Протоколы лечения рака поджелудочной железы

Консервативное лечение

• При резектабельном раке поджелудочной железы I–III стадий (Т1-3N0-1M0) всем пациентам при отсутствии противопоказаний рекомендована адъювантная химиотерапия.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

Комментарий:

Лечение должно быть начато в течение 3 месяцев после операции (оптимально в течение 6 недель). Если послеоперационные осложнения не позволяют начать химиотерапию в течение 3 месяцев, проведение адьювантной химиотерапии в более поздний период нецелесообразно, показано динамическое наблюдение и назначение лечения по факту прогрессирования болезни. Длительность адьювантной химиотерапии составляет 6 месяцев. Режимы адьювантной химиотерапии представлены в таблице 4.

Таблица 4. Режимы адьювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

• В случае применения предоперационной химиотерапии длительностью 6 месяцев с последующим хирургическим лечением, после операции рекомендовано динамическое наблюдение без адьювантной терапии. Если длительность предоперационной химиотерапии была меньше 6 месяцев, рекомендовано применение адьювантной химиотерапии таким образом, чтобы общая продолжительность химиотерапии составила 6 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

• Адьювантная лучевая терапия не рекомендована вне зависимости от распространения опухоли и радикальности операции.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств Ia)

• При сомнительно резектабельном раке поджелудочной железы (Т3-4N0-1M0) необходимо проведение предоперационной терапии с последующей оценкой результатов; при отсутствии отрицательной динамики рекомендуется выполнение операции.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарий:

Основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 5).

• При нерезектабельных карциномах поджелудочной железы (Т3-4N0-1M0) рекомендовано проведение индукционной терапии с последующей повторной оценкой резектабельности.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств I)

Комментарий:

Основным методом индукционной терапии является химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 5). Роль лучевой терапии в рамках индукционной терапии рака поджелудочной железы окончательно не определена, и ее назначение остается на усмотрение врача. Возможно, добавление лучевой терапии к консервативному лечению после нескольких месяцев химиотерапии способно увеличить вероятность достижения резектабельности. Облучению подвергается первичная опухоль. Целесообразность облучения регионарной клетчатки сомнительна. Применение стереотаксической лучевой терапии представляется оптимальным. Рекомендуется использовать трех или пятидневный режим фракционирования дозы излучения. Пятидневный режим предполагает следующую программу: РОД 7,5 Гр, 5 раз в неделю, СОД 37,5 Гр. Трехдневный режим проводится по следующей программе: РОД 8-12 Гр, 3 раза в неделю, СОД 24-36 Гр. При невозможности проведения стереотаксической лучевой терапии целесообразно проведение конформной лучевой терапии, со стандартным фракционированием дозы (РОД 1,8-2,0 Гр, СОД 45-54 Гр). В этом случае целесообразно применение сочетанной химиотерапии капецитабином в дозе 1600 мг/м2 в сутки внутрь ежедневно в течение всего периода облучения. Применение гемцитабина в качестве радосенсибилизатора во время лучевой терапии является возможной альтернативой, однако существенно более токсичной, и, по-видимому, менее эффективной.

• При метастатическом раке поджелудочной железы рекомендуется применение системной химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств I)

Комментарий:

Рекомендуемые режимы химиотерапии I линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице 5. При применении любого режима химиотерапии рекомендуется продолжение лечения до прогрессирования или до неприемлемой токсичности, которая сохраняется, несмотря на редукции доз препаратов.

Таблица 5. Химиотерапия I линии рака поджелудочной железы

Решение, какой режим предпочесть при метастатическом раке поджелудочной железы, зависит, в первую очередь, от состояния пациента. В случае относительно удовлетворительного общего состояния (статус Карновского не менее 80%), нормальных показателях функции печени и почек, отсутствии серьезных осложнений опухолевого процесса и сопутствующих заболеваний, рекомендуется применение режима FOLFIRINOX или комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела. В случае неудовлетворения вышеперечисленным критериям рекомендуется монохимиотерапия гемцитабином. Пациентам в тяжелом состоянии проведение химиотерапии не рекомендуется; в этом случае следует проводить только симптоматическую терапию.

Около 5% карцином поджелудочной железы содержат мутации генов BRCA1 или BRCA2, значительная часть которых являются герминальными. Для этой когорты пациентов, а также для пациентов с подозрением на мутацию BRCA, сделанным на основании сбора семейного анамнеза, рекомендуется либо комбинация FOLFIRINOX, либо комбинация гемцитабина с производным платины.

Комбинация гемцитабина и эрлотиниба не рекомендуется для применения при раке поджелудочной железы. Добавление эрлотиниба к гемцитабину по данным рандомизированного исследования продемонстрировало минимальное преимущество в продолжительности жизни при существенном увеличении токсичности.

• Пациенты, получавшие химиотерапию ранее по поводу неметастатического рака поджелудочной железы, в случае прогрессирования опухолевого процесса могут получать лечение по той же схеме, если период от окончания предыдущего лечения до прогрессирования заболевания составил более 6 месяцев. Если этот период составил менее 6 месяцев, целесообразно назначить химиотерапию другими препаратами.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарий:

Отдельные пациенты, получавшие химиотерапию ранее, могут получить пользу от химиотерапии второй линии, если их общее состояние позволяет ее перенести. Рекомендуемые режимы химиотерапии II линии при раке поджелудочной железы суммированы в таблице 6.

Таблица 6. Химиотерапия II линии рака поджелудочной железы

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных раком поджелудочной железы.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

• При резектабельном раке поджелудочной железы I–III стадий (Т1-3N0-1M0) рекомендуется при отсутствии абсолютных противопоказаний на первом этапе проведение хирургического лечения, объём операции определяется локализацией и местным распространением опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

• При резектабельном раке поджелудочной железы I–III стадий (Т1-3N0-1M0) всем пациентам при отсутствии противопоказаний рекомендована адъювантная химиотерапия.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ia)

• Адьювантная лучевая терапия не рекомендована вне зависимости от распространения опухоли и радикальности операции.

Уровень убедительности рекомендаций  D (уровень достоверности доказательств E)

• При  сомнительно резектабельном и нерезектабельном раке поджелудочной железы (Т3-4N0-1M0) рекомендуется направлять пациентов в крупные хирургические центры для повторной оценки возможности удаления опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ib)

Комментарий:

Критерии резектабельности рака поджелудочной железы изложены в таблице 2.

Таблица 2. Оценка резектабельности неметастатического рака поджелудочной железы

• При сомнительно резектабельном раке поджелудочной железы (Т3-4N0-1M0) необходимо проведение предоперационной терапии с последующей оценкой результатов; при отсутствии отрицательной динамики рекомендуется выполнение операции.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств III)

Комментарий:

Единого протокола индукционной терапии не существует. Основным методом лечения остается химиотерапия. Режимы химиотерапии аналогичны изложенным для лечения метастатического рака (таблица 5).

• При нерезектабельных карциномах поджелудочной железы (Т3-4N0-1M0) рекомендовано проведение индукционной терапии с последующей повторной оценкой резектабельности.

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — I)

• Если при операции по поводу рака головки поджелудочной железы процесс признается нерезектабельным, рекомендуется выполнить формирование обходных анастомозов для профилактики механической желтухи и стеноза верхних отделов ЖКТ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)

• При функционально неоперабельном раке поджелудочной железы (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии. Возможны миниинвазивные процедуры (например, ЧЧХС, стентирование общего желчного протока, стентирование двенадцатиперстной кишки) для купирования симптомов желтухи или высокой тонкокишечной непроходимости.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств IV)

Комментарии:

Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечениюможет приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога / реаниматолога.

• При метастатическом раке поджелудочной железы рекомендуется применение системной химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств — I)

Хирургическое лечение

• При локализации карциномы в головке поджелудочной железы рекомендуется выполнять гастропанкреатодуоденальную резекцию.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств IIa)

Комментарий:

При технической возможности и достаточном опыте хирурга возможно выполнение операции лапароскопическим доступом. Стандартный объем лимфодиссекции предполагает удаление следующих лимфатических узлов: надпилорические и подпилорические лимфатические узлы, лимфоузлы по ходу печеночной артерии и чревного ствола с его ветвями, лимфоузлы вдоль общего желчного протока, лимфоузлы вокруг пузырного протока, ретропанкреатические лимфоузлы, лимфоузлы по нижнему краю головки поджелудочной железы, лимфоузлы по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии, лимфоузлы по верхнему краю головки поджелудочной железы.

• При локализации карциномы в теле или хвосте поджелудочной железы рекомендуется выполнять дистальную субтотальную резекцию поджелудочной железы, включающую удаление тела, хвоста железы, а также селезенки.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

Комментарий:

При технической возможности и достаточном опыте хирурга возможно выполнение операции лапароскопическим доступом. Рекомендовано удаление следующих групп лимфозулов: лимфоузлы ворот селезенки, лимфоузлы вдоль селезеночной артерии, лимфоузлы по нижнему краю поджелудочной железы.

• При поражении карциномой всех отделов поджелудочной железы рекомендуется выполнить тотальную панкреатэктомию.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств I)

Симптоматическая терапия

• Выполнение желчеразгрузочной операции при механической желтухе показано при активном холангите, уровне общего билирубина более 250 мкМ, а также при невозможности выполнения хирургического лечения в ближайшие 2 недели.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий:

Пациенты с механической желтухой нуждаются в выполнении билиодигестивных вмешательств, если планируется начало лечения с консервативного этапа. Гипербилирубинемия существенно не повышает риск серьезных послеоперационных осложнений, а желчеразгрузочные операции значительно и часто необоснованно отдаляют радикальное хирургическое лечение.

• Пациенты с высокой тонкокишечной непроходимостью, вызванной сдавлением и/или инфильтрацией опухолью пилорического отдела желудка или тонкой кишки, нуждаются в неотложном разрешении данного осложнения в виде стентирования или формирования обходных анастомозов, если планируется начало лечения с консервативного этапа.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIa)

• При наличии выраженного болевого синдрома при невозможности выполнения радикальной операции рекомендуется выполнение блокады чревного сплетения или паллиативной лучевой терапии.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств IIb)

Комментарий:

Блокада чревного сплетения выполняется чрескожно или эндоскопически. В качестве альтернативы с обезболивающей целью может быть применена лучевая терапия: как стереотаксический курс (РОД 5-6 Гр, 5 раз в неделю, СОД 25–30 Гр, в зависимости от объема облучения окружающих критических органов, с учетом их толерантности), так и конформная лучевая терапия (РОД 3-4 Гр, 5 раз в неделю, СОД 30–28 Гр соответственно). Пациент также должен получать те анальгетические препараты, которые обеспечивают стойкое купирование болевого синдрома.

• При лечении асцита рекомендуется рассмотреть возможность применения диуретиков и лапароцентеза.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств IV)