Рак поджелудочной железы стандарты лечения

Год утверждения 2018

Профессиональные ассоциации

• Ассоциация онкологов России
• Российское общество клинической онкологии

Оглавление

1. Краткая информация
2. Диагностика
3. Лечение
4. Реабилитация
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
6. Дополнительная информация
Клинические случаи из практики пользователей сайта

Краткая информация

1.1 Определение

Рак поджелудочной железы – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия поджелудочной железы.

1.2 Этиология и патогенез

У 10 % больных наследственное заболевание:

• синдром Пейтца-Егерса;
• синдром Линча;
• синдром наследования рака молочной железы и яичников с мутациями генов BRCA.

Факторы риска:

• недостаток витамина Д3
• злоупотребление алкоголем
• хронический панкреатит
• сахарный диабет
• курение
• ожирение
• низкая физическая активность

Стадии патогенеза рака поджелудочной железы:

• инициация — возникновении первой драйверной мутации, чаще в гене KRAS, далее в CDKN2, TP53, SMAD4/DPC4 и BRCA2;
• клональное распространение;
• метастазирование, возможное на ранних стадиях рака и после удаления опухоли.

Предраковые заболевания:

• поджелудочные внутриэпителиальные неоплазии (PanIN)
• внутрипротоковые сосочковые муцинозные неоплазии (IPMN)
• муцинозные кистозные опухоли.

1.3 Эпидемиология

Протоковая аденокарцинома составляет 95 % всех экзокринных новообразований.

В 2015 году в РФ рак поджелудочной железы составил:

• в структуре ЗНО населения 3.3%
• абсолютное число новых случаев у мужчин 8791 и 8924 – у женщин
• средний возраст заболевших мужчин – 64.6 года, женщин – 70.3 года
• нестандартизированная заболеваемости мужчин – 12.96, женщин – 11.36 на 100 тысяч
• стандартизированная по возрасту у мужчин – 9.14, женщин – 5.16 на 100 тысяч
• прирост за 10 лет заболеваемости мужчин – 9.39%, женщин – 14.95 %
• в структуре смертности от ЗНО – 5.9% и 5 место
• средний возраст умерших мужчин – 64.8 года, женщин – 71.3 года
• нестандартизированная смертность мужчин – 12,96, женщин – 11,04 на 100 тысяч
• стандартизированная по возрасту смертность мужчин – 9.15, женщин – 4.83 на 100 тысяч
• прирост за 10 лет показателей смертности мужчин – 5.6%, женщин – 7.61%.

Отмечен рост женской заболеваемости и смертности от рака.

1.4 Кодирование по МКБ 10

Злокачественное новообразование поджелудочной железы (С25):

С25.0 Головки поджелудочной железы

C25.1 Тела поджелудочной железы

C25.2 Хвоста поджелудочной железы

C25.3 Протока поджелудочной железы

C25.4 Островковых клеток поджелудочной железы

C25.7 Других частей поджелудочной железы

C25.8 Поражение поджелудочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

C25.9 Поджелудочной железы неуточненное

1.5 Классификация

1.5.1 Международная гистологическая классификация опухолей экзокринной части поджелудочной железы (ВОЗ, 4 издание, 2010 г)

Доброкачественные

8551/0 Ацинарноклеточная цистаденома

8441/0 Серозная цистаденома

Предзлокачественные изменения поджелудочной железы

8148/2 Панкреатическая интраэпителиальная неоплазия 3 степени (PanIN-3)

8453/0 Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с лёгкой или умеренновыраженной дисплазией

8453/2 Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль с тяжёлой дисплазией

8503/2 Внутрипротоковая тубулопапиллярная опухоль

8470/0 Муцинозная кистозная опухоль с лёгкой или умеренновыраженной дисплазией

8470/2 Муцинозная кистозная опухоль с тяжёлой дисплазией

Злокачественные

8500/3 Протоковая аденокарцинома

8560/3 Аденоплоскоклеточный рак

8480/3 Коллоидный рак (муцинозный некистозный рак)

8576/3 Гепатоидный рак

8510/3 Медуллярный рак

8490/3 Перстневидноклеточный рак

8020/3 Недифференцированный рак

8035/3 Недифференцированный рак с остеокластоподобными гигантскими клетками

8550/3 Ацинарноклеточная карцинома

8551/3 Ацинарноклеточная цистаденокарцинома

8453/3 Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль, ассоциированная с инвазивным раком

8552/3 Смешанный ацинарно-протоковый рак

8154/3 Смешанный ацинарно-нейроэндокринный рак

8154/3 Смешанный ацинарно-нейроэндокринно-протоковый рак

8154/3 Смешанный протоково-нейроэндокринный рак

8470/3 Муцинозная кистозная опухоль, ассоциированная с инвазивным раком

8971/3 Панкреатобластома

8441/3 Серозная цистаденокарцинома

8452/3 Солидно-псевдопапиллярная опухоль

1.6 Стадирование

Стадирование рака поджелудочной железы по системе TNM (7 издание, 2010 г.)

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор жалоб и анамнеза для выявления факторов, влияющих на выбор тактики лечения

Сбор семейного анамнеза и его анализ на наличие наследственного заболевания, при положительном результате — генетическое тестирование пациента и родственников.

2.2 Физикальное обследование

Оценка:

• общего состояния по шкале ECOG
• а алиментарного статуса
• болевого синдрома
• температуры тела
• гемодинамики
• цвета кожных покровов и склер
• увеличения периферических лимфоузлов
• наличие асцита.

2.3 Лабораторная диагностика

Анализы крови:

• развернутый клинический;
• развернутый биохимический;
• РЭА, СА 19-9;
• свёртывающая система.

Общий анализ мочи.

2.4 Инструментальная диагностика

Биопсия новообразования:

• не всегда требуется при планировании хирургического вмешательства;
• обязательна при консервативном лечении;
• тонкоигольная пункция чрескожная или эндоскопическая;
• получение материал для цитологического анализа.

ЭГДС — обязательный метод исследования:

• визуализация инвазии двенадцатиперстной кишки;
• оценка степени опухолевого стеноза двенадцатиперстной кишки;
• локализация и местная инвазия органов билиопанкреатодуоденальной зоны.

КТ органов брюшной полости и грудной клетки с в/в контрастированием.

При невозможности КТ — рентгенография грудной клетки.

При невозможности КТ — УЗИ брюшной полости и малого таза.

Ангиография при планировании хирургического лечения для выяснения резектабельности при сомнительных и недостаточных данных КТ.

Эндосонография:

• для навигации при биопсии;
• при необходимости дополнительной оценки распространенности;
• для нейролизиса чревного сплетения.

ЭРХПГ:

• при механической желтухе, требующей стентирования общего желчного протока;
• при необходимости дифференциальной диагностики рака и хронического панкреатита;
• для забора материала на морфологию.

МРТ с в/в контрастированием при подозрении на метастазы в печени и сомнительных данных других методов или МРХПГ.

ПЭТ/КТ:

• при невозможности исключить метастатический процесс другими методами;
• в отдельных случаях при подозрении на отдаленные метастазы и возможном изменении тактики.

Остеосцинтиграфия при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.

Лапароскопия:

• при подозрении на диссеминацию опухоли по брюшине;
• при невозможности морфологической верификации диагноза другими методами.

МРТ или КТ головного мозга с контрастированием при подозрении на метастатическое поражение.

ЭКГ.

2.5 Иная диагностика

Генетическое консультирование при семейном анамнезе ЗНО.

Гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата:

1. расстояние до проксимального и дистального краёв резекции;
2. размеры опухоли;
3. гистологическое строение;
4. степень дифференцировки;
5. общее число исследованных и поражённых лимфоузлов;
6. поражение краев резекции;
7. лимфоваскулярная, периневральная инвазии;
8. степень регрессии опухоли после предоперационной терапии.

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

При резектабельном раке I–III стадий (Т1-3N0-1M0) на первом этапе — хирургическое лечение: 

• при отсутствии абсолютных противопоказаний;
• объём операции определяется локализацией и местным распространением опухоли.

При сомнительно резектабельном и нерезектабельном раке (Т3-4N0-1M0) направлять в крупные хирургические центры для повторной оценки возможности удаления опухоли.

При нерезектабельном раке — формирование обходных анастомозов для профилактики механической желтухи и стеноза верхних отделов ЖКТ.

При функционально неоперабельном раке:

• паллиативное лекарственное лечение,
• мини-инвазивные процедуры (ЧЧХС, стентирование общего желчного протока, стентирование двенадцатиперстной кишки).

Решение о невозможности хирургического лечения принимает консилиум с участием хирурга, терапевта, анестезиолога/реаниматолога.

При карциноме головки поджелудочной железы — гастропанкреатодуоденальная резекция:

• при технической возможности лапароскопическим доступом,
• стандартная лимфодиссекция надпилорических и подпилорических, по ходу печеночной артерии и чревного ствола с ветвями, вдоль общего желчного протока, вокруг пузырного протока, ретропанкреатические, по нижнему и верхнему краям головки железы, по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии.

При карциноме тела или хвоста — дистальная субтотальная резекция поджелудочной железы, включающая удаление тела, хвоста железы, селезенки:

• при технической возможности лапароскопическим доступом,
• стандартное удаление лимфоузлов ворот селезенки, вдоль селезеночной артерии, по нижнему краю поджелудочной железы.

При карциноме всех отделов поджелудочной железы — тотальная панкреатэктомия.

3.2 Консервативное лечение

При погранично резектабельном раке (Т3-4N0-1M0):

• предоперационная ХТ по режимам лечения метастатического рака;
• при отсутствии отрицательной динамики после ХТ выполняется операция.

При нерезектабельном раке (Т3-4N0-1M0):

• индукционная ХТ с последующей оценкой резектабельности;
• роль ЛТ в индукционной терапии не определена, проводится по усмотрению врача;
• после нескольких месяцев ХТ возможно добавление ЛТ;
• при достижении резектабельности выполнение операции;
• при отсутствии эффекта ЛТ возможно продление поддерживающей ХТ больше 6 мес.

Лучевая терапия:

• на первичную опухоль;
• сомнительная целесообразность облучения регионарной клетчатки;
• оптимальная стереотаксическая ЛТ;
• трех или пятидневный режим фракционирования дозы;
• 5-дневный режим: РОД 7.5 Гр, СОД 37.5 Гр;
• 3-дневный режим: РОД 8-12 Гр, СОД 24-36 Гр;
• при невозможности стереотаксической ЛТ — 1600 мг/м2/сут капецитабина весь периода облучения РОД 2.4 Гр до СОД 36 Гр или РОД 1.8-2.0 Гр до СОД 45-54 Гр;
• альтернатива капецитабину при ЛТ – гемцитабин, но большая токсичность при меньшем эффекте;
• при отсутствии эффекта от ЛТ в виде резектабельности — курс поддерживающей ХТ до общей длительности лекарственного лечения 6 месяцев или дольше.

При резецированном раке I–III стадий (Т1-3N0-1M0):

• при отсутствии противопоказаний проводится адъювантная ХТ;
• схемы GEMCAP, монорежимы гемцитабина, капецитабина или ФУ;
• начало ХТ не позже 3 мес. после операции, оптимально через 6 недель;
• длительность АХТ 6 месяцев; 
• при невозможности начала АХТ в первые 3 мес. после операции — динамическое наблюдение;
• при предоперационной ХТ длительностью 6 месяцев – АХТ не проводится;
• при предоперационной ХТ менее 6 мес. АХТ проводится до суммарных 6 мес.

ХТ неметастатического рака длительностью 6 месяцев.

При метастатическом раке — системная ХТ I линии до прогрессирования или до неприемлемой токсичности:

• режим ХТ определяется состоянием пациента;
• при ECOG 0-1, нормальной функции печени и почек, без серьезных осложнений опухоли и сопутствующих заболеваний — FOLFIRINOX или гемцитабин и паклитаксел + альбумин;
• некоторым при ECOG 2 из-за распространенности опухоли и перспективе улучшения состояния — гемцитабин и паклитаксел + альбумин;
• при мутации в гене BRCA1 или BRCA2, семейном раке — FOLFIRINOX или гемцитабин с цисплатином/ карбоплатином/оксалиплатином;
• остальным пациентам — монохимиотерапия гемцитабином или симптоматика при тяжелом состоянии;
• не рекомендуется комбинация гемцитабина и эрлотиниба из-за высокой токсичности при минимальном преимуществе в продолжительности жизни.

Модификация FOLFIRINOX для снижения токсичности:

• первичная профилактика нейтропении Г-КСФ;
• редукция до 320 мг/м2болюсного ФУ или отмена и инфузионного до 2000 мг/м2 ФУ;
• редукция иринотекана до 165 мг/м2;
• редукция оксалиплатина до 65 мг/м2.

Пациентам с прогрессированием через 6 мес. после 1 линии ХТ проводится лечение по той же схеме, менее 6 мес. – ХТ другими препаратами.

При хорошем общем состоянии отдельные пациенты могут получить пользу от 2 линии ХТ.

3.3. Симптоматическая терапия      

Желчеразгрузочная операция пациентам с механической желтухой:

• при активном холангите;
• уровне общего билирубина более 250 мкмоль/л;
• при невозможности хирургического лечения в ближайшие 2 недели.

При высокой тонкокишечной непроходимости, вызванной сдавлением и/или инфильтрацией опухолью пилорического отдела желудка или тонкой кишки, показаны:

• неотложное стентирование;
• формирование обходных анастомозов при планировании консервативного лечения.

При выраженном болевом синдроме и невозможности радикальной операции:

• блокады чревного сплетения чрескожно или эндоскопически;
• на фоне анальгетиков паллиативная лучевая терапия 5 раз в неделю стереотаксическая с РОД 5 — 6 Гр до СОД 25 – 30 Гр или конформная РОД 3 — 4 Гр до СОД 30 – 28 Гр.

При асците рекомендуется лапароцентез и диуретики.

4. Реабилитация

Общие принципы реабилитации после хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

5. Профилактика

Динамическое наблюдения после окончания лечения с визитами каждые 12-16 недель в первые 2 года, далее каждые 6 месяцев.

Не доказано, что активное наблюдение за пациентами после проведенного лечения и раннее выявление рецидива увеличивает продолжительность жизни.

Быстрое ухудшение состояния при прогрессировании лимитирует использование ХТ.

Контрольное обследование:

• УЗИ брюшной полости или КТ/МРТ брюшной полости с контрастированием,
• УЗИ малого таза у женщин,
• Рентгенография органов грудной клетки,
• Анализ крови на онкомаркеры (СА19-9, РЭА) при исходном повышении,
• БАК и общий анализ крови.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания