Влияние на секрецию бикарбонатов поджелудочной железой

В этих условиях реакция организма направлена на компенсацию нарушенного пищеварения – происходит стимуляция секреции поджелудочной железы, поскольку под влиянием кислоты выработка секретина продолжается, а нарушенная активация трипсина способствует сохранности ХЦК-рилизинг-фактора и выработке ХЦК. При ХП, когда секреторный потенциал поджелудочной железы снижен, избыточная нагрузка на сохранную паренхиму способна усугубить заболевание и привести к обострению ХП (рис. 1). Таким образом, недостаточность секреции бикарбоната усугубляет ферментную недостаточность (при экзокринной недостаточности поджелудочной железы) или вызывает ее посредством названных механизмов (относительная ферментная недостаточность).

Активация компенсаторных механизмов организма при ХП (гиперсекреция секретина и ХЦК) способствует повышению тканевого и протокового давления в поджелудочной железе и, как следствие, усилению болевого синдрома [4]. Закисление двенадцатиперстной кишки поддерживает развитие данного патологического цикла (рис. 1). 

Коррекция ферментной несостоятельности поджелудочной железы ферментными препаратами, в том числе в кишечнорастворимой оболочке, вследствие закисления двенадцатиперстной кишки может быть неполной. Оболочка растворяется при рН ≥ 5,5. При низких значениях рН в двенадцатиперстной кишке экзогенно поступающие ферменты активируются в нижних отделах кишки. При этом разрушения рилизинг-пептидов ХЦК и секретина не происходит, механизм обратного торможения может оказаться несостоятельным. При растворении кишечнорастворимой оболочки ниже двенадцатиперстной кишки активации липазы желчными кислотами и колипазой также не будет. Кроме того, экзогенные ферменты в тонкой кишке подвергаются аутолизу. Как известно, собственные ферменты в составе химуса, поступившего в тощую кишку, имеют 74% амилолитической активности дуоденального содержимого, 22% протеолитической и только 1% липолитической активности. Таким образом, одной из причин низкой эффективности ферментозаместительной терапии может быть закисление двенадцатиперстной кишки.

Нельзя не вспомнить и о дискуссии по поводу влияния (или отсутствия такового) ферментных препаратов на боль у пациентов с ХП. Все рандомизированные исследования, посвященные этому вопросу, проводились без использования препаратов, нейтрализующих соляную кислоту или блокирующих ее продукцию [5–10]. Неоднозначность полученных результатов может быть обусловлена закислением двенадцатиперст­ной кишки и связанными с ним эффектами.

Степень выраженности экзо­кринной недостаточности можно оценить с помощью инвазивных (прямых) тестов – секретинового, секретин-панкреозиминового (церулеинового), теста Лунда. При их использовании собирается секрет поджелудочной железы в базальном состоянии и после стимуляции с последующим определением содержания ферментов и бикарбоната. В настоящее время из-за трудоемкости, высокой стоимости и плохой переносимости пациентами инвазивные тесты ограниченно применяются в диагностике ХП.

В ранних исследованиях, проведенных с помощью секретинового или секретин-панкреозиминового теста, были получены четкие параметры объема и характера секреции поджелудочной железы у здоровых лиц и больных ХП. По данным М.М. Богера (1984), объем секреции и концентрация бикарбоната у больных ХП по сравнению со здоровыми лицами снижены. При этом продукция ферментов может быть как сниженной, так и повышенной. Повышенную концентрацию нередко фиксировали в начальных стадиях развития воспалительно-дистрофического процесса в поджелудочной железе [3]. Это свидетельствует о том, что развитие бикарбонатной недостаточности может опережать развитие ферментной недостаточности.

Результаты изучения внешнесекреторной функции поджелудочной железы с помощью интрадуоденального зондирования после введения солянокислого метионина c последующим забором трех 20-минутных порций панкреатического сока у 120 больных с умеренным или легким обострением ХП показали достоверное снижение количества панкреатического сока и его качественного состава (концентрации и дебита амилазы и бикарбонатов). Амилазу в секрете определяли методом Дж. Вольгемута (J. Wohlgemuth), бикарбонатную щелочность – методом обратного титрования по А.А. Шелагурову. После проведенного комплексного лечения наблюдали увеличение исходно сниженного уровня ферментов до уровня показателей контрольной группы и повышение концентрации бикарбонатов до субнормальных показателей. Отмечены также увеличение скорости и часового напряжения секреции, положительная тенденция роста стимулированного дебита основных компонентов [12]. Таким образом, даже легкое или умеренное обострение ХП сопровождается развитием как ферментной, так и бикарбонатной недостаточности.

Неинвазивные (непрямые) методы (бентираминовый тест, дыхательный тест с 13C-меченными триглицеридами, определение эластазы кала) низкочувствительны в определении ранних стадий внешнесекреторной недостаточности и не позволяют оценить секрецию бикарбоната, поскольку ориентированы исключительно на косвенную оценку выработки ферментов. 

Частота выявления внешнесекреторной недостаточности по изучению ферментов зависит от метода определения. Так, по данным О.Н. Минушкина [13], при изучении внешнесекреторной функции поджелудочной железы у 260 больных ХП по эластазному тесту внешнесекреторная недостаточность в период обострения зафиксирована у 76% больных. Этот показатель оказался динамичным, по мере купирования обострения группа со стойкой недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы составила 46%. Однако эластазный тест определяет умеренную и выраженную секреторную недостаточность. Выявление легких степеней – прерогатива прямых методов исследования. 

В современных рекомендациях по ведению больных ХП блокаторы желудочной секреции упоминаются в основном как средства, предупреждающие инактивацию ферментов [15–18]. Это одна точка зрения. Другая точка зрения заключается в том, что применение этой группы препаратов имеет самостоятельное значение и патогенетически оправданно. Обсуждается использование Н2-блокаторов гистамина [19, 20] и ингибиторов протонной помпы (ИПП) [21–23]. Так, применение фамотидина в лечении больных острым и хроническим панкреатитом сопровождалось положительной динамикой в купировании болевого синдрома после первых инъекций. По мнению авторов, высокая терапевтическая эффективность фамотидина обусловлена не только подавлением кислой желудочной секреции, но и его выраженными антиоксидантными свойствами [19]. Однако применение Н2-блокаторов гистамина ограничено более низкой эффективностью по сравнению с ИПП, развитием феномена рикошета после отмены, достаточно быстрым снижением антисекреторного действия. Учитывая это, назначение ИПП для кислотоснижающей терапии при лечении ХП предпочтительнее.

Уменьшение боли у пациентов с ХП на фоне приема ИПП отмечено в ряде исследований. По данным И.В. Маева и соавт., введение ИПП в схему комплексного лечения ХП приводит к уменьшению интенсивности и купированию болевого абдоминального синдрома, позволяет раньше отменять анальгетики, устраняет явления гастродуоденита. Уменьшение болевого синдрома может быть объяснено снижением протокового и тканевого давления поджелудочной железы, а также позитивной динамикой сывороточных концентраций про- и противовоспалительных цитокинов, четко коррелирующей с уровнем подавления кислотообразования [21].

Вопрос продолжительности терапии ХП с использованием ИПП нуждается в дополнительном изучении. Приведенные выше данные свидетельствуют о целесообразности использования ИПП в период обострения ХП. В то же время ферментозаместительная терапия больным ХП с выраженной экзокринной недостаточностью показана пожизненно. Очевидно, что восстановление секреции как ферментов, так и бикарбоната у этой категории больных не произойдет. По этой причине им показано проведение суточного рН-мониторирования желудка и двенадцатиперстной кишки и вне обострения ХП. При закислении двенадцатиперстной кишки терапия ИПП должна быть продолжена. Другим основанием для их назначения является сопутствующая гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), которая часто встречается у больных ХП [24, 25].

Выбор препарата из группы ИПП представляет определенные сложности в связи с их разнообразием и противоречивыми данными об их сравнительной эффективности. Различия между ними определяются скоростью и продолжительностью кислотоблокирующего эффекта, а также влиянием на метаболизм других препаратов, проходящих через систему цитохрома Р450. 

Под действием ИПП протонная помпа инактивируется, но затем ее активность возвращается на прежний уровень [26]. После приема лансопразола полупериод восстановления выработки кислоты составляет 12,9 часа, омепразола и рабепразола – 27,5 часа, а пантопразола – 45,9 часа [27]. Разница в продолжительности ингибирования обусловлена отличиями в длительности сохранения связей ИПП с остатками цистеина АТФазы. Омепразол и остальные препараты взаимодействуют с остатками цистеина в положении 813, лансопразол – с цистеином 321, пантопразол – с цистеином 822. Цистеин 822 обеспечивает устойчивость связывания, поэтому при использовании пантопразола секреция соляной кислоты возобновляется преимущественно из-за синтеза АТФазы, а не из-за разрушения химической связи ИПП с протонной помпой. Таким образом, продолжительность эффекта пантопразола больше по сравнению с таковой других ИПП [28].

Нами оценивались эффективность и безопасность данного препарата в терапии ГЭРБ. Препарат Панум® в дозе 40 мг в сутки продемонстрировал высокую эффективность в лечении больных ГЭРБ 1–4-й степени: полное заживление эрозий в пищеводе к четвертой неделе и исчезновение симптоматики наблюдали в 91% случаев. Лечение препаратом Панум® приводило к достоверному увеличению уровня сывороточного гастрина-17 более чем в два раза. Это косвенно отражает эффективную кислотосупрессию при лечении данным препаратом [31].