Регионарная химиотерапия поджелудочной железы
A.M. Тибилов, М.С. Байматов
Отделение рентгенохирургии РКБ МЗ РСО-А, Владикавказ, Россия
За 2001 -2006 гг. в отделении получили лечение 38 больных с неоперабельным раком поджелудочной железы (Т2-4 N0-1 МО-1 (HEP)). 28 больным с механической желтухой предварительно выполнено чрескожное чреспеченочное наружно-внутреннее дренирование желчных протоков. Пациентам с основным источником кровоснабжения опухоли из гастродуоденальной артерии производилась катетеризация чревного ствола с введением химиопрепаратов в течение 2 сут. Если основным источником кровоснабжения являлась нижняя панкреатодуо-денальная артерия, то выполняли её селективную катетеризацию с болюсным введением химиопрепаратов. Химиотерапия проводилась следующими препаратами: гемзар — 1 г, циспла-тин — 100мг, 5-фторурацил — 4г. В результате чрескожных эндобилиарных вмешательств у всех больных с механической желтухой уровень билирубина нормализовался. В результате регионарной химиотерапии интенсивность болевого синдрома значительно уменьшилась и возобновлялась только при прогрессировании заболевания. Наилучшие результаты лечения получены в группе больных с программным применением курсов регионарной химиотерапии, что позволило увеличить продолжительность жизни до 19 мес. и более. Трансфеморальная селективная катетеризация артерий поджелудочной железы является относительно простой, малотравматичной и безопасной операцией. Программная регионарная внутриартериальная химиоинфузия у больных с неоперабельным раком поджелудочной железы позволяет эффективно увеличить продолжительность и качество жизни.
Ключевые слова: регионарная химиоинфузия, неоперабельный рак поджелудочной железы.
Введение
Рак поджелудочной железы (ПЖ) занимает 4-5-е место среди причин смерти от онкологических заболеваний. При этом на него приходится около 10% всех опухолей пищеварительного тракта. В структуре злокачественных новообразований опухоли ПЖ в России занимают 8-9-е место, частота их постоянно растет и достигает показателя 9 на 100 тысяч населения [1]. Результаты лечения рака ПЖ остаются неудовлетворительными. При установлении диагноза 90% пациентов оказываются неоперабельными из-за местного распространения опухоли или метастазов в печень. До 95% больных погибают в течение года после установления диагноза. Системная химиотерапия малоэффективна: ответ на лечение наблюдается менее чем у 20% пациентов [2]. Так, у больных, получавших только симптоматическое лечение, медиана выживаемости равнялась 3,3 месяца. При системной химиотерапии по схеме ФАМ — 5-ФУ + доксорубицин + митомицин — она составила 4,4 месяца. При лечении 5-ФУ + лейковорин — 5,6 месяца, при терапии гемзаром — 7,9 месяца. Год проживают не более 14-35% пациентов [1].
Устойчивость аденокарциномы ПЖ к химиотерапии обусловлена наличием в клетках опухоли высокой концентрации генов множественной лекарственной резистентности [3]. Установлено усиление противоопухолевого эффекта при повышении концентрации и времени воздействия на культуру клеток рака ПЖ химиопрепаратов. Один из путей повышения эффективности химиотерапии в клинике — их селективное введение в артерии, кровоснабжающие опухоль. Таким образом достигается высокое содержание лекарственного средства в окружающем опухолевые клетки пространстве, что в свою очередь приводит к интенсивному захвату цитостатиков тканью мишени, не вызывая побочных эффектов, характерных для химиотерапии [2]. При этом эффективность регионарной внутриартериальной химиоинфузии оценивается неоднозначно, что связано с гиповаскулярным характером протоковой аденокарциномы и неконцевым типом магистральных артерий, кровоснабжающих ПЖ [2, 4]. Цель исследования — оценка эффективности регионарной внутриартериальной химиоинфузии в лечении рака ПЖ.
^
Анализируемый период — 2001-2006 гг. За это время в отделении получили лечение 38 пациентов от 44 до 85 лет с неоперабельным раком ПЖ (Т2-4 N1 М0-1 (HEP)). Из них 16 женщин и 22 мужчин. У 27 больных опухоль располагалась в головке, у 11 — в теле и хвосте ПЖ. 32 пациентам выполнено 86 курсов регионарной внутриартериальной химиотерапии. При первом обращении основными жалобами были умеренная или выраженная боль в эпигасрии с или без иррадиации в подреберья и спину. У 28 больных выявлена стойкая билиарная гипертензия с механической желтухой средней или тяжелой степени тяжести, у 5 из них — клинические и лабораторные признаки холангита. Всем пациентам выполнено чрескожное чреспеченочное наружно-внутреннее дренирование желчных протоков.
Во всех случаях диагноз был подтвержден морфологически. Для этого использовали интраоперационную и эндоскопическую биопсию, чрескожную тонкоигольную аспирационную биопсию новообразования под ультразвуковым контролем, браш-биопсию из зоны сужения холедоха через ранее установленный чрескожный желчный дренаж. У всех больных выявлена аденокарцинома ПЖ различной степени дифференцировки.
С целью уточнения распространенности процесса использовали УЗИ, КТ, ЭФГДС, колоно- и лапароскопию, целиакографию, прямую портографию. Всем пациентам определяли уровень онкомаркеров СА19-9 и СЕА. Показанием к регионарной химиотерапии считали наличие неоперабельной местно-распространенной аденокарциномы ПЖ без отдаленных метастазов или с метастазами только в печень (Т2-4 N0-1 М0-1(НЕР)) [4]. Больным с механической желтухой, лабораторными и клиническими признаками острого панкреатита, холангита, язвой желудка или двенадцатиперстной кишки регионарную химиотерапию не выполняли. Этой категории пациентов химиотерапию назначали после ликвидации билиарной гипертензии и билирубинемии, купирования панкреатита, холангита и заживления язв [4]. Лечебные эндобилиарные и эндоваскулярные процедуры проводили в условиях рентгенооперационной в горизонтальном положении больного с использованием передвижного рентгенохирургического комплекса «УРС-АБРИС» с диаметром УРИ 6″ и ультразвукового прибора SDL-310«SHIMADZU».
Чрескожные эндобилиарные вмешательства выполняли по следующей методике: пункцию желчных протоков осуществляли под ультразвуковым контролем, а дренирование — под рентгенологическим. Для последнего применяли билиарные дренажные катетеры 7-12 F. Интервенционную декомпрессию бил парного тракта проводили в два этапа: на первом осуществляли наружное дренирование желчных протоков, на втором через 3-7 дней выполняли антеградную холангиографию и их наружно-внутреннее дренирование [5].
Для проведения ангиографии применяли чрезбедренную катетеризацию по Сельдингеру и катетеры Hook и Cobra 5 F.
На диагностическом этапе эндоваскулярного вмешательства выполняли диагностическую верхнюю мезентерико- и целиакографию, позволившие определить степень вовлечения магистральных сосудов ПЖ в опухоль, выявить артерии, непосредственно кровоснабжающие новообразование, и оценить возможность их селективной катетеризации с целью введения химиопрепаратов [2].
Химиотерапия включала 1г гемзара, 100 мг цисплатина, 4 г 5-ФУ. Если основной источник кровоснабжения образования — гастродуоденальная артерия, выполняли катетеризацию общей печеночной артерии или чревного ствола, химиоинфузию проводили в течение 15-16 часов в сутки на протяжении 2 дней. Если основной источник кровоснабжения опухоли -нижняя панкреатодуоденальная артерия, производили селективную катетеризацию нижней панкреатодуоденальной артерии с болюсным введением химиопрепаратов. Затем катетер удаляли и назначали постельный режим на 18 часов. Процедуру повторяли ежемесячно до появления признаков опухолевой прогрессии. Эффективность такого лечения оценивали через 4 недели после курса регионарной химиотерапии.
Результаты
У всех пациентов с бил парной гипертензией чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков выполнено успешно, признаков билиарной гипертензии и холангита нет, уровень билирубина снизился до 30 ммоль/л и менее. В результате регионарной химиотерапии интенсивность болевого синдрома значительно уменьшилась и возобновлялась только при прогрессировании заболевания.
Тяжелых проявлений системной токсичности во время проведения курсов регионарной химиотерапии не наблюдалось. Тошнота и рвота были у большинства больных во время введения цитостатиков и в течение 1 -2 дней после лечения. Специальной терапии не требовалось. У 2 пациентов после химиоинфузии в чревный ствол появились явления эрозивного гастрита и дуоденита, которые купировались в течение 3-5 дней на фоне проводимой противоязвенной терапии. Для более объективного анализа эффективности лечения больные были разделены на три группы. В1-ю вошли пациенты, которым проводили адекватное симптоматическое лечение и чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков, во 2-ю — те, кому было выполнено не более 1-2 курсов регионарной химиотерапии, а в 3-ю — больные с программным выполнением 3 и более сеансов регионарной химиотерапии с интервалом между курсами от 4 до 6 недель. В 1 -и группе было 9 больных. В период от 2 до 5 месяцев от начала лечения (в среднем — 3 месяца) все умерли.
Во 2-ю входили 19 пациентов. В период от 4 до 12 месяцев от начала лечения (в среднем — 6,7 месяца) 18 умерли. Один больной наблюдается 8 месяцев.
В 3-й группе было 10 пациентов, В период от 16 до 24 месяцев от начала лечения (в среднем — 19,1 месяца) 7 умерли. На протяжении 13, 19 и 41 месяца от начала лечения 3 больных живы.
Обсуждение
Несмотря на совершенствование методов неинвазивной диагностики, количество злокачественных опухолей ПЖ, выявленных на ранних стадиях опухолевого процесса, остается крайне низким. У большинства пациентов обнаруживаются нерезектабельные формы рака ПЖ, у более чем 70% из них — с признаками механической желтухи [1].
Чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков — эффективный метод лечения механической желтухи опухолевого генеза. Применение двухэтапной декомпрессии билиарного тракта уменьшает время интервенционной процедуры у тяжелых больных, уменьшает лучевую нагрузку на пациента и медицинский персонал, снижает риск развития ятрогенных осложнений. Диагностическая холангиография, выполненная через 3-5 дней после наружного дренирования желчных протоков, отличается большей информативностью и безопасностью, что связано с полной эвакуацией к этому времени желчи из желчных протоков и купирования явлений холангита [5]. После установки наружно-внутреннего желчного дренажа и налаживания внутреннего пассажа желчи состояние пациентов значительно улучшается. Применение регионарной химиотерапии при местно распространенном раке с или без метастазов в печень позволяет добиться увеличения выживаемости и улучшения качества жизни у этой категории больных.
В 1-й группе адекватная симптоматическая терапия в сочетании с чрескожным наружно-внутренним дренированием желчных протоков улучшила качество жизни, но не увеличила ее продолжительность, которая у больных данной группы находится в пределах 2-5 месяцев. Никто из них не пережил года. Во 2-й группе прогрессирование основного заболевания явилось причиной прекращения лечения 5 больных. Уменьшение болевого синдрома и улучшение самочувствия после первых 1 -2 курсов регионарной химиоинфузии явились причиной у остальных 14 пациентов отказа от дальнейшего лечения. Продолжительность жизни в этой группе больных не превышает показатели средней продолжительности жизни при системной химиотерапии [1], которая находится в пределах 4-12 месяцев. В этой группе год пережил один пациент, которому помимо одного курса регионарной химиотерапии была выполнена панкреатодуоденальная резекция, что, видимо, и явилось причиной его относительно продолжительной жизни по сравнению с другими больными.
Наилучшие результаты получены в 3-й группе с программным применением курсов регионарной химиотерапии. Продолжительность жизни среди умерших колебалась от 16 до 24 месяцев, наблюдение за живыми — от 13 до 41 месяца. При этом год пережили все 10 пациентов, 2 года — 3 больных, 3 года — один пациент. Помимо увеличения продолжительности жизни регионарная химиотерапия позволяет уменьшить курсовую дозу вводимого препарата более чем в 2 раза по сравнению с рекомендуемыми системными дозами при одновременном усилении противоопухолевого эффекта. Улучшение состояния больных на фоне проводимой терапии и отсутствие выраженных токсических осложнений химиотерапии делают возможным эффективное применение внутриартериальной химиоинфузии в качестве адъювантной химиотерапии у пациентов с нерезектабельным раком ПЖ.
Заключение
Рентгенохирургические методы лечения неоперабельного рака ПЖ можно считать эффективными.
Полный комплекс симптоматического лечения позволяет улучшить качество жизни пациентов, средняя продолжительность жизни при этом остается в пределах 3 месяцев.
Единичные курсы регионарной химиотерапии значительно улучшают состояние больных, но не позволяют достичь увеличения средней продолжительности жизни более 7 месяцев.
Программное выполнение большого количества курсов регионарной химиотерапии позволяет достичь средней продолжительности жизни до 19 месяцев и более с сохранением относительно удовлетворительного общего состояния больных.
^
A.M. Tibilov, M.S. Baimatov
Since 2001 to 2006 38 patients with inoperable cancer of the pancreas have been treated. They had pancreatic cancer of stage T2-4 N1 M0-1 (HEP). Patients with mechanical jaundice (n=28) had beforehand undergone transdermic transhepatic external- internal drainage of the bile ducts. Patients with cancer, which gets its basic source of blood supply out of gastroduodenal artery, got cathete-rization of the celiac trunk with the following intravascular chemotherapy within 2 days. If the basic source of blood supply to pancreas was the inferior pancreatoduodenal artery, then its selective cat-heterization was carried out together with bolus injection of cytostatics. Chemotherapy was carried out with the help of Gemzar (1 g), Cisplatin (1 OOmg), 5- FU (4g). The level of bilirubin normalized in the blood of the patients with mechanical jaundice due to transdermic endobiliary intervention. As a result of regional chemotherapy, the intensity of the patients’ pain syndrome reduced considerably and resumed only in case of the tumor progression.
The best treatment results were achieved in the group of patients with the programmed injections of regional chemotherapetic drugs that enabled to prolong survival of patients up to 19 months and more. Conclusion. The transfemoral selective catheterization of the pancreatic arteries is a simple, non-traumatic and safe operation. The use of programmed regional endarterial chemoinfusion in patients with inoperable pancreatic cancer is a promising method of treatment of these pathology.
Key words: regional chemotherapy, inoperable pancreatic cancer.
Список литературы
1. Путов Н.В., Артемьева Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. Санкт-Петербург: «Питер».2005; 15.
2. Гранов Д.А., Павловский А.В., Таразов П.Г. Новые возможности регионарной химиотерапии рака поджелудочной железы. Материалы конференции. X Российский онкологический конгресс. М. 2006; 29-31.
3. Гранов Д.А., Павловский А.В., Таразов П.Г. Масляная артериальная химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной железы. Вопросы онкологии. Санкт-Петербург. 2003; (49) 5: 579-583.
4. Павловский А.В. Обоснование селективной артериальной рентгеноконтрастной масляной химио-эмболизации в лечении рака поджелудочной железы. Автореф. дис. д-ра мед. наук. Санкт-Петербург. 2006; 16.
5. Долгушин Б.П., Авалиани М.В., Буйденок Ю.В. и др. Эндобилиарная интервенционная радиология. М. Медицинское информационное агентство. 2004; 113.
6. Гранов A.M., Полысалов В.Н.,Таразов П.Г., Гранов Д.А., Карелин М.И. Интервенционная радиология в онкологической клинике: обзор научных исследований в ЦНИРРИ. Вопросы онкологии. Санкт-Петербург. 2003; (49) 5: 537-539.
7. Гарин A.M. Рак поджелудочной железы: состояние, проблемы. Материалы конференции. X Российский онкологический конгресс. М. 2006; 35-37.
Источник
X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ РЕГИОНАРНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Д.А. Гранов, А.В. Павловский, П.Г. Таразов
ФГУ Центральный научно-исследовательский институт Росздрава, Санкт-Петербург
Актуальность. Рак поджелудочной железы (РПЖ) входит в число часто выявляемых злокачественных опухолей. По данным международных канцер-регистров, в 1990 г. только в странах Европейского сообщества от РПЖ погибли более 40000 человек [Black, 1997; Levi et al., 2003]. В 1995 г. в США диагностированы 26300 новых случаев РПЖ, причем 95% больных умерли в течение года после установления диагноза [Parker et al., 1996]. В России в 2001 г. зарегистрированы около 13000 пациентов с РПЖ, что составило 3% всех злокачественных опухолей [Аксель Е.М. и соавт., 2001].
Опухоль в 80% наблюдений локализуется в головке, по 10% — в теле и хвосте поджелудочной железы [Sener et al., 1999]. Гистологически в 90-92% случаев наблюдается аденокарцинома (протоковый рак), значительно реже – кистозная, муцинозная и анапластическая формы рака [Link et al., 1997; Muchmore et al., 1996].
Уже к концу прошлого века было достигнуто увеличение показателей резектабельности и снижение послеоперационной летальности при радикальном лечении рака поджелудочной железы. Вместе с тем, отдаленные результаты остаются крайне неудовлетворительными: медиана продолжительности жизни радикально оперированных больных составляет 8-18 мес., а 5-летняя выживаемость — всего 1-5% [Carr et al., 1999; Krysa et al., 2005; Wenger et al., 2000]. По данным M. Carpelan-Holmstrom с соавт. [2005], лишь 10 пациентов из 4922 больных (0,2%), заболевших РПЖ в Финляндии в 1990-1996 гг., прожили 5 лет. К сожалению, стандартом успешного хирургического лечения до сих пор остается 1-летняя выживаемость. Прогрессирование заболевания чаще всего возникает в области ложа удаленной железы и регионарных лимфоузлах (72%), печени (62%), а также по брюшине (42%), при этом состояние больных прогрессивно ухудшается. Метастазы в легкие и другие органы наблюдаются значительно реже (27%) [Alexakis et al., 2004; Kure et al., 2005; Rocha-Lima, Centeno, 2002; Stocken et al., 2005].
Больные с нерезектабельным РПЖ III и IV стадий составляют около 90% всех пациентов и живут в среднем 5 мес. и 2 мес. соответственно [Engelken et al., 2003; Gudjonsson, 1995; Wenger et al., 2000]. Системная химиотерапия малоэффективна: ответ на лечение наблюдается менее чем у 20% больных, при этом медиана продолжительности жизни составляет около 6 мес. [Ahlgren, 1996; Ducreux et al., 2004; Krzyzanowska et al., 2003; Lorenz et al., 1998]. Определенные надежды связаны с применением гемцитабина, поскольку монотерапия этим препаратом в некоторой степени улучшает качество жизни и показатели выживаемости [Burris et al., 1997; Lapointe et al., 2005; Louvet et al., 2005; Naarino et al., 2004; Reni et al., 2005]. Химиолучевая терапия сопровождается большим числом осложнений без существенного увеличения показателей выживаемости [Cohen et al., 1996; Donahue, Steifield, 1996; Imamura et al., 2004; Smeenk et al., 2005; Klinkenbiji et al., 1999].
В связи с незначительным прогрессом в лечении РПЖ актуальным является поиск и усовершенствование методов лекарственного воздействия. Одним из таких способов является регионарная внутриартериальная химиотерапия.
Рациональность внутриартериальной терапии определяется несколькими факторами. За счет эффекта «первого прохождения» при регионарном введении около 50% цитостатика остается в соответствующем регионе. Концентрация химиопрепарата в тканях повышается в несколько раз при одновременном снижении системной токсичности. Установка катетера непосредственно в сосуде, питающем опухоль, позволяет еще более улучшить эти показатели [Черный В.А. с соавт., 2002].
По данным литературы, РПЖ имеет особенности, резко снижающие возможность воздействия цитостатика на опухоль. В большинстве опухолевых клеток аденокарциномы поджелудочной железы выявляется так называемый «ген резистентности к лекарственными препаратам» (multidrug resistance gene). Одним из изученных механизмов является быстрое вытеснение токсинов из опухолевых клеток путем активного транспорта с помощью P-гликопротеина [Ahlgren, 1996]. Для преодоления этого барьера необходима концентрация цитостатика, превышающая таковую при системном введении как минимум в 5 раз, что возможно только при локальном или регионарном введении [Bengmark, Andren-Sandberg, 1983].
Важно отметить, что РПЖ является гиповаскулярной опухолью. По данным H.Ishida с соавт. [1983], кровоток в ткани РПЖ составляет лишь 45 мл/мин/100 г, тогда как в нормальной ткани поджелудочной железы этот показатель равняется 87 мл/мин/100 г. В этих условиях создание достаточной концентрации химиопрепарата в опухоли путем внутривенного введения практически невозможно из-за возникновения высокой системной токсичности. Сочетание этих особенностей в основном и определяет недостаточную эффективность химиотерапии при РПЖ.
Стандартным началом внутриартериальной химиотерапии является целиако- и верхняя мезентерикография с возвратной портографией. Этот диагностический этап позволяет выявить вариант сосудистой анатомии, определить возможность селективной катетеризации артериальных ветвей, непосредственно кровоснабжающих опухоль или ее регион.
В современных условиях используют ангиографическую установку катетера чрезбедренным доступом по Сельдингеру [Shibuya et al., 1999; Smith, Gazet, 1980]. При необходимости длительной (более 5 сут.) химиотерапии катетер соединяют с портом или помпой, вшитыми под кожу в паховой или бедренной области [Muchmore et al., 1996; Zanon et al., 2000]. Иногда химиоинфузию сочетают с гемофильтрацией, для чего также чрескожно в нижнюю полую вену (выше устья печеночных вен) вводят двухпросветный баллонный катетер, соединенный с экстракорпоральной установкой для очистки крови от оставшегося химиопрепарата [Muchmore et al., 1996]. Еще одной модификацией артериальной терапии является химиоинфузия в аорту на уровне чревного ствола с одновременным перекрытием кровотока к нижним отделам с помощью баллонного катетера. Ее также можно дополнить гемофильтрацией [Черный В.А. с соавт., 2002].
Следует отметить, что указанные методы не получили широкого распространения. Несмотря на то, что они позволяют повысить концентрацию химиопрепарата в соответствующем регионе при одновременном снижении системной токсичности, отмечается высокое число осложнений без заметного улучшения результатов по сравнению со стандартной инфузией в чревный ствол [Aigner, 1998; Fiorentini et al., 1996; Gebauer et al., 1998; Lorenz et al., 1998].
Интересной, но технически сложной и дорогостоящей представляется методика, использованная H. Homma с соавт. [2000; 2004], которые использовали “перераспределительную” эмболизацию мини-спиралями всех панкреатических артерий, за исключением селезеночных. Затем катетер устанавливали в селезеночной артерии и проводили химиотерапию. При метастатическом поражении печени цитостатики вводили и в печеночную артерию. H.Yoshida с соавт. [1999] для перераспределения кровотока перед химиоинфузией выполняли эмболизацию селезеночной артерии дистальней отхождения панкреатических ветвей. Катетеризация сосудов лапаротомным доступом используется редко. Так, интраоперационную катетеризацию селезеночной и/или гастродуоденальной артерии H.Ohigashi с соавт. [1996; 2003] применили у 32, а S. Bayar с соавт. [2003] – у 14 больных.
Паллиативное лечение. Первые исследования, посвященные регионарной химиотерапии РПЖ, появились в середине 1970-х – начале 1980-х гг. и были посвящены лечению именно нерезектабельных новообразований. Авторы отметили, что химиоинфузия в чревный ствол снижает болевой синдром, а у некоторых больных вызывает уменьшение или замедление роста опухоли [Gazet, Smith, 1974; Hafstrom et al., 1980; Theodors et al., 1982]. Этот эффект отмечается и в более поздних исследованиях. Так, по данным различных авторов, исчезновение или уменьшение болей наблюдается у 42-100% больных [Aigner et al., 1998; Cantore et al., 2000; Link et al., 1997; Ohigashi et al., 1996; Shibuya et al., 1999]. Частота осложнений в виде системной токсичности при современных режимах химиотерапии оценивается как приемлемая. Так, M.Cantore с соавт. [2000] отметили, что III-IV степень (по критериям ВОЗ) гематологической и желудочно-кишечной токсичности наблюдается не более чем у 25% больных и легко корригируется. По данным K.Link с соавт. [1997], выраженные симптомы системной токсичности возникают у 6% пациентов.
Если в ранних исследованиях продолжительность жизни пациентов увеличивалась незначительно и составляла 5-7 мес. [Gebauer, 1998; Hafstrom et al., 1980; Link et al., 1997; Maurer et al., 1998; Theodors et al., 1982], то в последние годы намечается определенный прогресс. Так, по данным K.Aigner с соавт. [1998], медиана продолжительности жизни неоперабельных больных РПЖ после регионарной химиотерапии составляет 8,5-10 мес. по сравнению с 4 мес. в контрольной группе.
K.Link с соавт. [1997] отметили, что при III стадии РПЖ медиана продолжительности жизни после внутриартериальной терапии существенно возросла с 4,8 до 12 мес., тогда как при IV стадии эта разница не была статистически значимой (2,9 и 4 мес. соответственно). По данным J.Muchmore с соавт. [1996], регионарная химиотерапия увеличила медиану выживаемости больных нерезектабельным РПЖ II-III стадии до 13, а у больных с метастазами в печень – до 9 мес. Сходные данные получили O.Nazli с соавт. [1999]: неоперабельные больные жили в среднем 10,5 мес. по сравнению с 6,2 мес. в контрольной группе.
Еще более обнадеживающие результаты, не уступающие таковым при хирургическом лечении, получили N. Lygidakis с соавт. [1995]. При использовании комбинированной регионарной химиоиммунотерапии средняя продолжительность жизни больных составила 14,1 мес.
Селективная доставка цитостатика к опухоли повышает эффективность лечения. Так, при хирургической катетеризации селезеночной и печеночной артерий и последующей химиотерапии тяжелых проявлений системной токсичности не наблюдалось. Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости составили 16 и 14 мес., а актуариальные 1-, 2- и 3-летняя выживаемости — 60%, 23% и 11% соответственно [Ohigashi et al., 1996]. Выполнение химиоинфузии на фоне введения ангиотензина-II не привело к улучшению результатов [Ohigashi et al., 2003].
При использовании уже упоминавшейся методики регионарной химиотерапии после «перераспределительной» эмболизации» [Homma et al., 2000] продолжительность жизни пациентов составила 18,3 мес., в том числе у больных без метастазов в печень — 22,8 мес. Показатели 1-, 2- и 3-летней актуариальной выживаемости составили 91%, 43% и 18% соответственно. К сожалению, как уже было отмечено, методика является дорогостоящей (требует использования микрокатетеров и мини-спиралей) и технически сложной: даже в руках авторов технический успех составил 74%.
Неоадъювантная химиотерапия при очевидно резектабельном РПЖ не применялась. Речь идет о случаях значительной регрессии нерезектабельной опухоли, которую в последующем удалось удалить. Так, A.Formentini и K.Link [1997] отметили, что после 3-6 циклов регионарной полихимиотерапии опухоль уменьшилась до резектабельных размеров у 3 больных. Была успешно произведена ГПДР, после которой 2 больных прожили более 15, а 1 пациент – более 20 мес. [Link et al., 1997].
По данным N.Lygidakis с соавт. [1997], после регионарной химиотерапии удалось радикально оперировать 6 из 30 больных (20%), при этом медиана продолжительности жизни после операции составила 16 мес. J.Muchmore с соавт. [1996] произвели повторную лапаротомию у 4 из 12 больных, у которых после артериальной инфузии было отмечено значительное уменьшение опухоли; ГПДР удалось выполнить у 1 пациента.
Адъювантная химиотерапия проводится в тех же режимах, что и паллиативная химиоинфузия [Lygidakis et al, 1998; Link et al., 1997; Nazli et al., 1999]. Все авторы, использовавшие эту методику, отмечают улучшение результатов ГПДР. Так, H.Beger с соавт. [1999] выполняли артериальную химиоинфузию митоксантроном, 5-фторурацилом и цисплатином ежемесячно до 5 курсов у 24 больных после ГПДР. При хорошей переносимости терапии (III степень токсичности наблюдалась у 8% больных) авторы отметили увеличение медианы продолжительности жизни более чем в 2 раза: 23 мес. по сравнению с 11 мес. в контрольной группе, в которой регионарная терапия не проводилась. Показатель актуариальной 4-летней выживаемости возрос с 10% до 54%, а частота метастазов в печень снизилась до 17%. По данным O.Nazli с соавт. [1999], 8 из 9 больных, получавших после ГПДР адъювантную внутриартериальную химиотерапию, живы без рецидива в течение 5-17 мес. Как сообщили H.Yamaue с соавт. [2002], регионарная химиоинфузия у 9 пациентов после ГПДР обеспечила отсутствие метастазов в печень и среднюю продолжительность жизни, равную 25,6 мес.
N.Lygidakis с соавт. [1998] применили оригинальную схему комбинированной нео- и адъювантной терапии. Через ангиографический катетер в верхнюю брыжеечную артерию болюсно вводили 100 мг/м² доцетаксела, 1000 мг/м² гемцитабина и 200 мг/м² карбоплатина в 10 мл сверхжидкого липиодола. Затем катетер перемещали в селезеночную артерию, соединяли с подкожной помпой и проводили иммунотерапию 1 мл пролейкина ежедневно в течение 10 суток. Еще через 10 суток пациентам выполняли ГПДР, а с 10 суток послеоперационного периода иммуно- и болюсную химиотерапию повторяли в обратном порядке. В результате у 11 из 14 больных рецидива опухоли не отмечается в течение 9-29 мес., а 3 других пациентов живы с метастазами в печень или легкие в течение 12-22 мес. Эти данные оказались значительно лучше, чем у 12 больных контрольной группы, из которых живы 6 человек: 3 больных — без рецидива в течение 9-20 мес. и 3 больных — с локорегионарным рецидивом заболевания. Остальные 6 пациентов умерли от РПЖ через 7-18 (в среднем — 10) мес.
Дальнейшее изучение этой схемы показало, что у больных, получавших адъювантную регионарную химиоиммунотерапию, показатели 2- и 5-летней выживаемости после ГПДР составили 65% и 18% соответственно [Lygidakis et al., 2002].
Селективная рентгеноконтрастная масляная химиоэмболизация артерий при РПЖ. Новым перспективным методом лечения нерезектабельного РПЖ является артериальная химиоэмболизация (ХЭ). Метод разработан и впервые применен в ЦНИРРИ в 1999 г. [Павловский А.В. с соавт., 2000; Гранов Д.А. и соавт., 2004]. Суть метода заключается в резком замедлении регионарного кровотока в опухоли в результате селективной эмболизации ее артерий суспензией 400 мг/м² гемзара в липиодоле. Масляная эмболизация носит обратимый характер. Введенный масляный эмболизат дезагрегируется по микроциркуляторному руслу, из которого происходит его диффузия непосредственно в ткани. Таким образом, создается масляная химиоинфильтрация новообразования. Это обеспечивает пролонгированный локальный контакт опухоли с высокой концентрацией введенного химиоэмболизата и способствует значительному повышению противоопухолевого эффекта.
Безопасность масляной эмболизации с использованием сверхжидкого липиодола и закономерности его распределения были установлены в эксперименте.
Эти данные полностью подтвердились при клиническом применении нового метода лечения. Особенности перераспределения химиоэмболизата позволяют оказать избирательное пролонгированное воздействие как на первичный очаг, так и на регионарные лимфо- и гематогенные микрометастазы опухоли поджелудочной железы.
Результаты клинического применения масляной химиоэмболизации. К настоящему времени в нашей клинике ХЭ применена у 50 больных, средний возраст которых составил 59 лет. Опухоль локализовалась у 43 пациентов в головке, у 4 — в теле и у 3 — в хвосте поджелудочной железы. У 50 больных выполнены 148 (от 1 до 11) процедур масляной ХЭ. Большинство пациентов перенесли процедуру удовлетворительно. Ни в одном случае не наблюдалось деструктивного панкреатита или острых эрозий слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Постэмболизационный синдром с проявлениями в виде тошноты, рвоты, выраженных болей возник только у 11 (22%) больных и наблюдался в течение 1-ых суток; в связи с этим проводилась симптоматическая терапия. На 2-ые сутки самочувствие больных было удовлетворительным, боли не беспокоили или были незначительными. В постэмболизационном периоде уровень амилазы крови был максимальным на 3-4-ые сутки, но к 6-ым суткам плавно снижался и приближался к исходному уровню. Отсутствие гиперферментемии могло объясняться кратковременной окклюзией сосудов поджелудочной железы, профилактическим введением октреотида, а также возможным действием гемзара, входящего в состав химиоэмболизата.
После двух курсов масляной ХЭ клиническое улучшение в виде уменьшения или исчезновения болевого синдрома и слабости, увеличения массы тела более чем на 2 кг наблюдали у 88% больных. По данным КТ уменьшение максимального размера образования поджелудочной железы (в среднем с 5,7±0,7 до 4,6±0,7 см) наблюдали у 25 пациентов (50%). У 13 больных (26%) размеры очага остались без изменений, а у 12 (24%) отмечалось их увеличение в среднем с 6,0±0,9 до 7,7±0,8 см.
При ПЭТ у 5 из 9 пациентов с отсутствием изменений размеров новообразования после 3 курсов лечения наблюдалось снижение коэффициента дифференциального накопления по отношению к стандарту (ткани печени) в среднем с 7,4±1,6 до 3,8±1,1, а также появление участков неравномерного распределения радиофармакологического препарата в опухоли, что указывало на положительный эффект лечения.
К настоящему времени от прогрессирования РПЖ умерли 24 пациента, из них средняя продолжительность жизни больных, которым выполнены >4 процедуры ХЭ, составила 19,4±4,4 мес., тогда как при <3 и менее процедурах – всего 9,1±1,6 мес. У больных с гиперваскулярной (по данным ангиографии) опухолью этот показатель составил 17,8±7,3 мес. по сравнению с 9,2±5,6 мес. при гиповаскулярных новообразованиях.
26 больных живы в течение 3-66 мес., из них более 1 года прожили 16 пациентов, более 2 лет – 4 больных, а 1 пациент находится в состоянии ремиссии в течение 5,5 лет. Показатели 1- и 2-летней актуариальной выживаемости составили 50% и 15% соответственно.
Следует отметить, что наиболее интенсивное воздействие ХЭ оказывает на первичный опухолевый очаг. Поэтому продолжительность жизни больных определяется не только чувствительностью опухоли к химиопрепарату, но и наличием метастатического поражения других органов. Этот метод следует использовать преимущественно у пациентов с местно-распространенными формами заболевания, без отдаленных метастазов. Учитывая хорошую переносимость и клиническое улучшение на фоне терапии, ХЭ имеет большие перспективы при использовании в комбинациях с лучевой терапией, а также в качестве неоадъювантного лечения у больных с резектабельными опухолями.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Источник
