Поджелудочная железа при муковисцидозе патанатомия
Муковисцидоз
– аутосомно-рецессивное заболевание,
характеризующееся генерализованным
метаболическим дефектом с поражением
эндокринных желез: слюнных, поджелудочной
железы, потовых. Это наиболее частое
летальное наследственное заболевание
среди лиц белой расы.
Муковисцидоз
обусловлен мутацией гена, который
локализуется в хромосоме 7. При мутации
клетки эпителия желез утрачивают
способность секретировать воду и
хлориды, при этом слизь становится
вязкой, густой. Густой вязкий секрет
слизистых желез закупоривает протоки
желез, что приводит к развитию патологии
в органах: поджелудочной железе, легких,
печени. Развивается нередко кишечная
непроходимость. В протоках потовых
желез дефект транспорта хлоридов
сопровождается накоплением их (хлоридов)
в поте в 3 – 5 раз.
Формы
муковисцидоза.
Выделяют
4 основные формы:
мекониальный
илеус;кишечную;
бронхолегочную;
смешанную форму.
Мекониальный
илеус
проявляется избыточным накоплением в
кишечнике густого вязкого мекония, что
приводит к полной кишечной непроходимости
в первые дни жизни ребенка.Кишечная форма
характеризуется расстройством
пищеварения в связи с нарушением
поступления в кишечник ферментов
поджелудочной железы, расщепляющих
жиры. Дети отстают в развитии, живот
вздут, стул обильный, зловонный, с
обилием жира. В патологический процесс
вовлекается печень (стеатоз, холестатический
гепатит).Бронхолегочная
форма
развивается в связи с образованием в
просвете дыхательных путей вязкого
секрета, что вызывает их обструкцию с
появлением ателектазов и нарушает
функцию мерцательного эпителия. Задержка
секрета в просвете дыхательных путей
приводит к быстрому присоединению
бактериальной инфекции.Смешанная форма
является
наиболее распространенной формой.
Патологические
изменения.
Поджелудочная
железа
очень плотная, с множественными кистами,
очагами некроза и жировой инфильтрацией.
М
и к р о с к о п и ч е с к и эпителий железы
атрофирован, протоки закупорены секретом,
в некоторых из них могут быть камни,
развивается прогрессирующий фиброз. У
детей, умерших в раннем возрасте,
изменения могут быть минимальными. У
детей старшего возраста и у взрослых
может развиться полная атрофия экзокринной
части, при этом в поджелудочнй железе
определяются лишь панкреатические
островки (островки Лангерганса) среди
фиброзной и жировой ткани. Атрофия
эндокринной части поджелудочной железы
наблюдается относительно редко;
клинические признаки сахарного диабета
встречаются не более чем у 5% больных
муковисцидозом.
Легкие
увеличены,
эмфизематозно вздуты, с отдельными
участками ателектаза. Бронхи и бронхиолы
расширены, заполнены вязким экссудатом.
М и к р о с к о п и ч е с к и отмечаются
диффузное расширение бронхов и бронхиол,
почти полная закупорка их просвета
слизистым секретом с большим количеством
воспалительных клеток и микробов.
Слизеобразующие клетки эпителия бронхов
гипертрофированы. Постепенно формируются
цилиндрические бронхоэктазы. В легочной
ткани очаги бронхопневмонии, хронические
абсцессы, пневмосклероз и эмфизема.
В
печени
наблюдают холангит и очаговый фиброз.
У 5 % больных при длительном течении
заболевания может развиться билиарный
цирроз.
При
мекониальном
илеусе м а к
р о с к о п и ч е с к и отмечается резкое
расширение петель тонкой кишки из-за
заполнения их густым вязким темно-зеленым
меконием. Расширение более выражено в
проксимальных отделах подвздошной
кишки. Толстая кишка спавшаяся. М и к р
о с к о п и ч е с к и ворсины сдавлены
меконием, просветы слизистых желез
заполнены густым секретом. Эпителиальные
клетки уплощены, атрофичны. Мекониальный
перитонит, который может развиться еще
внутриутробно, гистологически проявляется
воспалительной реакцией с гигантскими
клетками инородных тел, кальцификатами.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник
Терминология
Муковисцидоз (кистозный фиброз, синдром Ландштайнер-Фанкони-Андерсена) — наиболее распространённое врождённое заболевание ПЖ, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR). Ген CFTR изолирован в 1989 г., содержит 27 экзонов и охватывает около 250 тыс. пар нуклеотидов, расположенных в середине длинного плеча 7-й хромосомы (7q35). В настоящее время идентифицировано более 1000 мутаций данного гена, ответственных за развития симптомов муковисцидоза.
Эпидемиология
Частота бессимптомного носительства аномального гена CFTR в популяции составляет около 3%, все мутации определяют аутосомнорецессивный тип наследования болезни. Согласно законам менделевского распределения, у родителей, гетерозиготных по гену CFTR, риск рождения ребёнка, гомозиготного по аномальному гену CFTR и больного муковисцидозом, составляет 25% и не зависит от последующих генераций.
Патоморфология
Патогенез муковисцидоза расшифрован в последние годы, когда удалось определить, что трансмембранный регулятор кистозного фиброза представляет собой регуляторный белок, расположенный в клеточных мембранах. Он состоит из 1480 аминокислот и обеспечивает регуляцию ионных каналов клетки. CFTR состоит из двух мембранных субъединиц, каждая из которых включает 6 фиксированных на мембране сегментов, двух нуклеотидсвязываюших субъединицы и цитоплазменной регуляторной субъединицы с центрами дтя фосфорилирования цАМФ-зависимой протеинкиназы А.
В результате фосфорилирования и присоединения к нуклеотидсвязывающим субъединицам CFTR двух молекул аденозинтрифосфорной кислоты белок меняет свою конформацию, открывая ионные канаты клетки. CFTR локализуется преимущественно в апикальных мембранах эпителиоцитов интралобулярных протоков экзокринных желёз и в результате своей активации обеспечивает пАМФ-зависимый транспорт ионов СТ из клетки в просвет протоков.
Вслед за транспортом ионов СГ в просвет канальцев осуществляется пассивная диффузия катионов Na2+ и воды, активный транспорт ионов Na2+ посредством Na21-, К1-АТФазы, а также обмен анионов СГ на катионы гидрокарбоната, что приводит к гидратации и защелачиванию первичного секрета экзокринных желёз.
Помимо своей основной функции регулятора С-каналов клетки CFTR играет важную роль в процессах активации Nа-каналов, трансмембранного транспорта аденозинтрифосфорной кислоты, построения цитоплазматической мембраны, эндо- и экзоцитоза, адгезии бактериальных ктеток на клеточных мембранах, регуляции функции гликозилтрансфераз внутриклеточных везикул, а также апоптоза.
Расшифровка молекулярной структуры CFTR дала возможность точно генотипировать изменения кодирующих его кодонов. Различают четыре класса мутаций CFTR.
I класс — нарушения трансляции (нонсенс, сплайсинговые мутации, сдвиг рамки считывания).
II класс — нарушения внутриклеточного транспорта CFTR (миссенс, деления).
III класс — нарушения регуляции CFTR (миссенс).
IV класс — нарушения транспортных функций CFTR (миссенс).
Все эти изменения реализуются на клеточном уровне недостаточной гидратацией и защелачиванием первичного секрета экзокринных желёз, который меняет свои физико-химические свойства. Он становится вязким и густым, в секрете увеличивается концентрация гликопротеинов, затрудняется движение его по протокам, которые обтурируются белковыми пробками и дилатирутотся. В ПЖ это приводит к тому, что, как правило, ешё до рождения ребёнка её протоки оказываются заблокированными, панкреатические ферменты не достигают ДПК, происходит их аутоактивация в ткани ПЖ с аутолизом последней.
Таким образом, для муковисиидоза патогномоничен панкреатит с выраженной экзокринной недостаточностью, которая развивается у 75% больных. Следует отметить, что у 2-15% больных функция ПЖ снижена несущественно и заболевание проявляется рецидивирующими атаками ОП.
Клиническая картина
В неонатальном периоде заболевание проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониальный илеус) и, в ряде случаев, перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки. На рентгенограмме определяют вздутие петель кишки при отсутствии уровня жидкости, при ирригоскопии выявляют микроколон. Частота ассоциации мекониального илеуса с муковисцидозом достигает 70—80%, что требует проведения потовой пробы и других диагностических мероприятий для исключения муковисцидоза всем новорождённым с мекониальным илеусом, о чём будет сказано далее. Другим проявлением муковисцидоза в неонатальном периоде выступает затяжная желтуха.
При отсутствии вышеуказанных маркёров заболевания у грудного ребёнка, больного муковисцидозом, может отмечаться стойкий сухой кашель с одышкой; обильный, зловонный, жирный стул, содержащий непереваренные остатки пищи и с трудом смывающийся с горшка, пелёнок; задержка физического развития со снижением количества подкожной жировой клетчатки и мышечной массы при нормальном или даже повышенном аппетите, гипопротеинемией и отёками. В некоторых случаях могут доминировать симптомы со стороны респираторной системы, ЖКТ или проявления нарушения нутритивного статуса и белково-энергетической недостаточности.
Однако такую типичную клиническую картину с выраженными признаками мальабсорбции и стеатореи отмечают не у всех пациентов: в некоторых случаях единственным симптомом заболевания может быть отставание в физическом развитии. Недостаточность функции ПЖ развивается в любом возрасте, но в большинстве случаев (90%) она формируется уже на первом году жизни и неуклонно прогрессирует. Для пациентов, не получающих соответствующего лечения, характерен вторичный дефицит жирорастворимых витаминов A, D, Е и К
При физикальном обследовании у детей, больных муковисцидозом, обнаруживают учащённое дыхание, увеличение переднезаднего размера грудной клетки, слабо выраженное, но стойкое втяжение нижних межрёберных мышц. В анамнезе ряда больных имеются данные о различных симптомах со стороны бронхолёгочной системы, напоминающих проявления рецидивирующих инфекций дыхательных путей, но длящихся дольше, чем у детей, не страдающих муковисцидозом, и постепенно приобретающих хроническое течение.
Аускультативные патологические признаки могут вообще не выявляться или присутствовать в виде сухих и влажных мелко- и крупнопузырчатых хрипов. На рентгенограмме органов грудной полости — уплотнение стенок бронхов, различной степени уплотнение лёгочной ткани. Могут развиваться ателектазы в сегментах и долях лёгких, причём поражение правой верхней доли относится к диагностическим признакам муковисцидоза.
Иногда родители замечают чрезмерно солёный вкус нота или кристаллики соли на коже ребёнка. Повышенное выделение солей с потом — важное клиническое проявление заболевания. Большая потеря солей через кожные покровы у детей с муковисцидозом может привести к истощению запасов натрия и хлора, хронической гипоэлсктролитемии.
Одним из нередких симптомов, настораживающих в отношении муковисцидоза в этом возрасте, выступает тепловой удар или дегидратация в жаркое время года.
Хотя у большинства больных симптомы муковисцидоза появляются уже на первом году жизни, в ряде случаев первые признаки заболевания развиваются позднее, в дошкольном возрасте. Для дошкольного возраста характерны тяжёлая недостаточность питания, нарастающие изменения стула и выпадение прямой кишки (ректальный пролапс), реже выявляют симптом «барабанных палочек», гепатомегалию с функциональными нарушениями органа.
Лишь в очень редких случаях диагноз муковисцидоза не устанавливают до достижения больными школьного возраста, что может быть связано с «мягкими» мутациями и относительной «сохранностью» функции ПЖ. При этом обычно выявляют признаки недостаточности питания, нарушения стула, персистирующис респираторные симптомы, изменения на рентгенограмме и влажные хрипы в лёгких.
К числу симптомов муковисцидоза в этом возрасте относят рецидивирующие кишечные колики, пальпируемые каловые массы и напряжение в правом нижнем квадранте живота, рвота, запоры, а также уровни жидкости при обзорной рентгенографии брюшной полости. Основной причиной указанной симптоматики выступают фекальные массы, смешанные с густым клейким секретом слизистой оболочки, которые накапливаются в форме комков в просвете кишечника, преимущественно в области слепой кишки и дистальных отделах тонкого кишечника (синдром дистальной интестинальной обструкции).
Реже абдоминальные боли выступают в качестве проявлений рецидивирующего панкреатита у детей с сохранной функцией ПЖ. К симптомам заболевания, типичным для этого возрастного периода, можно отнести хронический синусит, назальный полипоз, сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами. К подростковому периоду может быть обращено внимание на отставание в половом развитии.
Диагностика
Необходимость ранней диагностики муковисцидоза определена несколькими параметрами.
• Раннее начало лечения муковисцидоза обеспечивает более высокий терапевтический эффект и улучшает прогноз заболевания.
• Своевременная постановка диагноза вносит ясность в понимание родителями состояния ребёнка и позволяет им и больному вовремя адаптироваться к тяготам, связанным с хроническим заболеванием.
• Своевременная постановка диагноза позволяет семье вовремя решить необходимые вопросы, связанные с рождением здорового ребёнка (генетическое консультирование, пренатальная диагностика муковисцидоза в последующие беременности).
• Отсроченность диагноза, а следовательно, отсутствие адекватной терапии, может привести к развитию необратимых патологических изменений в легких.
• Без лечения нарушения со стороны ЖКТ могут привести к значительному отставанию в физическом развитии и недостаточности питания.
• Несвоевременность постановки диагноза может быть сопряжена с излишними, сложными, дорогостоящими диагностическими и лечебными мероприятиями, связанными с лечением осложнений заболевания.
До настоящего времени сохраняются объективные сложности при ранней диагностике заболевания, связанные как с клинической гетерогенностью проявлений основного дефекта в гене CFTP, низкой частотой распространённости большинства мутаций, нахождением их преимущественно в компаундном состоянии, так и лабильностью потового теста. Генетический полиморфизм заболевания обусловливает выраженное фенотипическое разнообразие форм заболевания от тяжёлых до субклинических. При последних хлориды пота оказываются низкими. Положительным (подтверждающим диагноз муковисцидоза) потовый тест считают, если хлор в поте превышает 60 ммоль/л. Существует пограничная зона от 40 до 60 ммоль/л. Отрицательным считают лотовый тест с хлоридами менее 40 ммоль/л.
Учитывая ситуации, когда хлориды пота имеют нормальные или пограничные значения у больных муковисцидозом, а также нередко повышение их у больных с некоторыми другими заболеваниями: синдром приобретённою иммунодефицита (СПИД), синдром Дауна, атопический дерматит, гипотиреоз, гипопаратиреоз, кахексия, психогенная анорексия, несахарный диабет, ХП, целиакия, возникает необходимость поиска более чувствительных диагностических тестов.
Один из последних тестов — измерение величины разности назальных потенциалов. Он нашёл широкое применение в экономически развитых странах. С помощью этого теста оценивают эффективность стремительно развивающейся в настоящее время генной терапии, а также новых терапевтических направлений, нацеленных на нормализацию ионных нарушений у больных муковисцидозом (стимуляция альтернативных путей секреции ионов Cl и снижение гиперабсорбции ионов Na+) К сожалению, в России этот тест проводят только в Москве и Санкт-Петербурге.
Анализ дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) при подозрении на муковисцидоз на все возможные мутации невозможен, поскольку к настоящему моменту число известных мутаций превышает 1200.
У новорождённых при подозрении на муковисцидоз необходимо определить сывороточный уровень иммунореактивного трипсина, диагностически значимый для муковисцидоза — повышение в 5-10 раз.
Важную роль в диагностике занимают тесты, направленные на оценку экзокринной функции ПЖ (копрологическое исследование, общее содержание жира в кале, определение трипсина и эластазы-1 в кале).
Лечение
В нашей стране лечение муковисцидоза проводят в специализированных учреждениях— региональных центрах муковисцидоза или в Российском центре диагностики и лечения муковисцидоза. Поскольку лечение прекрасно изложено в соответствующих руководствах, мы решили ограничить приведением только основных принципов лечения:
• лечебная физкультура;
• муколитики и бронхолитики;
• антибактериальная терапия;
• заместительная ферментная терапия панкреатическими ферментами;
• гепатопротекторы;
• витаминотерапия;
• диетотерапия;
• лечение осложнений.
Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Источник
Муковисцидоз (син.: кистозный фиброз поджелудочной железы, синдром Фанкони) представляет собой наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся системным поражением экзокринных желез как слизеобразующих (респираторного тракта, кишечника, поджелудочной железы), так и серозных — слюнных, потовых, слезных.
Характерной чертой муковисцидоза является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез, что применительно к бронхолегочной системе обусловливает нарушение очистительной функции бронхов и бронхиальной проходимости.
Передающиеся по наследству, или генетически детерминированные, заболевания легких, среди которых муковисцидоз встречается чаще всего, представляют собой одну из наиболее сложных и наименее изученных проблем современной пульмонологии.
Муковисцидоз и другие наследственные заболевания в большинстве случаев принимают за те или иные формы приобретенной легочной патологии, а иногда вообще не диагностируют. В результате этого меры вторичной профилактики и лечения оказываются запоздалыми, что пагубно отражается на исходе заболевания, способствуя сокращению продолжительности жизни больных. Наследственные болезни, вопреки сложившимся представлениям, не являются редкими. По данным разных авторов, такие больные составляют 5-35 % от общего числа в специализированных пульмонологических стационарах.
В литературе имеются сведения о 36 наследственных заболеваниях и патологических состояниях, при которых поражаются или могут поражаться легкие. Это так называемые хромосомные или генные болезни, в том числе связанные с нарушением обмена веществ (болезни накопления и другие энзимопатии), наследственные заболевания структурных белков, иммунной системы и т.д. В большинстве случаев патология носит системный характер, причем легкие не являются главным объектом поражения.
Наследственных заболеваний, имеющих достаточно отчетливые и характерные для данной нозологической формы патологические изменения в бронхолегочной системе, немного; основными из них являются муковисцидоз и дефицит а1-ингибитора протеаз.
Кроме того, терапевтам, пульмонологам, врачам общей практики необходимо иметь в виду, что они могут встретиться с изменениями в легких при некоторых других наследственных заболеваниях:
• синдроме Марфана — системном заболевании структурных белков, приводящем к формированию эмфиземы легких, деструктивным пневмониям;
• болезни (синдроме) Рандю-Ослера, в основе которого лежит наследственная неполноценность мезенхимальных тканей с формированием телеангиоэктазий;
• синдроме Черногубова-Элерса-Данлоса, связанном с молекулярным дефектом коллагена, способствующим развитию ранней эмфиземы, кист, абсцессов и бронхоэктазий;
• болезни Гирке — энзимопатии, характеризующейся отложением гликогена в различных органах и тканях.
В 1936 г. швейцарские педиатры G. Fanckoni, E. Uehlinger и C. Knauer впервые обратили внимание на своеобразное сочетание фиброзного поражения поджелудочной железы и распространенных бронхоэктазов у детей и высказали мнение о врожденном характере данного синдрома. До этого, начиная с 1813 г., было описано около десятка аналогичных наблюдений, авторы которых не сумели сделать решающих обобщений, к которым пришли G. Fanckoni с сотрудниками.
В связи с этим данный симптомокомплекс был назван синдромом или болезнью Фанкони. В 1943 г. S. Farber ввел второе название — «муковисцидоз» (от mucus — слизь и viscus — «птичий клей», т.е. вязкое вещество, которое получают из остролиста и используют для ловли мелких птиц). Этот термин характеризовал наиболее существенную патологоанатомическую находку — наличие вязкой слизи в выводных протоках экзокринных желез, главным образом поджелудочной и бронхиальных.
В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных муковисцидозом подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Более того, ученые предполагают, что уже к 2010 г. он может стать и гериатрической проблемой.
В России у большей части больных муковисцидоз не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии заболевания. В нашей стране число выявленных больных муковисцидозом не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах Европы — 7:100 000, а в США — 8:100 000; при этом число больных старше 18 лет в России составляет 7 %, в развитых странах Европы — 20 %, в США — 32 %.
Подобные цифры никак не могут быть объяснены только популяционными различиями, они явно свидетельствуют о плохом знании врачами этого заболевания и дефектах диагностики. В Российской Федерации больным с этим заболеванием часто выставляются другие легочные заболевания.
Между тем, муковисцидоз является важной медико-социальной проблемой, потому что с этим заболеванием связаны ранняя инвалидизация и смертность больных.
Этиология и генетические аспекты муковисцидоза
Причиной заболевания является мутация гена муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР). Ген МВТР был выделен и локализован в 1989 г. Он содержит 27 экзонов, охватывает 25 0000 пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Каждый 20-й житель планеты является носителем дефектного гена.
Однако для развития заболевания необходимо получить дефектный ген от каждого их родителей. Другими словами, больной является либо гомозиготным по данной мутации, либо компаудом, когда мутации гена, полученные от обоих родителей, различаются. Экспрессию гена можно наблюдать в разных тканях, которые поражаются при муковисцидозе: легких, поджелудочной железе, слизистой носа, кишечнике.
На сегодняшний день выделено более 1 000 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов муковисцидоза. Наиболее распространенной является мутация F508, которая встречается у 70-90 % больных муковисцидозом в западноевропейской и североамериканской популяциях, в российской популяции — у 53 %.
Мутация F508 возникла примерно 25-10 тыс. лет назад и характеризуется отсутствием аминокислоты фенилаланина в 508 положении МВТР. Гомозиготы по F508 характеризуются ранней манифестацией болезни, высокими хлоридами пота, наличием выраженной панкреатической недостаточности, тяжелым поражением бронхолегочной системы.
Патогенез
Следствием мутации гена МВТР является нарушение структуры и функции его белкового продукта — трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ), полученного методом обратной генетики (от дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) к белку). ТРБМ локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) обмен между этими клетками и межклеточной жидкостью. ТРБМ является мембранным каналом для транспорта ионов хлора («хлорный» канал), в активации которого решающую роль играет аденозинтрифосфат (АТФ).
Нарушение электролитного обмена при муковисцидозе (снижение секреции ионов хлора и гиперреабсорбция ионов натрия) приводит к дегидратации и повышению вязкости секретов и дисфункции жизненно важных органов (рис. 1).
Рис. 1. Механизм транспорта ионов через апикальную мембрану эпителиальной клетки при муковисцидозе (Амелина Е.Л., Чучалин А.Г., 1997)
Основным и наиболее серьезным проявлением муковисцидоза является развитие патологического процесса в легких. Ранние легочные изменения обычно появляются в первые 1,5-2 месяца жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей вязким бронхиальным секретом.
Он представляет собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, тормозящий движение ресничек мерцательного эпителия бронхов, вследствие чего его компоненты легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов, что способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, приводящего к обструктивному бронхобронхиолиту, перибронхиальному фиброзу, цилиндрическим бронхоэктазам (рис. 2).
Рис.2. Патофизиологический «каскад» при муковисцидозе (Авдеев С.Н. и соавт., 2001)
Вязкость мокроты обусловлена соотношением ее золевой и гелевой фаз и, в основном, содержанием двух макромолекул — мукоидных гликопротеидов и ДНК. Главным источником ДНК являются ядра распадающихся полиморфноядерных нейтрофилов, которые скапливаются в дыхательных путях в ответ на хроническую бактериальную инфекцию. Накопление чрезмерного количества ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и еще больше благоприятствуя развитию инфекции.
Следовательно, повышение вязкоэластических свойств мокроты при муковисцидозе связано как с нарушением ионного транспорта через апикальную мембрану эпителиоцитов (а это главное), так и с высвобождением большого количества внутриклеточной ДНК нейтрофилов и продукцией алгината мукоидными штаммами синегнойной палочки, о чем будет сказано ниже.
Проникновение патогенных микроорганизмов в нижние отделы респираторного тракта связано не только с нарушением дренажно-очистительной функции воздухоносных путей, но и с нарушением эффективности локальных механизмов противомикробной защиты — снижением секреторного иммуноглобулина А, интерферонообразования, количества макрофагов и их активности («спящие макрофаги»).
Микробно-воспалительный процесс при муковисцидозе, к сожалению, развивается рано. В нем участвует большое количество различных патогенных микроорганизмов, некоторые из них оказываются наиболее распространенными. Первоначально дыхательные пути колонизируются Hemophilusinfluenzae , затем — Staphylococcusaureus , а к 26 годам 80 % больных муковисцидозом оказываются инфицированными Pseudomonasaeruginosa (мукоидными и немукоидными штаммами).
Наиболее неблагоприятно протекает синегнойная инфекция, обусловленная мукоидными штаммами, продуцирующими алгинат — экзомукополисахарид, являющийся дополнительным фактором вязкости бронхиального секрета и важнейшим фактором вирулентности этих бактерий. Микроколонии Pseudomonasaeruginosa , покрытые алгинатом, становятся труднодоступными для действия антибиотиков, что значительно затрудняет лечение и ухудшает прогноз заболевания.
В последние годы возросла роль Burkholderia (ранее называвшейся Pseudomonas) cepacia . Этот вид синегнойной палочки характеризуется полирезистентностью к антибиотикам и связан с наиболее тяжелым вариантом течения болезни.
Хроническая бактериальная инфекция сопровождается массивной нейтрофил-доминирующей воспалительной реакцией с высокими концентрациями провоспалительного цитокина интерлейкина-8 и высвобождением из гранул нейтрофилов таких ферментов, как эластаза и миелопероксидаза. Известно, что главным ингибитором нейтрофильной эластазы является а1-антитрипсин. Он обеспечивает более 90 % антиэластазной защиты. Хотя продукция а1-антитрипсина у больных муковисцидозом сохранена, ее активность подавляется чрезмерным содержанием нейтрофильной эластазы в мокроте, что способствует протеолитической деструкции легочной ткани.
Таким образом, присоединение синегнойной бактериальной инфекции, эрадикации которой, как правило, достичь не удается, знаменует качественно новый этап течения муковисцидоза — прогрессирование легочного поражения, нарастание дыхательной недостаточности, формирование легочного сердца и неблагоприятный исход болезни в течение ближайших 5-7 лет.
Вовлечение в патологический процесс других органов при муковисцидозе в основном также связано с изменениями вязкости секрета (мекониальный илеус, пансинусит, поражение слюнных желез, обтурация семявыводящих протоков у мужчин, сгущение желчи и пр.).
Необычайная вязкость секрета поджелудочной железы, обусловливающая затруднение его оттока и повышение давления в протоках вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение и стойкое нарушение экзокринной функции со снижением поступления в кишечник липазы и трипсина.
Дисфункция желез внешней секреции ухудшает всасывание жиров, жирорастворимых витаминов, белков, углеводов; способствует развитию гнилостных процессов в кишечнике, метеоризму, частому обильному и зловонному стулу. Расстройство пищеварения приводит к гипотрофии пациента, несмотря на повышенный аппетит у большей части больных. В дальнейшем к нарушению экзокринной функции поджелудочной железы могут присоединиться симптомы поражения ее островкового аппарата, что ведет к развитию сахарного диабета.
Патоморфология муковисцидоза
Типичным морфологическим признаком муковисцидоза является обнаружение тягучего вязкого слизисто-гнойного секрета в просвете бронхов и в выводных протоках слизистых желез, которые представляются резко расширенными. Железистый эпителий частично атрофируется, и иногда на месте желез формируются ретенционные кисты.
Вокруг желез в подслизистой оболочке бронхов отмечается разрастание грубой волокнистой соединительной ткани. Как правило, резко выражены воспалительные изменения слизистой бронхов. Обычно наблюдаются бронхоэктазы, преимущественно в нижних отделах легких, массивные сливные пневмонии.
При гистологическом исследовании выявляются гнойный и гнойно-некротический бронхит, инфильтрация стенок бронхов воспалительными клеточными элементами (преимущественно лимфоцитами и гистиоцитами).
Воспаление в стенках бронхов приводит к фиброзным изменениям как самой стенки, так и перибронхиальных отделов, что способствует развитию необратимого облитерирующего бронхиолита, в результате которого происходит коллапс и/или расширение альвеолярных ходов и альвеол. У детей старшего возраста и взрослых обнаруживается локальная буллезная эмфизема. В терминальной стадии дистальные бронхи превращаются в большие кистоподобные образования, заполненные гноем.
При электронно-микроскопическом исследовании на поверхности эпителия видны тяжи слизи, лейкоциты, а иногда макрофаги. Обращает на себя внимание уменьшение количества ресничек клеток мерцательного эпителия.
Саперов В.Н., Андреева И.И., Мусалимова Г.Г.
Источник