2 нед., затем в течение 3 нед. облучение (30 Гр в виде 3 фракций) и еще 4 дозы гемцитабина. Операция выполняется на 16-й неделе. Медиана выживаемости у 86 больных составила 30 мес. (Wolff etal., 2002).
Ведутся работы по применению химиолучевой терапии и таргетных препаратов неоадъювантно. Рак поджелудочной железы — химиорезистентная опухоль; из-за скоротечности и фатальности заболевания главные критерии оценки терапевтических воздействий — медиана общей выживаемости, 1- и 2-летняя выживаемость.
В настоящее время нет единого стандарта лекарственной терапии нерезектабельного РПЖ.
Большинство исследователей отмечают слабую эффективность химиотерапии РПЖ. Тем не менее известны работы, целью которых было сравнение эффективности энергичной симптоматической терапии и химиотерапии (XT). Показано, что получавшие лишь симптоматическое лечение прожили в среднем 2,5-3 мес. В то же время в группе больных, подвергнутых лечению противоопухолевыми препаратами, медиана выживаемости составила 6 мес. При этом в последней группе качество жизни пациентов было лучше.
Инфузионное введение фторурацила с лейковорином, или применение фторпиримидинов (капецитабин, УФТ, S-1), или таких препаратов, как митомицин, могут привести к частичному эффекту до 8% при медиане выживаемости 5-6 мес.
С 1996 г. основным препаратом для лечения рака поджелудочной железы стал гемцитабин. По данным конца XX в., гемцитабин вызвал уменьшение опухоли поджелудочной железы или ее метастазов всего в 12% случаев, но у многих больных отмечался выраженный симптоматический эффект (до 30%), обозначаемый как клиническое улучшение. Была разработана система оценки эффекта при РПЖ.
Критериями улучшения считаются ослабление болевого синдрома на 50%, снижение потребления анальгетиков и наркотиков на 50%, изменение статуса Карновского в лучшую сторону на 20% и положительная динамика массы тела. В сравнительных исследованиях гемцитабин оказался эффективнее капельно вводимого фторурацила и по проценту общего эффекта, и по контролю симптомов, и по клиническому улучшению, и по медиане выживаемости (после применения гемцитабина 1 год выжило 18% пациентов, после назначения фторурацила — 2 %).
Кроме стандартных доз гемцитабина (1000-1500 мг/м2 за 30 мин в 1, 8 и 15-й дни) изучен еще один вариант применения препарата в режиме фиксированной дозировки введения (FDR) 10 мг/м2/мин. В эксперименте было показано, что такое дозирование позволяет увеличить внутриклеточный уровень фосфорилированных метаболитов гемцитабина (трифосфат гемцитабина) — основного ингибитора рибонуклеотидредуктазы.
Прямое сравнение гемцитабина в стандартных и FDR-дозах обнаружило при РПЖ некоторое увеличение медианы выживаемости — с 5 до 8 мес. Но это увеличение обозначено исследователями как тенденция из-за статистической недостоверности (р = 0,13). Не удалось подтвердить достоверность продления медианы при использовании гемцитабина в режиме FDRb комбинациях с другими препаратами.
В связи с ярким паллиативным и симптоматическим эффектом гемцитабина разработаны его комбинации почти со всеми химиопрепаратами, к которым выявлена чувствительность в режиме монотерапии при раке поджелудочной железы, а также с зарегистрированными для лечения солидных опухолей таргетными препаратами.
Комбинация GF включает гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни) и фторурацил (струйно 400 мг/м2 в 1-й и 2-й дни или капельно 600 мг/м2 в течение 22 ч в 1-й и 2-й дни). Эффект при этом режиме достигается в 19 % случаев, но клиническое улучшение регистрируется у 59% пациентов, 1 год выживает 38% больных. При сравнении с монотерапией режим повышает медиану выживаемости с 5,4 до 6,7 мес.
Комбинация GemCap состоит из гемцитабина (1000 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни) и капе-цитабина (1600 мг/м2 ежедневно в течение 3 нед.), циклы повторяют каждые 4 нед. Эффект отмечается в 45,4% случаев, клиническое улучшение — в 63,6%. В рандомизированном исследовании медиана выживаемости после комбинаций составила 8,4 мес, после монотерапии — 7,2 мес
Режим GP: гемцитабин 1000 мг/м2 и цисплатин 25 мг/м2. Оба препарата вводят в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Результаты у ранее не леченных и леченных больных одинаковы, объективный эффект в 24-30% случаев. В рандомизированном исследовании медиана выживаемости при комбинации составила 7,5 мес, при монотерапии — 5 мес.
Комбинация GM включает гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни) и митомицин (5 мг/м2 в 1 -й день). Циклы повторяют каждые 4 нед., эффект фиксируется в 28,5 % случаев, клиническое улучшение — в 46,6%.
Режим DG состоит из доцетаксела (35 мг/м2) и гемцитабина (1000 мг/м2), оба препарата применяют в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла. Эффект отмечается у 20 % больных, стабилизация — у 53 %.
Режим GemOx: гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й и 15-й дни. Эффект наблюдается у 73 больных, клиническоеулучшение — у 58%, медиана выживаемости составляет 10,3 мес В рандомизированном исследовании медиана выживаемости при комбинации равнялась 9 мес, при монотерапии — 5 мес.
4-компонентная комбинация FOLFIRINOX состоит из оксалиплатина (85 мг/м2 в 1-й день), иринотекана (180 мг/м2 в 1-й день), лейковорина (400 мг/м2 в 1-й день) и фторурацила (400 мг/м2 струйно в 1-й день, 2,6 г/м2 капельно в течение 96 ч в 1-4-й день). Эффект регистрируется в 33,3% случаев, стабилизация — в 50%; 1 год выживает 38,8% больных, медиана выживаемости составляет 9,5 мес.
При местнораспространенном РПЖ используют в комплексе XT и облучение.
В рандомизированных исследованиях 1960-х годов сравнивался эффект облучения 40 Гр и химиотерапия (фторурацил) с облучением. Медиана общей выживаемости составила соответственно 6,3 и 10,4 мес, 1-летняя выживаемость — 6 и 25%. В 1980-е годы доза лучевой терапии была увеличена до 60 Гр, при этом медиана выживаемости составила 5,3 и 11,4 мес. соответственно.
Активно комбинируют облучение с режимом GP (гемцитабин + цисплатин). При этом 50% больных выживают более года,у 60% отмечается клиническоеулучшение, объективный эффект регистрируется в 30% случаев.
Комбинация доцетаксела (65 мг/м2 в 1, 15 и 29-й дни) и гемцитабина (400 мг/м2 в 1, 15 и 29-й дни) с облучением (50,4 Гр) при нерезектабельном раке приводит к эффекту в 67 % случаев, 30% пациентов удается после такой терапии выполнить радикальную операцию.
Исследование GERGOR (Хьюстон) показало, что при местнораспространенном РПЖ параллельное облучение и XT хуже по результатам, чем последовательное применение химиотерапии, а затем — облучения. Медиана выживаемости при параллельном назначении двух методов терапии равнялась 8,5 мес, при последовательном (сначала XT, а затем лучевая терапия) — 11,9 мес.
Существует представление, что рак поджелудочной железы относится к гормонозависимым опухолям. В пользу этого положения свидетельствуют половые различия в частоте РПЖ (чаще у мужчин), а также обнаружение в опухолевых клетках рецепторов стероидных гормонов. Правда, была замечена низкая способность связывания рецепторов с гормонами в культуре клеток человеческого РПЖ.
У пожилых женщин с раком поджелудочной железы отмечен эффект тамоксифена (медиана выживаемости 7 мес). Регистрируется снижение маркера СА 19-9 после применения этого антиэстрогена; в ряде исследований утверждается, что 1-летняя выживаемость в этой группе может достигать 25 %.
Октреотид (100-200 мг/сут п/к) приводит к стабилизации опухолевого процесса в 27% случаев, 9% леченных октреотидом переживают 1 год. Депо-форма октреотида (Сандостатин ЛАР) можетусиливать эффект гемцитабина. Препарат применяется по 160 мг в/м каждые 2 нед., всего 4 инъекции. РПЖ характеризуется генетическими мутациями KRAS, инактивацией супрессорных генов р53, DPC4, р16, BRCA2, мутациями генов, ответственных за исправление дефектов ДНК, гиперэкспрессией EGFR и VEGFR.
В комбинационных режимах на основе гемцитабина оценивается роль бевацизумаба, эрлотиниба и цетуксимаба как при терапии метастатического РПЖ, так и в адъювантных режимах после операции. Пока достоверные результаты достигнуты при сравнении эффекта комбинации эрлотиниба и гемцитабина и монотерапии гемцитабином при метастатическом раке поджелудочной железы. Выживаемость 1 год составляет 24 и 17% соответственно. Эрлотиниб зарегистрирован для терапии метастатического РПЖ.
Стандартным препаратом, на основе которого разрабатываются химиотерапевтические режимы для РПЖ, является гемцитабин. Будучи малоактивным в режиме монотерапии (8-12%), препарат характеризуется выраженным симптоматическим эффектом до 30%, а в комбинациях с фторурацилом или оксалиплатином, цисплатином, или митомицином, или доцетакселом приводит к клиническому улучшению в 50-60% случаев и медиане выживаемости 10-11 мес. у ответивших на терапию.
Неоадъювантная химиотерапия гемцитабином и капецитабином (2 курса) выполняется больным с IIА стадией рака поджелудочной железы как тест на операбельность. Если больные прогрессируют, операция не проводится (Tempera 2010). Гемцитабин в адъювантном режиме после гастропанкреатодуоденальной резекции увеличивает медиану безрецидивной выживаемости с 6,9 до 13,4 мес. В адъювантной XT гемцитабином нуждается 80% оперированных больных. Надежды контроля РПЖ связывают с дальнейшими разработками молекулярной биологии.
Режимы терапии
Адъювантная терапия
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни; повторяют каждые 28 дней, всего 6 циклов.
Местнораспространенный процесс
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-3-й и 29-31-й дни, затем еженедельно начиная с 21-го дня.
Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 4000 Гр начинается одновременно и проводится одномоментно с химиотерапии.
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Лучевая терапия в СОД 5040 Гр, 1,8 Гр/сут.
Химио- и лучевая терапия начинаются одновременно и проводятся одномоментно. После окончания химиолучевой терапии проводят 3 цикла гемцитабина 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни каждые 28 дней.
Метастатический рак поджелудочной железы
GEM-CAP
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Капецитабин — 650 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 21 день. или
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Капецитабин — 880 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-21-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.
GEM-OX
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни. Повторение цикла каждые 3 нед.
GP
Гемцитабин — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин — 25 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни. Повторение цикла каждые 28 дней.
FOLFIRINOX
Оксалиплатин — 85 мг/м2 в/в в 1-й день.
Иринотекан — 180 мг/м2 в/в в 1-й день.
Лейковорин — 400 мг/м2 в/в в 1-й день.
Фторурацил — 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день + 2600 мг/м2 в/в 96-часовая инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
Гемцитабин+эрлотиниб
Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в еженедельно 7 нед., затем после перерыва (1 нед.) еженедельно 3 нед.
Эрлотиниб 1000 мг/м2 перорально ежедневно. Повторение 3-недельных циклов каждые 28 дней.
A.M. Гарин, И.С. Базин
Опубликовал Константин Моканов
Источник
