Поджелудочная железа биохимические процессы

Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками Лангерганса, состоящими из клеток разного типа: α-клетки образуют глюкагон, β-клетки – инсулин, d-клетки – соматостатин, а также гормоны-стимуляторы эндокринной секреции (для желудка – панкреагастрин, для поджелудочной железы – секретин).

Глюкагон – полипептид, стимулирующий глюконеогенез и гликогенолиз, усиливает липолиз и кетогенез, вызывает секрецию инсулина. До 3% гормона (энтероглюкагон) вырабатывается α‑клетками желудка и тонкой кишки. В плазме гормон представлен 4 фракциями. Для определения глюкагона разработаны биологические методы (биоптаты железы) in vivo и in vitro и  радиоиммунологические (плазма) с применением суспензии «уголь-декстран» или метода двойных антител.

Инсулин – полипептид содержится в β‑клетках в виде проинсулина, который перед секрецией расщепляется на инсулин и С‑пептид, выделяющийся в кровь в эквимолярных количествах. С‑пептид неактивен. Инсулин принято считать главным гормоном поджелудочной железы, поскольку это единственный фактор, снижающий уровень глюкозы в крови; оказывает анаболическое влияние на все органы и ткани. Инсулин активирует доставку глюкозы тканям, накопление макроэргов в клетках, гликолиз, синтез гликогена, липогенез, регулирует обмен белка и нуклеиновых кислот. Для определения содержания инсулина в крови разработан ряд методов: биологические (с использованием жировых клеток, изолированной диафрагмы); радиорецепторные; иммуноферментные (гормон конъюгирован с β‑Д‑галактозидазой);  радиоиммунные; иммунометрические. В клинике практически используют последние два.

Определение С-пептида позволяет оценить работу β‑клеток: в присутствии экзогенного инсулина, при наличии антител к инсулину, при тесте с введением глюкагона (оценка секреторной способности железы).

Соматостатин – небольшой пептид, секретируется не только дефинитивными клетками поджелудочной железы, но также принадлежит семейству гипоталамических рилизинг-факторов. Соматостатин обладает широким спектром ингибирующих эффектов на эндокринные функции: в гипофизе тормозит секрецию тиреотропина, пролактина, снижает секрецию инсулина и особенно глюкагона поджелудочной железой, а также гормонов желудочно-кишечного тракта. Определяется методом радиоиммунного анализа. В клинике используется в комплексной диагностике расстройств эндокринной функции поджелудочной, щитовидной, половых желез, а также при общих нарушениях анаболических процессов и процессов роста.

Более полную информацию о соматотропной функции гипофиза получают, используя нагрузочные тесты стимуляции аргинином, глюкагоном, L-ДОФА, инсулином, тест угнетения глюкозой.

Нормальные величины

Клинико-диагностическое значение

Глюкагон

Накопление глюкагона отмечается при гипергликемии у больных сахарным диабетом, глюкагономе, хронической почечной недостаточности, при стрессах различной этиологии, травмах, акромегалии, циррозе печени. Уменьшение концентрации — при муковисцидозе, хроническом панкреатите.

Инсулин

Повышение содержания инсулина отмечено при сахарном диабете II типа, заболеваниях печени, акромегалии, инсулиноме, синдроме Кушинга, ожирении. Недостаток гормона наблюдается при юношеском диабете, гипопитуитаризме.

С-пептид

Увеличение уровня С-пептида выявляется при инсулиноме и хронической почечной недостаточности. Снижение — сахарный диабет I типа и поздние стадии сахарного диабета II типа.

Гормонами поджелудочной железы являются инсулин и глюкагон.

Глюкагон

Строение

Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3,5 кДа и периодом полураспада 3-6 мин.

Синтез

Осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: гипогликемия, адреналин.
Уменьшают: глюкоза, жирные кислоты.

Механизм действия

Аденилатциклазный активирующий.

Мишени и эффекты

Конечным эффектом является повышение концентрации глюкозы и жирных кислот в крови.

Жировая ткань

• повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и, соответственно, стимулирует липолиз.

Печень

• активация глюконеогенеза и гликогенолиза,
• за счет повышенного поступления жирных кислот из жировой ткани усиливает кетогенез.

Патология

Гиперфункция

Глюкагонома – редко встречающееся новообразование из группы нейроэндокринных опухолей. У больных отмечается гипергликемия и поражение кожи и слизистых оболочек.

Инсулин

Дополнительная, более подробная информация, об инсулине находится на следующей странице.

Строение

Представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, массой 5,7 кД, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками.

Синтез

Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют синтез и секрецию:

• глюкоза крови – главный регулятор, пороговая концентрация для секреции инсулина – 5,5 ммоль/л,
• жирные кислоты и аминокислоты,
• влияния n.vagus – находится под контролем гипоталамуса, активность которого определяется концентрацией глюкозы крови,
• гормоны ЖКТ: холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, желудочный ингибирующий полипептид,
• хроническое воздействие гормона роста, глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов.

Уменьшают: влияние симпато-адреналовой системы.

Механизм действия

Осуществляется через  рецепторы с тирозинкиназной активностью (подробно).

Мишени и эффекты

Основным эффектом является снижение концентрации глюкозы в крови благодаря усилению транспорта глюкозы внутрь миоцитов и адипоцитов и  активации внутриклеточных реакций утилизации глюкозы:

• активируя фосфодиэстеразу, которая разрушает вторичный мессенджер цАМФ, инсулин прерывает эффекты адреналина и глюкагона на печень и жировую ткань. 
• в мышцах и жировой ткани стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),
• в печени и мышцах ускоряет синтез гликогена (активация гликогенсинтазы).
• в печени, мышцах и адипоцитах инсулин стимулирует гликолиз, активируя фосфофруктокиназу и пируваткиназу.
• полученный в гликолизе пируват превращается в ацетил-SКоА под влиянием активированного инсулином пируватдегидрогеназного комплекса, и далее используется для синтеза жирных кислот. Превращение ацетил-SКоА в малонил-SКоА, первый субстрат синтеза жирных кислот, также стимулируется инсулином (ацетил-SКоА-карбоксилаза).
• в мышцах усиливает транспорт нейтральных аминокислот в миоциты и стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Ряд эффектов инсулина заключается в изменении транскрипции генов и скорости трансляции ферментов, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток. 

Благодаря этому индуцируется синтез ферментов метаболизма

• углеводов в печени (глюкокиназа, пируваткиназа, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа),
• липидов в печени (АТФ-цитрат-лиаза, ацетил-SКоА-карбоксилаза, синтаза жирных кислот, цитозольная малатдегидрогеназа) и адипоцитах (ГАФ-дегидрогеназа, пальмитатсинтаза, липопротеинлипаза).

и происходит репрессия фосфоенолпируват-карбоксикиназы (подавление глюконеогенеза).

Инактивация инсулина 

Инактивация инсулина начинается после интернализации инсулин-рецепторного комплекса и образования эндосомы, в которой и происходит деградация инсулина.  Участвуют две ферментные системы:

1. Глутатион-инсулин-трансгидрогеназа, которая восстанавливает дисульфидные связи между цепями А и В, в результате чего гормон распадается.
2. Инсулиназа (инсулин-протеиназа), гидролизующая инсулин до аминокислот. 

Период полужизни инсулина не превышает 5-6 минут.  Происходит деградация в основном в печени и почках, но и другие ткани принимают в этом участие. Также в почках инсулин может фильтроваться, захватываться эпителиоцитами проксимальных канальцев и разрушаться до аминокислот.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет. Для диагностики этих патологий в клинике активно используют нагрузочные пробы и определение концентрации инсулина и С-пептида.

Роль панкреатического сока в процессе пищеварения

Поступая в двенадцатипёрстную кишку, пища подвергается действию сока заложенных в слизистой оболочке кишки бруннеровских и либеркюновых желёз. Сок их содержит много слизи и фермент, аналогичный пепсину (действует в кислой среде); сок оказывает также слабое действие на расщепление жиров и крахмала и активирует действие ферментов ПЖ. Однако главными по действию на пищеварение в двенадцатипёрстной кишке являются сок ПЖ и желчь.

Панкреатический сок — бесцветная прозрачная жидкость основной реакции (рН 7,8 — 8,4), но концентрация ионов Н+ зависит от фазы пищеварения и может колебаться (от рН 4 до рН 8,5), что зависит от наличия бикарбонатов в нём (39). Состав секрета ПЖ сложен, недаром слово «секрет» заменяют нередко словом «сок поджелудочной железы». Сок содержит набор энзимов и электролитов (табл. 1) (36).

Табл. 1. Состав сока поджелудочной железы.

Под влиянием сока ПЖ, солей парных желчных кислот и других факторов, стимулирующих пищеварение, происходит переваривание белков (частично до аминокислот (АК), но главным образом до простых пептидов), углеводов и жиров. В двенадцатиперстной кишке расщепляется 53-65% углеводов и белков, принятых с пищей, и небольшое количество жиров (39).

Особенности метаболизма поджелудочной железы Внешнесекреторная функция поджелудочной железы

Секреция воды. У человека ПЖ за сутки выделяет около 1 л поджелудочного сока. Синтез жидкой части панкреатического сока, включение в него электролитов совершаются преимущественно в протоковых клетках. Образуемый секрецией ацинарных клеток и клеток протоков сок ПЖ является гипертоническим и обусловливает движение воды по системе протоков ПЖ вплоть до их впадения в кишку. Сок, вытекающий из большого дуоденального соска (Фатеров сосок) в кишку, является изоосмотическим с плазмой.

Секреция электролитов. Предполагалось, что транспорт электролитов имеет место в мелких, а не в крупных протоках ПЖ. С помощью уравнения Нернста была рассчитана концентрация Na+, K+, Cl? , HCO3? в плазме и соке ПЖ. Когда концентрация иона натрия в плазме изменяется, происходит аналогичный сдвиг концентрации иона в соке ПЖ. В основе секреции электролитов ПЖ находятся метаболически зависимые транспортные процессы (активный транспорт). Концентрация Ca2+ в соке ПЖ изменяется параллельно содержанию в нем ферментов (амилазы).

Механизмы секреции бикарбонатов. Бикарбонат, вероятно, образуется в особых клетках и клетках железистых протоков. В образовании бикарбонатов решающую роль играет фермент карбоангидраза. Это доказано путём введения веществ, ингибирующих его синтез. Концентрация HCO3? в соке ПЖ в 4-5 раз превосходит концентрацию анионов в крови. Концентрация бикарбонатов находится в зависимости от скорости секреции: при низкой скорости секреции концентрация бикарбонатов и хлоридов является близкой к концентрации их в плазме (36).

Секреция пищеварительных ферментов. Установлено, что около 75% всей образующейся в железе энергии аденозинтрифосфата (АТФ) затрачивается на синтез ферментов и лишь 10% — для переноса ионов. При длительном недостатке белков в пище может развиться дегенерация ПЖ. Некоторые ферменты, например, амилаза и липаза в клетках ПЖ, находятся в активной форме, в то время как протеолитические ферменты образуются в неактивной форме. Повреждения или нарушения проходимости железистых протоков ведут в результате распада белков и жиров к нарушению структуры ткани железы (39).

В пищеварительных процессах в кишечнике ферменты сока ПЖ играют главную роль. Состав и значение их различны (табл. 2).

Секреторную деятельность ациноциты осуществляют циклически. Их секреторный цикл занимает в среднем 1,5-2 часа. Однако в зависимости от физиологических потребностей организма в пищеварительных ферментах этот цикл может сократиться или, наоборот, увеличиться (68).

Около 20% общей массы ПЖ приходится на ферменты. При массе 80-100 г она продуцирует в сутки 1,5-2 л преимущественно белкового секрета, основу которого составляют 12 известных ферментов. По выходу готового продукта на единицу массы ПЖ можно сравнить только с почками, так как она продуцирует 20 мл секрета на 1 г массы в сутки.

Таблица 2. Состав протеинов в соке поджелудочной железы.

Из всех ПЖ ферментов наибольшее значение, особенно при патологических состояниях, имеют протеолитические ферменты (рис. 1). Основное физиологическое и патологическое значение протеаз, помимо участия их в пищеварении, состоит в том, что, обладая кининогеназным действием, они при определенных условиях вызывают образование вазоактивных полипептидов кининов из тканевых и плазменных белков кининогенов. В физиологических условиях кининовая система осуществляет гуморальную регуляцию гемодинамики, свертывания крови и фибринолиза, секреторного процесса, функции почек и т.д. (11).

Рисунок 1. Ферменты поджелудочной железы.

В секреторном процессе ПЖ выделяют следующие стадии:

Поступление через эндотелий сосудов, базальную мембрану и базальную плазматическую мембрану ацинуса соединений, необходимых для синтеза протеина.

Рибосомальный синтез первичного белкового секрета в зернистом ЭПР.

«Созревание» белкового секрета в структурах комплекса Гольджи.

Накопление секрета в гранулах.

Объединение мембран зимогенных гранул с плазмолеммой и экструзия содержимого гранул, когда ферменты оказываются в просвете протоков.

В межпищеварительный период синтез и секреция ферментов ацинарными клетками ПЖ резко снижаются, но полностью функционировать клетки не прекращают и только находятся в фазе сниженной физиологической активности. После воздействия на организм холецистокинином-панкреозимином в ацинарных клетках ПЖ наблюдаются различные структурные изменения. Увеличивается количество секреторных гранул, которые могут даже отодвинуть ядро и комплекс Гольджи к базальной мембране.

Скорость синтеза и цикл обмена секреторных протеинов превышают скорость синтеза и цикл обмена структурных белков. Среднее время полураспада структурных белков составляет 3,5-5 сут, в то время как секреторных белков — от 10 до 12 ч.

Для максимального синтеза амилазы необходима доставка всего десяти АК и особенно — триптофана. Даже введение только одного триптофана оказывается достаточным для возбуждения секреции.

Основной способ выведения секрета из ацинарной клетки — мерокриновый, но не исключаются и другие способы выведения образовавшихся ферментов. Экзоцитоз происходит с большой скоростью.

Важной особенностью секреции в ПЖ является то, что ферменты синтезируются в неактивной форме в виде проферментов или зимогенов. Среди множества различных проферментов ключевую роль играет трипсиноген. Попадая в кишечник, он под действием энтеропептидазы превращается в трипсин. Энтеропептидаза — протеиназа, локализованная на поверхности клеток слизистой двенадцатиперстной кишки. Она отщепляет от трипсина короткий пептид, вследствие чего функциональные группы в трипсине перестраиваются и образуют активный центр. Образующиеся молекулы трипсина могут активировать следующие молекулы трипсиногена, аутокаталитически отщепляя пептид, а также активировать другие зимогены ПЖ. Активированные таким образом ферменты ПЖ способствуют интенсивному перевариванию пищевых белков (71) (рис. 2).

Рисунок 2. Активация пищеварительных ферментов поджелудочной железы.

Полагают, что в ПЖ существует гомогенная популяция ацинарных клеток, каждая из которых, по-видимому, содержит гомогенную популяцию зимогенных гранул. И если опорожнение клеток от секрета происходит только путем экзоцитоза, то в составе сока ПЖ энзимы должны всегда выделяться в смеси в общей пропорции. Однако если при введении холецистокинина выделяются все энзимы, то после мнимого кормления у человека трипсина и химотрипсина выделялось меньше, чем липазы, а амилазы не было вовсе (36).