Препараты гормонов поджелудочной железы

Препараты    гормонов  поджелудочной   железы

Поджелудочная железа вырабатывает несколько гормонов:

глюкагон, инсулин, соматостатин, гастрин.

Из них инсулин имеет наибольшее практическое значение.

Инсулин вырабатывается  в-клетками островков Лангерганса.

Клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое базальное количество инсулина. 

В ответ на различные стимулы (особенно глюкозу) выработка инсулина значительно повышается.

Недостаток инсулина или избыток факторов, которые противодействуют его активности,

приводят к развитию сахарного диабета — тяжелого заболевания,

которое характеризуется:

       высоким уровнем глюкозы в крови (гипергликемия)

       выделением ее с мочой  (концентрации в первичной моче превышают  возможности

                                                последующей реабсорбции   —  глюкозурия)

       накоплением продуктов нарушенного обмена жиров  — ацетона, оксимасляной кислоты  —

                                                 в крови с интоксикацией и развитием ацидоза (кетоацидоз)

       выделением их с мочой (кетонурия)

       прогрессирующим поражением капилляров почек

       и сетчатой оболочки глаз (ретинопатия)

       нервной ткани

       генерализованным атеросклерозом

Механизм действия инсулина:

1, Связывание с рецептором

В мембранах клеток для инсулина есть специальные рецепторы,

взаимодействуя с которыми  гормон в несколько раз усиливает поглощение ими глюкозы.

Важно для тканей, в которые без инсулина  глюкозы поступает очень мало (мышечная, жировая).

Усиливается поступление глюкозы и в органы, которые достаточно снабжаются ею и без инсулина (печень, мозг, почки).

2. Поступление в мембрану белка-переносчика глюкозы

В результате связывания гормона с рецептором активируется ферментная часть рецептора (тирозинкиназа).

Тирозинкиназа  включает в работу другие ферменты обмена веществ в клетке и поступление из депо в мембрану белка-переносчика глюкозы.

3. Комплекс инсулин-рецептор входит внутрь клетки и активирует работу рибосом

(синтез белка) и генетического аппарата.

4. В результате в клетке усиливаются  анаболические процессы и угнетаются катаболические.

Эффекты   инсулина

В целом оказывает анаболическое и антикатаболическое действие

Углеводный обмен

-Ускоряют транспорт глюкозы через цитолемму в клетки

-Тормозят глюконеогенез

  (превращение аминокислот в глюкозу)

-Ускоряют образование гликогена

  (активирует глюкокиназу  и гликогенсинтетазу) и

  тормозит гликогенолиз (ингибирует фосфорилазу)

Жировой обмен

-Подавляет липолиз (подавляет активность липазы)

-Увеличивает синтез жирных кислот,

  ускоряет их эстерификацию

-Тормозит превращение жирных кислот и аминокислот

  в кетокислоты

Белковый обмен

-Ускоряет транспорт аминокислот в клетку, увеличивает синтез белка и рост клетки

Действие инсулина:       

На печень

— усиление депонирования глюкозы  в виде гликогена за счет

           торможения  гликогенолиза,

                                  кетогенеза,

                                  глюконеогенеза

           (это отчасти  обеспечивается  усилением транспорта глюкозы в клетки и ее фосфорилирования)

На скелетные мышцы

— активация синтеза белка вследствие

            усиления транспорта аминокислот и увеличения рибосомальной активности,

— активация синтеза гликогена,

            израсходованного при мышечной работе

             (вследствие усиления транспорта глюкозы).

На жировую ткань

— увеличение депонирования триглицеридов

            (наиболее эффективная форма сохранения энергии в организме)

            за счет уменьшения липолиза и стимуляции этерификации жирных кислот.

Симптомы:     жажда (полидипсия)

                            повышенный диурез (полиурия)

                            повышенный аппетит (полифагия)

                            слабость

                            снижение массы тела

                            ангиопатия

                            нарушение зрения  и др.

Этиологическая классификация   нарушений гликемии (ВОЗ, 1999)

Результат  применения инсулина— многосторонние положительные сдвиги обмена:

Активация углеводного обмена.  

Усиление транспорта глюкозы  в клетки

Усиление использования глюкозы в цикле трикарбоновых кислот и поставке глицерофосфата Увеличение перевода глюкозы в гликоген

Торможение глюконеогенеза

Снижение уровня сахара в крови – прекращение глюкозурии.

Трансформация жирового обмена в сторону липогенеза.

Активация образования триглицеридов из свободных жирных кислот

  в результате поступления в жировую ткань глюкозы и образования глицерофосфата

Снижение уровня свободных жирных кислот в крови и

  уменьшение их превращения в печени в кетоновые тела — устранение кетоацидоза .

Уменьшение образования в печени холестерина.

   ответственного за развитие диабетогенного атеросклероза

Вследствие усиления липогенеза возрастает масса тела.

Изменения белкового обмена.

Экономия фонда  аминокислот за счет торможения  глюконеогенеза

Активация синтеза РНК

Стимуляция синтеза и торможение распада белков.

Лечение  диабета:

За молекулу инсулина Нобелевская премия присуждалась дважды:

В 1923 г – за его открытие (Фредерик Бантинг и Джон Маклеод)

В 1958 г – за установление химического состава (Фредерик  Сенгер)

Немыслимая скорость внедрения открытия в практику:

От гениального озарения до проверки действия препарата на собаках  с удаленной поджелудочной железой прошло всего 3 месяца.

Через 8  месяцев инсулином лечили первого пациента,

Через 2 года фармацевтические компании могли обеспечить им всех желающих.

Голоднаядиета.

Banting and Best.

Слово Banting в английском языке стало общеизвестным за 60 лет до открытия инсулина – благодаря Уильяму  Бантингу, гробовщику и непомерному толстяку.

На Сент-Джеймс стрит в Лондоне до сих пор сохранился его дом, вывеска и лестница.

По этой лестнице в один прекрасный день Бантинг не смог спуститься, так  он растолстел.

Тогда он сел на голодную диету.

Свой опыт похудания Бантинг изложил в брошюре «Письмо о тучности, адресованное общественности».   Книга вышла в 1863 г и мгновенно стала бестселлером.

Его система приобрела такую популярность, что слово «бантинг» в английском языке получило значение «голодная диета».

Для  англоязычной публики сообщение об открытии инсулина учеными по фамилии Бантинг и Бест  прозвучало как каламбур: Banting and Best  —  Голодная диета и Лучший.

До начала ХХ века вызванные диабетом  слабость, утомляемость, постоянную жажду, мочеизнурение  (до 20 л мочи в сутки), незаживающие язвы на месте малейшей ранки и др.  можно было продлить единственным эмпирически найденным способом – морить  голодом.

При диабете 2-го типа это помогало довольно долго, при  1-м типе – несколько лет.

Причина развития диабета стала отчасти понятна в 1674 году,

когда лондонский врач Томас Виллис попробовал мочу больного на вкус.

Она оказалась сладкой  из-за того, что организм любыми путями избавлялся от сахара.

Связь диабета с нарушениями функции поджелудочной железы   выявлена середине ХIХ века.

В 1900-1901 гг сформулировал принципы получения инсулина.

Уровень сахара в крови регулирует гормон островков Лангерганса поджелудочной железы –

предположил в 1916 г английский физиолог Шарпи-Шефер.

Оставалось главное – выделить инсулин из поджелудочных желез животных и применить его  для лечения людей.

Первым, кому это удалось, оказался канадский врач Фред Бантинг.

Бантинг занялся проблемой  диабета без опыта работы и серьезной научной подготовки.

Прямо с родительской фермы он поступил в университет Торонто.

Затем служил в армии, работал хирургом в полевом госпитале, был тяжело ранен.

В госпитале стал читать литературу по диабету, так как его друг  умер от этой болезни.

После демобилизации Бантинг устроился на должность младшего преподавателя анатомии и физиологии университета Торонто.

Он тут же предложил заведующему  кафедрой профессору Джону Маклеоду заняться выделением гормона поджелудочной железы.

Маклеод, крупный специалист в области диабета, прекрасно знал, сколько известных ученых десятилетиями  безуспешно бились над этой проблемой, поэтому предложение  он отклонил.

Но через несколько месяцев Бантинг предложил идею, которая осенила его в 2 часа ночи в апреле 1921 г:

перевязать протоки поджелудочной железы, чтобы в ней перестал вырабатываться трипсин.

Идея оказалась правильной, т.к. трипсин переставал расщеплять белковые молекулы инсулина, и инсулин стало возможно выделить.

Маклеод уезжал в Шотландию и разрешил Бантингу 2 месяца пользоваться своей лабораторией, опыты ставить за свой счет.  Даже выделил в помощники студента Чарльза Беста.

Бест умел виртуозно определять концентрацию сахара в крови и моче.

Чтобы добыть средства Бантинг продал все свое имущество, но на получение первых результатов вырученных денег не хватило.

Через 2 месяца профессор вернулся и чуть было не выгнал Бантинга и Беста из лаборатории.

Но, разобравшись, чего успели достичь исследователи, немедленно подключил к работе всю кафедру во главе с собой.

Бантинг  не стал подавать заявку на патент.

Разработчики сначала попробовали препараа на себе – по обычаю тогдашних врачей.

Правила  тогда были простыми, а больные диабетом умирали, поэтому совершенствование методов выделения и очистки проводили параллельно с клиническим применением.

Они рискнули  сделать укол мальчику, который должен был умереть через несколько дней.

Попытка оказалась неудачной – неочищенный экстракт поджелудочной железы не подействовал

Но через 3 недели 23 января 1922 г после инъекции плохо очищенного инсулина у 14-летнего Леонарда Томпсона снизилась концентрация сахара в крови.

Среди первых пациентов Бантинга был его друг, тоже врач.

Еще одну пациентку, девочку-подростка привезла из США в Канаду ее мать-врач.

Девочке была сделана инъекция прямо на вокзале, она была уже в коме.

После того, как пришла в себя, девочка, получая инсулин, прожила еще 60 лет.

Промышленный выпуск инсулина начал врач, жена которого, врач-эндокринолог, болела диабетом, датчанин Авгус Крог (Ново Нордиск – датская фирма, которая до сих пор является одним из крупнейших производителей инсулина).

Свои премии Бантинг поровну поделил с Бестом, а Маклеод с Коллипом (биохимик).

В Канаде Бантинг стал национальным героем.

В 1923 г университет Торонто (через 7 лет после его окончания Бантингом) присвоил ему степень доктора наук, избрал профессором и открыл новое отделение – специально для продолжения работы.

Канадский парламент выделил ему ежегодную пенсию.

В 1930 Бантинг стал директором научно-исследовательского института имени Бантинга и Беста, был избран членом Королевского общества в Лондоне, получил звание рыцаря Великобритании.

С началом 2-й Мировой войны он пошел на фронт добровольцем, организатором медицинской помощи.

22 февраля 1941 г Бантинг погиб, самолет, в котором он летел, потерпел аварию над снежной пустыней Ньюфаундленда.

Памятники Бантингу стоят в Канаде на родине и на месте его гибели.

14 ноября – день рождения Бантинга – отмечается как день борьбы с сахарным диабетом.

Препараты  инсулина

Ультракороткого   действия

Лизпро (Хумалог)

Начало действия через 15 минут, длительность 4 часа, принимают перед едой.

Регулярный кристаллический  инсулин (устарел),

актрапид МК, МП (свиной), актрапид Ч, илитин Р (регуляр),  хумулин Р

Начало действия через 30 минут, длительность 6 часов, принимают за 30 минут до еды.

Промежуточного    действия

Семиленте МК

Начало действия через 1 час, длительность 10 часов, принимают за час до еды.

Ленте, Ленте МК

Начало действия через 2 часа, длительность 24 часов, принимают за 2 часа до еды.

Хомофан, протофан Ч, монотард Ч, МК

Начало действия через 45 минут, длительность 20 часов, принимают за 45 минут до еды.

Пролонгированного    действия

Ультраленте МК

Начало действия через  2 часа, длительность 30 часов, принимают за 1,5 часа до еды.

Ультраленте илетин

Начало действия через  8 часов, длительность 25 часов, принимают за 2 часа до еды.

Ультратард Ч

Начало действия через  3 часов, длительность 25 часов, принимают за 3 часа до еды.

Хумулин У

Начало действия через  3 часов, длительность 25 часов, принимают за 3 часа до еды.

Препараты короткого действия:

Вводятся инъекционно — подкожно или (при гипергликемической коме) внутривенно

Недостатки — высокая активность на пике действия (что создает опасность гипогликемической комы), малая продолжительность действия.

Препараты средней продолжительности:

Применяются при лечении компенсированного диабета, после лечения препаратами короткого действия с определением чувствительности к инсулину.

Препараты длительного действия:

Вводятся только подкожно.   

Целесообразно сочетание препаратов короткой и  средней продолжительности действия.

МП — монопиковый: очищенный методом гель-фильтрации.

МК — монокомпонентный: очищенный методами молекулярного сита и ионообменной хроматографии (лучшая степень очистки).   

Бычий инсулин отличается от человеческого  3 аминокислотами, большая антигенная активность.

Свиной инсулин отличается от человеческого всего на одну аминокислоту.

Человеческий инсулин  получен по технологии рекомбинантной ДНК (помещая ДНК в дрожжевую клетку и гидролизуя наработанный проинсулин до молекулы инсулина).

Системы доставки инсулина:

Портативный инъектор в виде авторучки.

Инфузионные системы.

Портативные помпы.

Имплантируемый автоинъектор

Имплантируется титановый резервуар с запасом инсулина на 21 день.

Его окружает резервуар, наполненный газообразным фотруглеродом.

Катетер из титанового резервуара соединен с кровеносным  сосудом.

Под действием тепла газ расширяется  и обеспечивает непрерывную подачу инсулина в кровь.

Назальный спрей

Осенью 2005 г Управление по контролю продуктов и лекарств США одобрило первый препарат инсулина в виде назального спрея.

Регулярные инъекции инсулина

Дозирование инсулина: строго индивидуально.

Оптимальная доза должна снижать уровень глюкозы в крови до нормы, устранять глюкозурию и другую симптоматику сахарного диабета.

Области подкожных инъекций (разная скорость всасывания): передняя поверхность брюшной стенки, наружная поверхность плеч, передняя наружная поверхность бедер, ягодицы.

Препараты короткого действия – в область живота (более быстрое всасывание),

Препараты продленного действия – в бедра или ягодицы.

Плечи неудобны для самостоятельных инъекций.

Эффективность терапии контролируется путем

-систематического определения «голодного» уровня сахара в крови и

-выделения его с мочой за сутки

Наиболее рациональный вариант лечения сахарного диабета 1 типа –

Режим многократных инъекций инсулина, имитирующий физиологическую секрецию инсулина.

В физиологических условиях

базальная (фоновая) секреция инсулина происходит непрерывно и составляет 1 ЕД инсулина в час.

При физической нагрузке инсулиновая секреция в норме уменьшается.

Во время еды

Требуется добавочная (стимулированная) секреция инсулина (1-2 ЕД на 10 г улеводов).

Эту сложную секрецию инсулина можно имитировать следующим образом:

Перед каждым приемом пищи вводятся препараты короткого действия.

Базальная секреция поддерживается препаратами пролонгированного действия.

Осложнения инсулиновой терапии:

Гипогликемия

В результате

-несвоевременного приема пищи,

-необычной физической нагрузки,

-введения необоснованно высокой дозы инсулина.

Проявляется

-головокружением,

-тремором,

-слабостью

Гипогликемическая кома

Возможно развитие инсулинового шока, потеря сознания, летальный исход.

Купируется приемом  глюкозы.

Осложнения сахарного диабета

Диабетическая кома

Вследствие 

-применения недостаточных доз инсулина,

-нарушения диеты,

-стрессовых ситуаций.

Без немедленной интенсивной терапии диабетическая кома (сопровождается отеком мозга)

всегда ведет к летальному исходу.

В результате

-нарастающей интоксикации ЦНС кетоновыми телами,

-аммиаком,

-ацидотического сдвига

Экстренная терапия  проводится внутривенным введением инсулина.

Под влиянием большой дозы инсулина в клетки вместе с глюкозой входит калий

(печень, скелетные мышцы),

Концентрация калия в крови резко падает. В результате — расстройства сердечной деятельности.

Иммунные нарушения.

Инсулиновая аллергия, иммунная резистентность к инсулину.

Липодистрофия в месте инъекции.

С целью предупреждения рекомендуется смена мест введения инсулина в пределах одной области.