Пилори рак поджелудочной железы
Факторы внешней среды
Возможно, в качестве запускающего момента выступают различные факторы внешней среды, в частности курение. Существуют данные о сильной взаимосвязи курения и риска развития ХП, который, в свою очередь, может трансформироваться в рак ПЖ. Ранее считалось, что риск развития рака ПЖ у выкуривающих одну пачку сигарет в день в 4 раза выше, чем у некурящих, а при курении более 40 сигарет в день риск развития рака ПЖ повышается в 10 раз.
На аутопсии у курящих обнаруживают гиперпластичсскис изменения в эпителии протоков ПЖ (увеличивается число кпеток с атипичными ядрами), причём эти изменения особенно выражены у злостных курильщиков. Остаётся, однако, непонятным, курение — прямой фактор риска для развития рака ПЖ или его действие опосредовано через развитие ХП, для которого и характерно развитие гиперпластических процессов в протоковом эпителии.
По данным большинства проведённых в последние годы исследований определено, что курение — не прямой фактор риска для рака ПЖ. Существуют данные, что приблизительно одна треть из всех опухолей, возникающих на фоне ХП, связана с курением, в то время как оставшиеся две трети, по всей видимости, связаны с другими причинами, провоцирующими канцерогенез в комбинации с курением. Прекращение курения не снижает риск рака ПЖ до уровня тех, кто никогда не курил.
Предполагалось, что важнейшую роль в онкогенезе рака ПЖ несут нитрозоамины, содержащиеся в табаке, которые, попадая в ПЖ, реагируют с ДНК и активируют специфические онкогены (K-ras). Данное мнение укрепилось после того, как стало известно, что с помощью нитрозаминов можно индуцировать рак ПЖ у животных в эксперименте.
На данный момент достаточно однозначны суждения о роли пищевых продуктов в генезе рака ПЖ. Особое значение принадлежит потреблению животных белков и мяса.
Показана прямая зависимость между смертностью от рака ПЖ и уровнем потребления мясных продуктов. В странах с высоким потреблением мяса и животного жира на душу населения (Новая Зеландия, Дания, США, Канада) смертность от рака ПЖ наибольшая, в то время как в Японии, Италии и Израиле, где потребляемость названных продуктов значительно ниже, меньше и показатели смертности от этого заболевания.
В Японии замечено, что у тех, кто ест мясо ежедневно, риск возникновения рака ПЖ в 2,54 раза выше по сравнению с теми, кто ест в основном, морепродукты. Разноречивы сведения о значении вида мяса. Одни исследователи утверждают, что более рискованно ежедневно питаться свининой, а другие показывают преимущественную опасность от потребления говядины. Возможно, один из механизмов канцерогенеза при употреблении в пищу большого количества мяса и животных жиров — гиперсекреция холецистокинина слизистой оболочкой ДПК на фоне ежедневного поступления в неё химуса с преобладанием компонентов животного происхождения. Косвенно подтверждают эту теорию развития рака ПЖ данные о защитном эффекте фруктово-овощной диеты в отношении возникновения этого заболевания.
В контексте вышесказанного нельзя не упомянуть данные нескольких проспективных исследований и исследований случай-контроль, согласно которым в ряде регионов, где население употребляет в пищу большое количество рыбы, значительно реже встречается рак ПЖ благодаря индукции апоптоза и выраженному подавлению пролиферации раковых клеток.
Последние исследования свидетельствуют, что высокое содержание длинноцепочечных w3-полиненасыщенных жирных кислот в рационе питания связано с подавлением опухолевого роста и метастазирования, в том числе при раке ПЖ. По экспериментальным данным, такие компоненты рыбьего жира, как декозогексаеновая и эйкозопентаеновая кислоты, в животных моделях проявляли тормозящие эффекты за счет подавления митоза и потенцирования апоптоза.
Ряд исследований показал, что противоопухолевый эффект рыбьего жира опосредован низкой продукцией метаболитов в реакциях, катализируемых циклооксигеназой и липоксигеназой. Циктооксигеназа-2 не только конвертирует арахидоновую кислоту в простагландины, стимулирующие воспалительные реакции в повреждённых тканях, но и производит мутагены при метаболизировании ряда канцерогенных веществ, стимулируюших пролиферацию и ангиогенез.
По экспериментальным данным, циклооксигеназа-2 ингибирует апоптоз у трансгенных мышей с повышенной экспрессией циклооксигепазы-2 и вызывает прогрессирующие изменения клеток, включая дисплазию и потерю нормальной архитектоники ткани. У людей во всех случаях рака ПЖ выявлена высокая экспрессия циктооксигеназы-2 опухолевой тканью, достоверно превышающая уровень экспрессии этого фермента в ткани здоровой ПЖ (примерно в 3-4 раза).
Значение алкоголя в возникновении рака ПЖ до сих пор не доказано. Результаты разных публикаций весьма противоречивы. Существуют даже данные о защитной роли столового вина, возможно обусловленной высоким содержанием в виноградном вине биофлавоноидов, обладающих выраженными антиоксидантными свойствами.
На наш взгляд, взаимосвязь потребления алкоголя и рака ПЖ может быть объяснена достаточно просто — этанол провоцирует эпизоды ОП, утяжеляет течение ХП, способствует более быстрому развитию панкреатолитиаза и сахарного диабета, что служит непосредственным фоном для развития рака.
Крайне противоречивы сведения о роли потребления кофе в отношении рака ПЖ. Сенсационными и пугающими были результаты первых эпидемиологических исследований, когда была показана связь между ежедневным потреблением этого напитка и повышенным риском возникновения новообразования. Эпидемиологические данные были отчасти подтверждены сведениями о мутагенности этого напитка, его катализирующей активности по превращению в желудке пищевых нитритов в нитрозамины. Между тем последующие, более строгие эпидемиологические исследования не подтвердили канцерогенный эффект кофе и чая.
Целая группа индустриальных химических веществ повышает риск развития рака ПЖ при длительном производственном или бытовом контактах: дериваты бензилина. в-нафтиламинов, нитрозаминов, металлическая пыль, различные растворители, дихлордифенилтрихлорметилметан и другие.
Как известно, патогенез и прогрессирование ХП связаны с профилем цитокинов, персистирующих в ткани ПЖ: фактора некроза опухоли а, интерлейкинов 6 и 8, ростовых факторов, которые в больших концентрациях обнаружены и при раке ПЖ. Первичное эффекторное звено острой воспалительной реакции — моноциты, которые дифференцируются в тканевые макрофаги и, как известно, тесно взаимодействуют с цитокиновой сетью. Рак ПЖ обычно характеризуется значительной десмолластической реакцией; как правило, в гистологических препаратах рака ПЖ выявляют макрофаги.
Именно поэтому, весьма обоснованным выглядит мнение, что при воспалении каскад секретируемых в больших количествах цитокинов может ускорить опухолевый рост. Несмотря на название, фактор некроза опухоли а, выделяемый макрофагами, играет важную роль в процессе онкогенеза на фоне хронического воспаления, поскольку один из его биологических эффектов — ингибирование апоптоза клеток рака ПЖ.
Возможно и непосредственное повреждение ДНК на фоне ХП свободными радикалами кислорода и некоторыми соединениями азота, образующимися в больших количествах лейкоцитами и макрофагами при воспалении. В условиях оксидативного стресса на клеточный геном действуют многочисленные генотоксические вещества, приводящие к разрывам нитей ДНК. Одно из наиболее опасных таких веществ — 7,8-дигидро-8-оксогуанин, остатки которого в ДНК нередко образуют аномальные пары с аденином в ходе репликации, вызывая трансверсионные мутации. Необходимо отметить, что такие мутации, обнаруживаемые при раке ПЖ, особенно распространены в спектре мутаций защитного гена р53.
Повторное повреждение ткани и регенерация, наблюдаемые при ХП в присутствии высокоактивного азота и разновидностей кислорода, в итоге заканчиваются генетическими изменениями типа точечных мутаций, дслеций или перестановок. Таким образом, ХП значительно увеличивает риск развития рака ПЖ за счёт генетической неустойчивости; воспалительные клетки, хемокины и цитокины регулируют рост, миграцию и дифференцировку всех типов клеток в микроокружении опухоли, включая неопластические клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки.
За последние годы проведено множество исследований различных факторов риска развития рака ПЖ, о которых мы ещё не говорили, в частности половой и расовой принадлежности, сахарного диабета и инфекции Helicobacter pylori (И. pylori). Так, было выявлено, что рак ПЖ значительно чаще встречается у мужчин, чем у женщин, а также у лиц негроидной расы и больных, страдающих в течение длительного времени сахарным диабетом. Однако высокая частота сочетания сахарного диабета и рака ПЖ не даёт однозначного ответа на вопрос — действительно ли диабет предрасполагает к развитию рака ПЖ или рак ПЖ приводит к вторичному диабету Кроме того, не совсем понятно, сам ли сахарный диабет потенцирует развитие рака ПЖ, либо непосредственно панкреатит, на фоне которого могла развиться инкреторная недостаточность ПЖ, трансформируется в рак.
Относительно расовых различий было показано, что, например, в Соединённых Штатах Америки (США) чернокожее население заболевает раком ПЖ чаще — 14,9 случаев на 100 тыс. населения в год, в то время как люди белой расы значительно реже — 8,7 случаев на 100 тыс. населения в год.
Гастроктомия или резекция желудка, проведённые по поводу пептических язв и доброкачественных опухолей желудка, повышают риск развития рака ПЖ в 3—5 раз. Существует несколько теоретических объяснений этому. Во-первых, желудок участвует в разложении канцерогенных агентов. Во-вторых, при отсутствии желудка более активна секреция холецистокинина и гастрина, обусловливающих гиперсекрецию панкреатического сока и нарушение функционирования ПЖ. Косвенно подтверждает вышеизложенное тот факт, что аналоги соматостатина (антагонисты холецистокинина) тормозят развитие рака ПЖ в эксперименте.
Helicobacter pylori и рак поджелудочной железы
В ряде эпидемиологических исследований показана более высокая инфицированность И. pylori больных раком ПЖ по сравнению с остальным населением. Данные наблюдения подтверждены контролируемыми исследованиями в Финляндии, показавшими, что H.pylori-позитивные люди имеют статистически достоверно более высокий риск развития рака ПЖ по сравнению с H.pylori-отрицательной субкогортой. Точная роль Н. pylori в патогенезе рака ПЖ до сих пор подробно не изучена. Возможно, в этиопатогенезе рака ПЖ играет роль другая разновидность рода Helicobacter, а серологические исследования с антителами против Н. pylori могут быть, фактически, ложноположительными.
Ввиду неблагоприятного прогноза рака ПЖ, дальнейшие научные исследования с целью идентификации H. pylori и определения его роли в канцерогенезе этого новообразования могут иметь потенциальное значение для разработки профилактических мероприятий (эрадикании), подобно применяемым в настоящее время у больных с семейным анамнезом рака желудка либо с уже развившейся опухолью желудка. Поскольку рак ПЖ чаще возникает у лиц более низких социальных классов, возможна случайная ассоциация ХП и рака ПЖ, хотя это пока не подтверждено.
На основе имеющихся данных невозможно исключить патогенетическую связь между И. pylori и раком ПЖ. Местные воспалительные эффекты Н. pylori в желудке способствует хроническому выделению бактериальных цитотоксических веществ и провоспалительных посредников, приводящих к реализации системных эффектов инфекции. Гипотетическое существование разновидностей Helicobacter, способных к хроническому инфицированию ткани ПЖ, определяет необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Источник
Факторы внешней среды
Возможно, в качестве запускающего момента выступают различные факторы внешней среды, в частности курение. Существуют данные о сильной взаимосвязи курения и риска развития ХП, который, в свою очередь, может трансформироваться в рак ПЖ. Ранее считалось, что риск развития рака ПЖ у выкуривающих одну пачку сигарет в день в 4 раза выше, чем у некурящих, а при курении более 40 сигарет в день риск развития рака ПЖ повышается в 10 раз.
На аутопсии у курящих обнаруживают гиперпластичсскис изменения в эпителии протоков ПЖ (увеличивается число кпеток с атипичными ядрами), причём эти изменения особенно выражены у злостных курильщиков. Остаётся, однако, непонятным, курение — прямой фактор риска для развития рака ПЖ или его действие опосредовано через развитие ХП, для которого и характерно развитие гиперпластических процессов в протоковом эпителии.
По данным большинства проведённых в последние годы исследований определено, что курение — не прямой фактор риска для рака ПЖ. Существуют данные, что приблизительно одна треть из всех опухолей, возникающих на фоне ХП, связана с курением, в то время как оставшиеся две трети, по всей видимости, связаны с другими причинами, провоцирующими канцерогенез в комбинации с курением. Прекращение курения не снижает риск рака ПЖ до уровня тех, кто никогда не курил.
Предполагалось, что важнейшую роль в онкогенезе рака ПЖ несут нитрозоамины, содержащиеся в табаке, которые, попадая в ПЖ, реагируют с ДНК и активируют специфические онкогены (K-ras). Данное мнение укрепилось после того, как стало известно, что с помощью нитрозаминов можно индуцировать рак ПЖ у животных в эксперименте.
На данный момент достаточно однозначны суждения о роли пищевых продуктов в генезе рака ПЖ. Особое значение принадлежит потреблению животных белков и мяса.
Показана прямая зависимость между смертностью от рака ПЖ и уровнем потребления мясных продуктов. В странах с высоким потреблением мяса и животного жира на душу населения (Новая Зеландия, Дания, США, Канада) смертность от рака ПЖ наибольшая, в то время как в Японии, Италии и Израиле, где потребляемость названных продуктов значительно ниже, меньше и показатели смертности от этого заболевания.
В Японии замечено, что у тех, кто ест мясо ежедневно, риск возникновения рака ПЖ в 2,54 раза выше по сравнению с теми, кто ест в основном, морепродукты. Разноречивы сведения о значении вида мяса. Одни исследователи утверждают, что более рискованно ежедневно питаться свининой, а другие показывают преимущественную опасность от потребления говядины. Возможно, один из механизмов канцерогенеза при употреблении в пищу большого количества мяса и животных жиров — гиперсекреция холецистокинина слизистой оболочкой ДПК на фоне ежедневного поступления в неё химуса с преобладанием компонентов животного происхождения. Косвенно подтверждают эту теорию развития рака ПЖ данные о защитном эффекте фруктово-овощной диеты в отношении возникновения этого заболевания.
В контексте вышесказанного нельзя не упомянуть данные нескольких проспективных исследований и исследований случай-контроль, согласно которым в ряде регионов, где население употребляет в пищу большое количество рыбы, значительно реже встречается рак ПЖ благодаря индукции апоптоза и выраженному подавлению пролиферации раковых клеток.
Последние исследования свидетельствуют, что высокое содержание длинноцепочечных w3-полиненасыщенных жирных кислот в рационе питания связано с подавлением опухолевого роста и метастазирования, в том числе при раке ПЖ. По экспериментальным данным, такие компоненты рыбьего жира, как декозогексаеновая и эйкозопентаеновая кислоты, в животных моделях проявляли тормозящие эффекты за счет подавления митоза и потенцирования апоптоза.
Ряд исследований показал, что противоопухолевый эффект рыбьего жира опосредован низкой продукцией метаболитов в реакциях, катализируемых циклооксигеназой и липоксигеназой. Циктооксигеназа-2 не только конвертирует арахидоновую кислоту в простагландины, стимулирующие воспалительные реакции в повреждённых тканях, но и производит мутагены при метаболизировании ряда канцерогенных веществ, стимулируюших пролиферацию и ангиогенез.
По экспериментальным данным, циклооксигеназа-2 ингибирует апоптоз у трансгенных мышей с повышенной экспрессией циклооксигепазы-2 и вызывает прогрессирующие изменения клеток, включая дисплазию и потерю нормальной архитектоники ткани. У людей во всех случаях рака ПЖ выявлена высокая экспрессия циктооксигеназы-2 опухолевой тканью, достоверно превышающая уровень экспрессии этого фермента в ткани здоровой ПЖ (примерно в 3-4 раза).
Значение алкоголя в возникновении рака ПЖ до сих пор не доказано. Результаты разных публикаций весьма противоречивы. Существуют даже данные о защитной роли столового вина, возможно обусловленной высоким содержанием в виноградном вине биофлавоноидов, обладающих выраженными антиоксидантными свойствами.
На наш взгляд, взаимосвязь потребления алкоголя и рака ПЖ может быть объяснена достаточно просто — этанол провоцирует эпизоды ОП, утяжеляет течение ХП, способствует более быстрому развитию панкреатолитиаза и сахарного диабета, что служит непосредственным фоном для развития рака.
Крайне противоречивы сведения о роли потребления кофе в отношении рака ПЖ. Сенсационными и пугающими были результаты первых эпидемиологических исследований, когда была показана связь между ежедневным потреблением этого напитка и повышенным риском возникновения новообразования. Эпидемиологические данные были отчасти подтверждены сведениями о мутагенности этого напитка, его катализирующей активности по превращению в желудке пищевых нитритов в нитрозамины. Между тем последующие, более строгие эпидемиологические исследования не подтвердили канцерогенный эффект кофе и чая.
Целая группа индустриальных химических веществ повышает риск развития рака ПЖ при длительном производственном или бытовом контактах: дериваты бензилина. в-нафтиламинов, нитрозаминов, металлическая пыль, различные растворители, дихлордифенилтрихлорметилметан и другие.
Как известно, патогенез и прогрессирование ХП связаны с профилем цитокинов, персистирующих в ткани ПЖ: фактора некроза опухоли а, интерлейкинов 6 и 8, ростовых факторов, которые в больших концентрациях обнаружены и при раке ПЖ. Первичное эффекторное звено острой воспалительной реакции — моноциты, которые дифференцируются в тканевые макрофаги и, как известно, тесно взаимодействуют с цитокиновой сетью. Рак ПЖ обычно характеризуется значительной десмолластической реакцией; как правило, в гистологических препаратах рака ПЖ выявляют макрофаги.
Именно поэтому, весьма обоснованным выглядит мнение, что при воспалении каскад секретируемых в больших количествах цитокинов может ускорить опухолевый рост. Несмотря на название, фактор некроза опухоли а, выделяемый макрофагами, играет важную роль в процессе онкогенеза на фоне хронического воспаления, поскольку один из его биологических эффектов — ингибирование апоптоза клеток рака ПЖ.
Возможно и непосредственное повреждение ДНК на фоне ХП свободными радикалами кислорода и некоторыми соединениями азота, образующимися в больших количествах лейкоцитами и макрофагами при воспалении. В условиях оксидативного стресса на клеточный геном действуют многочисленные генотоксические вещества, приводящие к разрывам нитей ДНК. Одно из наиболее опасных таких веществ — 7,8-дигидро-8-оксогуанин, остатки которого в ДНК нередко образуют аномальные пары с аденином в ходе репликации, вызывая трансверсионные мутации. Необходимо отметить, что такие мутации, обнаруживаемые при раке ПЖ, особенно распространены в спектре мутаций защитного гена р53.
Повторное повреждение ткани и регенерация, наблюдаемые при ХП в присутствии высокоактивного азота и разновидностей кислорода, в итоге заканчиваются генетическими изменениями типа точечных мутаций, дслеций или перестановок. Таким образом, ХП значительно увеличивает риск развития рака ПЖ за счёт генетической неустойчивости; воспалительные клетки, хемокины и цитокины регулируют рост, миграцию и дифференцировку всех типов клеток в микроокружении опухоли, включая неопластические клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки.
За последние годы проведено множество исследований различных факторов риска развития рака ПЖ, о которых мы ещё не говорили, в частности половой и расовой принадлежности, сахарного диабета и инфекции Helicobacter pylori (И. pylori). Так, было выявлено, что рак ПЖ значительно чаще встречается у мужчин, чем у женщин, а также у лиц негроидной расы и больных, страдающих в течение длительного времени сахарным диабетом. Однако высокая частота сочетания сахарного диабета и рака ПЖ не даёт однозначного ответа на вопрос — действительно ли диабет предрасполагает к развитию рака ПЖ или рак ПЖ приводит к вторичному диабету Кроме того, не совсем понятно, сам ли сахарный диабет потенцирует развитие рака ПЖ, либо непосредственно панкреатит, на фоне которого могла развиться инкреторная недостаточность ПЖ, трансформируется в рак.
Относительно расовых различий было показано, что, например, в Соединённых Штатах Америки (США) чернокожее население заболевает раком ПЖ чаще — 14,9 случаев на 100 тыс. населения в год, в то время как люди белой расы значительно реже — 8,7 случаев на 100 тыс. населения в год.
Гастроктомия или резекция желудка, проведённые по поводу пептических язв и доброкачественных опухолей желудка, повышают риск развития рака ПЖ в 3—5 раз. Существует несколько теоретических объяснений этому. Во-первых, желудок участвует в разложении канцерогенных агентов. Во-вторых, при отсутствии желудка более активна секреция холецистокинина и гастрина, обусловливающих гиперсекрецию панкреатического сока и нарушение функционирования ПЖ. Косвенно подтверждает вышеизложенное тот факт, что аналоги соматостатина (антагонисты холецистокинина) тормозят развитие рака ПЖ в эксперименте.
Helicobacter pylori и рак поджелудочной железы
В ряде эпидемиологических исследований показана более высокая инфицированность И. pylori больных раком ПЖ по сравнению с остальным населением. Данные наблюдения подтверждены контролируемыми исследованиями в Финляндии, показавшими, что H.pylori-позитивные люди имеют статистически достоверно более высокий риск развития рака ПЖ по сравнению с H.pylori-отрицательной субкогортой. Точная роль Н. pylori в патогенезе рака ПЖ до сих пор подробно не изучена. Возможно, в этиопатогенезе рака ПЖ играет роль другая разновидность рода Helicobacter, а серологические исследования с антителами против Н. pylori могут быть, фактически, ложноположительными.
Ввиду неблагоприятного прогноза рака ПЖ, дальнейшие научные исследования с целью идентификации H. pylori и определения его роли в канцерогенезе этого новообразования могут иметь потенциальное значение для разработки профилактических мероприятий (эрадикании), подобно применяемым в настоящее время у больных с семейным анамнезом рака желудка либо с уже развившейся опухолью желудка. Поскольку рак ПЖ чаще возникает у лиц более низких социальных классов, возможна случайная ассоциация ХП и рака ПЖ, хотя это пока не подтверждено.
На основе имеющихся данных невозможно исключить патогенетическую связь между И. pylori и раком ПЖ. Местные воспалительные эффекты Н. pylori в желудке способствует хроническому выделению бактериальных цитотоксических веществ и провоспалительных посредников, приводящих к реализации системных эффектов инфекции. Гипотетическое существование разновидностей Helicobacter, способных к хроническому инфицированию ткани ПЖ, определяет необходимость дальнейшего изучения данной проблемы.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Источник
