Препараты гормонов поджелудочной железы фармакологии

Антитиреоидные
средства применяют при гиперфункции
щито­видной
железы (тиреотоксикоз, базедова болезнь).
В настоящее время
из антитиреоидных средств применяют в
основном тиамазол
(мерказолил),
кото­рый
ингибирует тиропероксидазу и таким
образом препятствует йодированию
тирозиновых остатков тироглобулина и
нарушают синтез
Т3
и Т4.
Назначают
внутрь. При
применении этого препарата возможны
лейкопения, агранулоцитоз, кож­ные
сыпи. Возможно увеличение щитовидной
железы.

В
качестве антитиреоидных средств внутрь
назначают йодиды — ка­лия
йодид
или натрия
йодид
в достаточно высоких дозах (160-180 мг). В
этом случае йодиды снижают продукцию
тиреотропного гормона гипофиза;
соответственно снижается синтез и
выделение Т3
и Т4
.
Аналогичное по механизму угнетение
высвобождения тиреотропного гормона
наблюдается также при применении
дийодтирозина.
Препараты применяются внутрь. Вызывают
уменьшение объема щитовидной железы.
Побочные
эффекты: головная боль, слезотечение,
конъюнкти­вит,
боль в области слюнных желез, ларингит,
кожные сыпи.

3.Препарат гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы

Парафолликулярные
клетки щитовидной железы секретируют
кальцитонин,
который препятствует декальцификации
костной ткани,
снижая активность остеокластов.
Следствием этого является снижение
содержания ионов кальция в крови.
Препарат
кальцитонина
применяют при
остеопорозе.

Препарат гормона паращитовидных желез

Полипептидный
гормон паращитовидных желез паратгормон
влияет
на обмен кальция и фосфора. Вызывает
декальцификацию костной
ткани. Способствует всасыванию ионов
кальция из ЖКТ, увеличивает реабсорбцию
кальция и снижает реабсорбцию
фосфата в почечных канальцах. В связи
с этим при действии паратгормона
повышается уровень Са 2+
в плазме крови. Лекарственный
препарат из паращитовидных желез
убойного скота паратиреоидин
применяют
при гипопаратиреозе,
спазмофилии.

Препараты гормонов поджелудочной железы

Поджелудочная
железа является железой внешней и
внутренней секреции.
β-клетки островков Лангерганса продуцируют
инсулин, α-клетки — глюкагон. Указанные
гормоны противоположным об­разом
влияют на уровень глюкозы в крови:
инсулин его снижает, а глюкагон
повышает.

1. Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства

Инсулин
стимулирует рецепторы клеточных мембран,
сопряжен­ные
с тирозинкиназой. В связи с этим инсулин:

1. способствует
   усвоению глюкозы клетками тканей (за
   исключе­нием
   ЦНС), облегчая транспорт глюкозы через
   клеточные мембра­ны;

2. снижает глюконеогенез
   в печени;

3) стимулирует
образование гликогена и его отложение
в печени;

4)
способствует синтезу белков и жиров и
препятствует их катаболизму;

5) снижает гликогенолиз
в печени и скелетных мышцах.

При
недостаточной продукции инсулина
развивается сахарный диабет,
при котором нарушается угле­водный,
жировой и белковый обмен.

Сахарный
диабет I
типа (инсулинзависимый) связан с
разрушени­ем
β-клеток островков Лангерганса. Основные
симптомы сахарного диабета
I
типа: гипергликемия, глюкозурия, полиурия,
жажда, поли­дипсия (повышенное
потребление жидкости), кетонемия,
кетонурия, кетацидоз.
Тяжелые формы сахарного диабета без
лечения заканчива­ются
летально; смерть наступает в состоянии
гипергликемической комы (значительная
гипергликемия, ацидоз, бессознательное
состояние, запах ацетона
изо рта, появление ацетона в моче и др.).
При
сахарном диабете I
типа единственными эффективными
сред­ствами
являются препараты инсулина, которые
вводят парентерально.

Сахарный
диабет II
типа (инсулинонезависимый) связан с
умень­шением
секреции инсулина (снижение активности
β-клеток) или с развитием
резистентности тканей к инсулину.
Резистентность к ин­сулину
может быть связана с уменьшением
количества или чувстви­тельности
инсулиновых рецепторов. В этом случае
уровень инсули­на
может быть нормальным или даже повышенным.
Повышенный уровень
инсулина способствует ожирению
(анаболический гормон), поэтому
сахарный диабет II
типа иногда называют диабетом тучных.
При
сахарном диабете II
типа применяют пероральные гипоглике­мические
средства, которые при недостаточной их
эффективности комбинируют
с препаратами инсулина.

Препараты инсулина

В
настоящее время лучшими препаратами
инсулина являются рекомбинантные
препараты инсулина человека. Кроме них
исполь­зуют
препараты инсулина, полученного из
поджелудочных желез свиней
(свиной инсулин).

Препараты
инсулина человека получают методами
генной ин­женерии.

Инсулин
человеческий растворимый(Актрапид
НМ)
выпускают во флаконах по 5 и 10 мл с
содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл, а также в
картриджах по 1,5 и 3 мл для шприц-ручек.
Препарат
обычно вводят под кожу за 15-20 мин до
приема пищи 1-3
раза в день. Дозу подбирают индивидуально
в зависимости от выраженности
гипергликемии или глюкозурии. Эффект
развивает­ся
через 30 мин и продолжается 6-8 ч. В местах
подкожных инъек­ций
инсулина может развиваться липодистрофия,
поэтому реко­мендуют
постоянно менять место инъекций. При
диабетической коме инсулин может быть
введен внутри­венно.
В случае передозировки инсулина
развивается гипогликемия. По­являются
бледность, потливость, сильное чувство
голода, дрожь, сердцебиение,
раздражительность, тремор. Может
развиться гипогликемический
шок (потеря сознания, судороги, нарушение
деятель­ности
сердца). При первых признаках гипогликемии
больному сле­дует
съесть сахар, печенье или другие продукты,
богатые глюкозой. В
случае гипогликемического шока
внутримышечно вводят глюкагон
или внутривенно 40% раствор глюкозы.

Цинк-суспензию
кристаллическую человеческого инсулина(ультратард
НМ) вводят только под кожу. Инсулин
медленно всасывает­ся
из подкожной клетчатки; эффект развивается
через 4 ч; макси­мум
эффекта через 8-12
ч;
длительность действия 24 ч. Препарат
можно
использовать в качестве базисного
средства в сочетании с препаратами
быстрого и короткого действия.

Препараты
свиного инсулина сходны по действию с
препарата­ми
инсулина человека. Однако при их
применении возможны ал­лергические
реакции.

Инсулинрастворимыйнейтральный
выпускается
во
флаконах
по
10
мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл. Вводят
под кожу за 15
мин до еды 1-3 раза в день. Возможно
внутримышечное и внут­ривенное
введение.

Инсулин—цинксуспензияаморфная
вводится
только
под
кожу,
обес­печивая
медленное всасывание инсулина из места
введения и соот­ветственно
более длительное действие. Начало
действия через 1,5 ч; пик
действия через 5-10 ч; длительность
действия – 12-16 ч.

Инсулин-цинк
суспензия кристаллическая
вводится только под
кожу.
Начало действия через 3-4 ч; пик действия
через 10-30 ч; длительность
действия 28-36 ч.

Синтетические
гипогликемические средства

Выделяют
следующие группы синтетических
гипогликемических
средств:

1) производные
сульфонилмочевины;

2) бигуаниды;

Производные
сульфонилмочевины – бутамид,
хлорпропамид, глибенкламид
назначают внутрь.
Эти препараты стимулируют секрецию
инсулина β-клетками
островков Лангерганса.

Механизм
действия производных сульфонилмочевины
связан с блокадой
АТФ-зависимых К+-каналов
β-клеток и деполяризацией клеточной
мембраны. При этом активируются
потенциал-зависи­мые
Са2+-каналы;
вход Саг+
стимулирует секрецию инсулина. Кроме
того, эти вещества повышают чувствительность
инсулиновых рецепторов к действию
инсулина. Показано также, что производные
сульфонилмочевины повышают стимулирующее
влияние инсулина на транпорт глюкозы
в клетки (жировые, мышечные). Производные
сульфонилмочевины применяют при сахарном
ди­абете
II
типа. При сахарном диабете I
типа неэффективны. Всасываются в ЖКТ
быстро и полно. Большая часть связывается
с белками плазмы крови. Метаболизируются
в печени. Выделяются метаболиты в
основном почками, частично могут
выделяться с желчью.

Побочные
эффекты: тошнота, металлический вкус
во рту, боли в
области желудка, лейкопения, аллергические
реакции. При пере­дозировке
производных сульфонилмочевины возможна
гипоглике­мия.
Препараты противопоказаны при нарушениях
функции пече­ни,
почек, системы крови.

Бигуаниды
–
метформин
назначают
внутрь.
Метформин:

1) увеличивает
захват глюкозы периферическими тканями,
особенно мышцами,

2) снижает
глюконеогенез в печени,

3) снижает всасывание
глюкозы в кишечнике.

Кроме
того, метформин снижает аппетит,
стимулирует липолиз и угнетает
липогенез, в результате снижается масса
тела.
Назначают при сахарном ди­абете
II
типа. Препарат хорошо всасывается,
продолжительность действия до 14 ч.
Побочные
эффекты: лактацидоз (повышение уров­ня
молочной кислоты в плазме крови), боли
в области сердца и в мышцах,
одышка, а также металлический вкус во
рту, тошнота, рвота,
диарея.

Поджелудочная
железа — железа наружной и внутренней
секреции. Инкреторную функцию выполняет
островковый аппарат. Островки Лангерганса
состоят из четырех типов клеток:

•  А-клетки
(α-клетки), вырабатывающие глюкагон;

•  В-клетки
(β-клетки), вырабатывающие инсулин и
амилин;

•  D-клетки
(δ-клетки), вырабатывающие соматостатин;

•  F-клетки,
вырабатывающие панкреатический
полипептид. Глюкагон и инсулин — гормоны,
регулирующие уровень глюкозы

в плазме
крови. Соматостатин выполняет функции
паракринного ингибитора секреции.
Функции панкреатического полипептида
неясны. Инкреторная недостаточность
поджелудочной железы проявляется
симптомами дефицита инсулина, в связи
с чем его принято считать основным
гормоном поджелудочной железы.

И н с у
л и н — полипептид, состоящий из двух
цепей (А и В), соединенных двумя
дисульфидными мостиками. Цепь А состоит
из 21, а цепь В — из 30 аминокислотных
остатков. Инсулин синтезируется в
аппарате Гольджи β-клеток в виде
препроинсулина и превращается в
проинсулин. Проинсулин состоит из двух
цепей инсулина, соединенных цепью
С-белка (из 35 аминокислотных остатков).
После отщепления С-белка и присоединения
четырех аминокислотных остатков
образуются молекулы инсулина, которые
упаковываются в гранулы и подвергаются
экзоцитозу. Инкреция инсулина имеет
«пульсирующий» характер с периодом
15-30 мин. В течение суток в системный
кровоток выделяется 5 мг инсулина, а
всего в поджелудочной железе содержится
(с учетом препроинсулина и проинсулина)
8 мг гормона. Секреция инсулина регулируется
ней- рогуморальными факторами:
парасимпатическая нервная система
(через М3-холинорецепторы)
усиливает, а симпатическая нервная
система (через α2-адренорецепторы)
угнетает выделение инсулина β-клетками.
Соматостатин, продуцируемый D-клетками,
препятствует выделению инсулина, а
некоторые аминокислоты (фенилаланин),
жирные кислоты, глюкагон, амилин,
инкретины (глюка- гоноподобный
полипептид-1, гастроингибирующий
полипептид) и глюкоза — усиливают.
Определяющий фактор регуляции выделения
инсулина — уровень глюкозы в плазме
крови (рис. 31-2). Глюкоза проникает в
β-клетку с помощью специфического
транспортера GLUT-2 и запускает каскад
метаболических реакций. В результате
в β -клетках возрастает концентрация
АТФ. Это приводит к инак- тивации
АТФ-зависимых калиевых каналов, и
мембрана β-клетки деполяризуется, при
этом увеличивается частота открытия
потенциалозависимых кальциевых каналов.
Концентрация ионов кальция в β-клетках
увеличивается, приводя к усилению
экзоцитоза инсулина.

Инсулин
регулирует основной обмен, а также рост
тканей (табл. 31-1). Механизм влияния
инсулина на рост тканей аналогичен
механизму действия инсулиноподобных
факторов роста. Влияние инсулина на
обмен веществ в целом можно охарактеризовать
как анаболическое (гормон усиливает
синтез белка, жиров, гликогена).
Первостепенное значение имеет влияние
инсулина на углеводный обмен. Указанные
изменения в обмене веществ сопровождаются
снижением уровня глюкозы в плазме крови
(гипогликемией). Одна из причин гипогликемии
— увеличение захвата глюкозы тканями.

Рис.
31-2. Регуляция выделения инсулина

Через
гистогематические барьеры глюкоза
проникает путем облегченной диффузии
(энергонезависимого транспорта по элек-
трохимическому градиенту) при помощи
специальных транспортных систем GLUT
β-клетки поджелудочной железы содержат
GLUT-2. «Инсулинозависимые» ткани (жировая
и поперечно-полосатая мышечная ткани)
содержат GLUT-4. Количество белков —
переносчиков глюкозы увеличивается
при стимуляции инсулиновых рецепторов.
Эндотелиоциты капилляров головного
мозга содержат GLUT-1; этот транспортер
обеспечивает инсулинонезависимый
(базальный) транспорт глюкозы в нейроны.

Таблица
31-1

Влияние
инсулина на обмен веществ в разных
тканях

Инсулин
влияет на обмен веществ при помощи
специфических мембранных инсулиновых
рецепторов, состоящих из двух α- и двух
β-субъединиц. α-Субъединицы расположены
с наружной стороны мембран клеток и
имеют центры связывания молекул инсулина.
β-субъединицы — трансмембранные домены
с тирозинкиназной активностью и
тенденцией к взаимному фосфорилированию.
Связывание молекулы инсулина с
α-субъединицами рецептора стимулирует
эндоцитоз, и комплекс «инсулин-рецептор»
погружается в цитоплазму клетки. Пока
молекула инсулина связана с рецептором,
он пребывает в активированном состоянии
и стимулирует процессы фосфорилирования.
После разъединения комплекса рецептор
«возвращается» в мембрану, а молекула
инсулина разрушается лизосомами.
Активированные инсулиновые рецепторы
запускают процессы фосфорилирования,
активируют некоторые ферменты углеводного
обмена и усиливают синтез GLUT-4 (рис.
31-3).

При
недостаточной продукции эндогенного
инсулина развивается сахарный
диабет. Его
основные симптомы: гипергликемия,
глюкозурия, полиурия, полидипсия,
кетоацидоз, ангиопатии и др.

Инсулиновая
недостаточность может быть абсолютной
(аутоиммунный процесс, приводящий к
гибели островкового аппарата) и
относительной (у пожилых и тучных людей).
В связи с этим принято различать сахарный
диабет 1-го типа (абсолютная инсулиновая
недостаточность) и сахарный диабет 2-го
типа (относительная инсулиновая
недостаточность). При обеих формах
сахарного диабета показана диета.

Противодиабетические
лекарственные препараты:

•  препараты
инсулина (средства заместительной
терапии);

•  синтетические
противодиабетические средства для
приема внутрь.

Рис.
31-3. Механизм гипогликемизирующего
действия инсулина

Препараты
инсулина —
универсальные противодиабетические
средства, эффективные при любой форме
диабета. Сахарный диабет 1-го типа ранее
называли «инсулинозависимым» или
«инсулинопотребным». Лица, страдающие
этой формой диабета, пожизненно используют
препараты инсулина. При сахарном диабете
2-го типа («инсулинонезависимом») лечение
начинают с назначения синтетических
противодиабетических средств, а препараты
инсулина применяют при неэффективности
высоких доз синтетических гипогликемических
средств.

Препараты
инсулина можно производить из поджелудочных
желез млекопитающих — бычий (говяжий) и
свиной инсулины. Они могут содержать
примеси проинсулина, С-белка, глюкагона,
соматостатина. Разработаны методики
получения генно-инженерного инсулина.
Современные технологии позволяют
получать высокоочищенные (монокомпонентные),
кристаллизованные и монопиковые (при
хроматографии регистрируется один
«пик» инсулина) препараты.

Активность
препаратов инсулина определяют
биологическим путем и выражают в ЕД (1
ЕД инсулина утилизирует 4 г глюкозы).
Применяют инсулин только парентерально
(подкожно, внутримышечно и внутри-
венно), поскольку он разрушается в ЖКТ.
Инсулин имеет невысокую

продолжительность
действия (подвергается протеолизу в
системном кровотоке). В настоящее время
широко применяют препараты инсулина
пролонгированного действия. Их получают
методом преципитации инсулина с
протамином (иногда в присутствии ионов
цинка для стабилизации пространственной
структуры молекул инсулина). В результате
получают либо аморфный, либо кристаллический
препарат. При введении под кожу такие
формы образуют эффект депо, медленно
высвобождая инсулин в системный кровоток.
Все пролонгированные формы инсулина —
суспензии (противопоказано внутривенное
введение). Один из недостатков
пролонгированных форм — длительный
латентный период, поэтому иногда их
комбинируют с препаратами инсулина
короткого действия. Такая комбинация
обеспечивает быстрое развитие эффекта
и его достаточную продолжительность.

Препараты
инсулина классифицируют по продолжительности
действия:

•  инсулин
быстрого действия (начало действия
обычно через 30 мин; максимум действия
через 1,5-2 ч; общая продолжительность
действия — 4-6 ч);

•  инсулин
длительного действия (начало действия
через 4-8 ч, пик — спустя 8-18 ч; общая
продолжительность — 20-30 ч);

•  инсулин
средней продолжительности действия
(начало действия через 1,5-2 ч, пик — спустя
3-12 ч, общая продолжительность — 8-12 ч);

•  инсулин
средней продолжительности действия в
комбинациях.

Препараты
инсулина быстрого действия используют
как для систематического лечения, так
и для купирования диабетической комы
(внутривенно). Пролонгированные формы
инсулина внутривенно вводить нельзя,
поэтому основная сфера их применения
— систематическое лечение.

Побочные
эффекты: аллергические реакции,
липодистрофии в местах инъекций. При
введении слишком высоких доз инсулина
или при недостаточном поступлении
алиментарных углеводов может развиться
чрезмерная гипогликемия вплоть до
гипогликемической комы с потерей
сознания, судорогами и явлениями
сердечно-сосудистой недостаточности.
При коме больному следует внутривенно
ввести 20-40 мл (но не более 100 мл) 40% раствора
глюкозы.

Поскольку
препараты инсулина применяют пожизненно,
следует иметь в виду, что их гипогликемический
эффект может изменяться под действием
других препаратов.

•  Усиливают
гипогликемическое действие инсулина:

— β-адреноблокаторы;

— сульфаниламиды;

— анаболические
стероиды;

— ингибиторы
МАО.

•  Ослабляют
гипогликемическое действие инсулина:

— тиазидные
диуретики;

— глюкокортикоиды;

— тиреоидные
гормоны;

— гепарин.

Противопоказания:
гипогликемия, острые заболевания печени
и поджелудочной железы, декомпенсированные
пороки сердца.

Актрапид
НМ* — раствор биосинтетического
человеческого инсулина короткого и
быстрого действия во флаконах по 10 мл
(1 мл раствора содержит 40 или 100 МЕ
инсулина) или в картриджах для использования
в инсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В
каждом картридже по 1,5 или 3 мл раствора.
Гипогликемическое действие развивается
через 30 мин, достигает максимума через
1-3 ч и длится 8 ч.

Изофан-инсулин
ГМ* — нейтральная суспензия генноинженерного
инсулина средней продолжительности
действия. Флаконы по 10 мл суспензии (40
МЕ в 1 мл). Гипогликемическое действие
начинается через 1-2 ч, достигает максимума
через 6-12 ч и длится 18-24 ч.

Монотард
НМ* —
составная суспензия цинк-инсулина
человека (содержит 30% аморфного и 70%
кристаллического цинк- инсулина). Флаконы
по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ в 1 мл).
Гипогликемическое действие начинается
через 2,5 ч, достигает максимума через
7-15 ч и длится 24 ч.

Ультратард
НМ* — суспензия цинк-инсулина
кристаллического. Флаконы по 10 мл
суспензии (40 или 100 МЕ инсулина в 1 мл).
Гипогликемическое действие начинается
через 4 ч, достигает максимума через
8-24 ч и длится 28 ч.

Инсулин
нейтральный для инъекций (Инсулин С*,
Актрапид МС*) — нейтральный раствор
монопикового или монокомпонентного
свиного инсулина короткого и быстрого
действия. Флаконы по 5 и 10 мл (40 или 100 МЕ
инсулина в 1 мл). Гипогликемическое
действие начинается через 20-30 мин после
подкожного введения, достигает максимума
через 1-3 ч и длится 6-8 ч. Для систематического
лечения вводят под кожу за 15 мин

до еды,
начальная доза — от 8 до 24 МЕ, высшая
разовая доза — 40 МЕ. Для купирования
диабетической комы вводят внутривенно.

Инсулин
изофан* —
монопиковый монокомпонентный свиной
изофан протамин инсулин. Гипогликемическое
действие начинается через 1-3 ч, достигает
максимума через 3-18 ч и длится около 24
ч. Наиболее часто используют в комбинации
с короткодействующим инсулином.

Инсулин
Ленте СПП* — нейтральная составная
суспензия монопикового или монокомпонентного
свиного инсулина (содержит 30% аморфного
и 70% кристаллического цинк-инсулина).
Флаконы по 10 мл суспензии (40 МЕ инсулина
в 1 мл). Гипогликемическое действие
начинается через 1-3 ч после подкожного
введения, достигает максимума через
7-15 ч и длится 24 ч.

Монотард
МС* — нейтральная составная суспензия
монопикового или монокомпонентного
свиного инсулина (содержит 30% аморфного
и 70% кристаллического цинк-инсулина).
Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 МЕ
инсулина в 1 мл). Гипогликемическое
действие начинается через 2,5 ч, достигает
максимума через 7-15 ч и длится 24 ч.