Участки поджелудочной железы выполняющие эндокринные функции

Поджелудочная
железа выполняет в организме две функции.
С одной стороны, она секретирует в
просвет двенадцатиперстной кишки
ферменты и ионы, необходимые для
переваривания пищи (экзокринная функция);
с другой — является эндокринным
образованием — в её островковом аппарате
синтезируются гормоны, участвующие в
регуляции многих процессов в организме.

На
долю островков Лангерганса приходится
всего 1-2% массы поджелудочной железы.
Они состоят из четырёх типов клеток:
клетки
А
(или α) продуцируют глюкагон,
клетки
В
(или β) — инсулин,
клетки
D
(или δ) — соматостатин
и клетки
F,
находящиеся в железе в следовых
количествах, — панкреатический
полипептид.

Все
гормоны имеют пептидную природу и
образуются в форме молекул-предшественников
с большой молекулярной массой. Дальнейший
процессинг осуществляется ферментативным
путём с помощью специфических пептидаз
по механизму частичного протеолиза.

Инсулин

Этополипептид,
состоящий из двух цепей. Цепь А содержит
21, а цепь В — 30 аминокислотных остатков.
Молекула инсулина имеет три дисульфидных
мостика: между радикалами цистеина А7
и В7, А20 и В19, а также между А6 и А11,
сближенными в пространстве. Локализация
дисульфидных связей постоянна. В молекуле
имеется активный центр, в образовании
которого участвуют оба конца цепи А и
остатки фенилаланина В24 и В25.

Инсулины
некоторых животных и человека имеют
большое сходство по первичной структуре:
бычий отличается от человеческого
тремя аминокислотами, а свиной — лишь
одной. Эти замены практически не
отражаются на его биологической
активности и очень слабо влияют на
антигенные свойства. До тех пор, пока
человеческий инсулин не научились
получать с помощью методов генной
инженерии, для терапевтичесих целей
использовали его бычий и свиной аналоги.

Главным
регулятором секреции инсулина является
глюкоза,
которая стимулирует экспрессию его
гена. Синтезируется он на рибосомах,
связанных с эндоплазматическим
ретикуломом (ЭПР), в виде препрогормона
— белка с молекулярной массой 11 500 Да.
Процесс начинается с построения
префрагмента — сигнального пептида из
24 аминокислотных остатков, который
направляет новую молекулу в цистерну
ЭПР и там отделяется после завершения
трансляции. В результате получается
проинсулин,
имеющий молекулярную массу 9 000 Да и
содержащий 86 остатков аминокислот.
Схематично его строение можно представить
в виде нити, начинающейся с N-конца:
В-цепь
— С-пептид(связывающий
пептид) —
А-цепь.

Белок
принимает конформацию, необходимую для
формирования дисульфидных мостиков и
поступает в аппарат Гольджи, где под
действием специфических протеаз
расщепляется в нескольких участках на
зрелый инсулин и С-пептид, не обладающий
биологической активностью. Оба вещества
включаются в секреторные гранулы,
созревание которых происходит по мере
их продвижения по цитозолю в направлении
плазматической мембраны. За это время
молекулы инсулина комплексируются с
помощью ионов цинка в димеры и гексамеры.

При
соответствующей стимуляции зрелые
гранулы сливаются с цитолеммой, выбрасывая
своё содержимое во внеклеточную жидкость.
Этот процесс является энергозависимым.
Он происходит с участием метаболитов
инозитолтрифосфатов
(И3Ф) и цАМФ,
которые стимулируют высвобождение
ионов кальция
из внутриклеточных органелл и активируют
киназы микротрубочек и микрофиламентов
В-клеток. Это повышает их чувствительность
к Са2+
и способность к сокращению. Таким
образом, синтез и высвобождение инсулина
не являются строго сопряжёнными
процессами: первый активируется глюкозой,
а второй — ионами кальция и при их
дефиците замедляется даже в условиях
гипергликемии.

Секреция
гормона, вызванная повышением концентрации
глюкозы в крови, усиливается аргинином,
лизином, кетоновыми телами и жирными
кислотами, а угнетается гипогликемией
и соматостатином. Инсулин не имеет
белка–переносчика в плазме, поэтому
период его полужизни составляет от 3 до
10 минут. Его катаболизм происходит в
печени, почках и плаценте. Здесь содержатся
две ферментных системы, разрушающих
его. Одна из них является инсулин—специфической
протеинкиназой,
она фосфорилирует гормон, вторая —
глутатионинсулинтрансдегидрогеназа
— восстанавливает
дисульфидные связи. Цепи А и В отделяются
друг от друга и быстро распадаются. За
один проход крови через печень из плазмы
исчезает около 50% инсулина.

Механизм действия

Органы—мишени
— жировая
ткань, скелетная мускулатура, печень.

Вид
рецепции —
трансмембранный.
Рецепторы инсулина, обладающие
протеинкиназной активностью, обнаружены
почти во всех типах клеток, но больше
всего их находится на мембранах
гепатоцитов и адипоцитов.

Они
представляют собой димеры, состоящие
из двух гликопротеиновых протомеров
(α и β), соединённых между собой в
конфигурации α2
β2
дисульфидными мостиками. α–Субъединицы,
расположенные снаружи плазмолеммы,
осуществляют узнавание инсулина.
Цитоплазматическая часть β-субъединицы
обладает тирозинкиназной
активностью.
Присоединение инсулина к центру
связывания на α–субъединицах включает
процесс аутофосфорилирования остатков
тирозина β-субъединиц. Это сопровождается
изменением их субстратной специфичности,
и они приобретают способность активировать
некоторые внутриклеточные ферменты по
гидроксигруппам тирозина. Последние
запускают каскад реакций активации
других протеинкиназ и в их числе —
белков, участвующих в процессах
транскрипции.

Инсулин,
активируя соответствующие фосфатазы,
может влиять и на скорость реакций,
протекающих в цитозоле. Так, тирозиновая
фосфопротеинфосфатаза
дефосфорилирует рецептор и возвращает
его в неактивное состояние.

Физиологические
эффекты инсулина могут проявляться как
в течение нескольких секунд или минут
(транспорт веществ, фосфорилирование
и дефосфорилирование протеинов, активация
и ингибирование ферментов), так и длиться
часами (синтез ДНК, РНК, рост клеток).

Инсулин
повышает проницаемость мембран для
аминокислот,
ионов К+,
Са2+,
нуклезидов и органических фосфатов.
Проникновение глюкозы через плазмолемму
мышечных и
жировых
клеток
осуществляется путём облегчённой
диффузии с участием переносчика —
ГЛЮТ-4.
В отсутствие инсулина глюкотранспортёры
находятся в цитозольных везикулах.
Гормон ускоряет их мобилизацию к
активному участку плазматической
мембраны. От скорости транспорта глюкозы
в клетку зависит интенсивность её
фосфорилирования и дальнейшего
метаболизма. При снижении концентрации
инсулина глюкотранспортёры возвращаются
в цитозоль, и поступление энергетического
субстрата в клетку замедляется.

В
гепатоцитахинсулин не
облегчает переноса глюкозы, но активирует
глюкокиназу.
В результате концентрация свободной
глюкозы в клетках остаётся очень низкой,
что способствует поступлению её новых
количеств путём простой диффузии. Гормон
стимулирует утилизацию моносахарида
в печени разными путями: около 50%
используется в процессах гликолиза и
пентозофосфатного пути, 30-40% превращается
в жиры, примерно 10% накапливается в форме
гликогена.

В
печени
инсулин, воздействуя на глюкокиназу
(в мышцах
– гексокиназу)
и угнетая глюкозо-6-фосфатазу,
удерживает эфиры глюкозы в клетке и
включает в гликолиз. Ускорению последнего
способствует активация гормоном его
ключевых ферментов – фосфофруктокиназы
и пируваткиназы.
Кроме того,
инсулин, стимулируя фосфодиэстеразу,
гидролизующую цАМФ, замедляет
фосфорилирование фосфорилазы гликогена,
и в то же время ускоряет дефосфорилирование
гликогенсинтазы, что возвращает её
активность. Гипогликемический эффект
гормона обусловлен не только ускорением
использования глюкозо-6-фосфата в
гликолизе, ПФП, синтезе гликогена, но и
ингибированием ГНГ, так как инсулин
репрессирует транскриптоны, кодирующие
синтез его ферментов.

В
печени и жировой ткани
инсулин замедляет распад триацилглицеролови ускоряет
их образование. Он обеспечивает клетки
субстратами для липогенеза: активирует
процессы превращения глюкозы в ацетил-КоА
и реакции её окисления по пентозофосфатному
пути с выделением НАДФН (субстраты
генеза ВЖК), поддерживает нормальный
уровень ацетил-КоА-карбоксилазы,
необходимый для получения малонил-КоА
и далее — жирных кислот, повышает
интенсивность восстановления ДГАФ в
глицеролфосфат (с помощью
глицерофосфатдегидрогеназы),
стимулирует глицеролфосфатацилтрансферазу,
которая
завершает сборку молекул ТАГ.

Кроме
того, в
адипоцитах
инсулин индуцирует транскрипцию генов
липопротеинлипазы
и синтазы
ВЖК, но
тормозит мобилизацию жиров. Он инактивируетгормончувствительную
ТАГ-липазу,
благодаря чему снижается концентрация
свободных жирных кислот, циркулирующих
в крови. Таким образом, суммарный эффект
гормона на жировой обмен заключается
в активации липогенеза.

Инсулин
облегчает поступление в клетки нейтральных
аминокислот и их последующее включение
в белки жировой ткани, печени, скелетных
мышц и миокарда, но замедляет тканевой
протеолиз, угнетая активность протеиназ,
оказывая общее анаболическое действие.
Считают, что его эффект в миоцитах
проявляется на уровне трансляции. Однако
в последние годы установлено, что он
регулирует и скорость транскрипции
мРНК, участвующих в образовании различных
ферментов, а также альбуминов, гормона
роста и других белков. Влиянием инсулина
на индукцию генов, вероятно, объясняется
его роль в эмбриогенезе, дифференцировке,
росте и делении клеток.

Патология

Гипосекреция.
Среди
эндокринной патологии одно из первых
мест занимает сахарный диабет (СД).
Согласно определению ВОЗ, — это группа
метаболичесих заболеваний, в основе
которых лежит хроническая гипергликемия,
обусловленная относительным или
абсолютным дефицитом
инсулина,
вызванным действием генетических и/или
экзогенных факторов. Выделяют две его
формы.

Причиной
развития СД
1 типа является
деструкция В-клеток, которая может быть
результатом генетических повреждений,
аутоиммунных реакций, действия на плод
вирусных инфекций (оспы, краснухи, кори,
эндемического паротита, некоторых
аденовирусов), а также токсических
веществ, содержащих нитрозо-, нитро- и
аминогруппы. Как правило, вначале
заболевание протекает незаметно, но
когда из-за усиления СРО гибнет около
90% В-клеток, возникает абсолютный дефицит
инсулина, сопровождающийся тяжёлыми
метаболическими нарушениями. Болезнь
поражает чаще всего детей и подростков,
но может проявиться в любом возрасте.

СД
2 типа
обусловлен относительным дефицитом
инсулина, возникающим вследствие
замедления преобразования проинсулина
в активную форму, генетического дефекта
рецепторов или белков, являющихся
внутриклеточными посредниками
инсулинового сигнала. К провоцирующим
факторам относятся ожирение, неправильный
режим питания, малоподвижный образ
жизни, частые стрессы, стимулирующие
повышение секреции контринсулярных
гормонов.

Механизм
инсулиновой недостаточности представлен
на схеме 1.

Основной
признак сахарного диабета — гипергликемия
— является следствием пониженного
проникновения глюкозы в клетки-мишени,
замедленного использования её
инсулинзависимыми тканями, активации
процессов глюконеогенеза в печени.
Когда содержание гексозы в плазме крови
превышает почечный порог (8-9 ммоль/л),
возникает глюкозурия.
Чтобы предотвратить рост осмотического
давления из-за присутствия гексозы в
моче, увеличивается выделение воды
почками (полиурия),
что сопровождается обезвоживанием
организма, затем — повышенной жаждой
и чрезмерным потреблением воды
(полидипсией).
Выделение глюкозы с мочой приводит к
значительной потере калорий, что в
сочетании с уменьшением клеточной
проницаемости для энергосубстратов
стимулирует аппетит (полифагия).