Заместительной терапией ферментами поджелудочной железы

Лечение внешнесекреторной недостаточности ПЖ носит комплексный характер и включает специфическую нутритивную коррекцию, этиотропную и заместительную терапию экзокринной недостаточности, симптоматические средства.

Этиотропная терапия ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ имеет значение только при некоторых этиологических формах ХП. Это обусловлено тем, что при развитии панкреатической недостаточности происходит потеря до 90% функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ и этиотропная терапия направлена преимущественно на предотвращение прогрессирования заболевания с максимальным сохранением оставшейся функциональной паренхимы, особенно эндокринного аппарата ПЖ.

Классический пример этиотропного подхода к терапии — исключение приёма алкоголя у больных алкогольным ХП. Возможно проведение оперативного лечения у больных желчнокаменной болезнью, вентильными конкрементами БДС, рубцовым стенозом сфинктера Одди и другими формами обструктивного ХП. В отношении прочих причин развития ХП этиотропная терапия не разработана либо не эффективна на данной стадии заболевания.

Нутритивная поддержка складывается из рекомендаций общего характера: исключение алкоголя и табакокурения вне зависимости от этиологии заболевания, высокое содержание белка в рационе (до 150 г/сут), снижение на 50% от нормы содержания в пище жиров, Рекомендуют преимущественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перевариваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл. Пищевой рацион обогащают витаминами, в первую очередь жирорастворимыми.

Рекомендуют принимать витаминно-минеральные комплексы, содержащие высокие дозы витаминов и микроэлементов с дополнительным применением антиоксидантных комплексов. На фоне длительной адекватной заместительной терапии симптомы недостаточности жирорастворимых витаминов постепенно стихают, поэтому параплельное назначение жирорастворимых витаминов показано только в случаях их выраженной недостаточности. Следует учитывать, что микронутриснты с антиоксидантным эффектом (витамины, минералы и биологически активные вещества) необходимы в больших количествах, нежели чем физиологическая потребность в них, описанная для здоровых лиц.

Больным с развитием трофической недостаточности в зависимости от тяжести состояния назначают парентеральное, энтеральное либо комбинированное питание. В качестве парентерального питания используют растворы аминокислот, глюкозы, электролитов и микроэлементов, жировые эмульсии, витамины. Для энтерального питания используют специальные смеси, которые можно применять для зондового питания (в тяжёлых случаях), в качестве добавки к пище, либо единственного источника перорального питания.

Ферментные препараты при ХП с внешнесекреторной недостаточностью назначают пожизненно, однако доза может варьировать в зависимости от многих факторов, в том числе и от соблюдения больным диеты. Таким образом, решение о выборе дозы ферментного препарата следует принимать индивидуально для каждого больного. При выборе концентрации активности ферментов, входящих в состав препарата, необходимо руководствоваться данными активности фекальной эластазы, снижение содержания которой свидетельствует о нарушении экзокринной функции ПЖ, и, соответственно, о выраженности экзокринной недостаточности ПЖ.

Эластазный тест в настоящее время — самый информативный из неинвазивных методов диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ и в тоже время он широко доступен. Ряд проведённых нами исследований, где использовалась методика подбора дозы полиферментного препарата у больных ХП, показал клиническую целесообразность ориентации на уровень фекальной эластазы при первичном выборе дозы. В зависимости от уровня диагностированной по данным эластазного теста внешнесекреторной недостаточности назначают дифференцированную полиферментную терапию.

Согласно табличным данным, больным ХП с нормальной экзокринной функцией ПЖ можно назначать курсовой приём креона в дозе до 50 000 ЕД липазной активности в сутки для коррекции симптомов диспепсии, при метеоризме и болевом абдоминальном синдроме. Больным с экзокринной недостаточностью рекомендуют более высокие стартовые дозы полиферментных препаратов.

Поскольку большинство больных, страдающих ХП с внешнесекреторной недостаточностью, соблюдают диету, придерживаясь рекомендации частого дробного питания, у них, как правило, все приёмы пищи равнозначны, и можно принимать ферменты по схеме. Если же диета пациента состоит из трёх традиционных приёмов пищи и 2-3 промежуточных, то рекомендуют приём креона до 30 000 ЕД липазы в основные приёмы пиши и 10 000-20 000 ЕД на промежуточные в зависимости от степени экзокринной недостаточности ПЖ.

Для достижения максимального эффекта ферментные препараты следует принимать в самом начале еды и, по возможности, фракционно во время еды (при приёме более одной капсулы). Несмотря на правильный выбор ферментного препарата для заместительной терапии и его стартовой дозы, последнюю нередко приходится корректировать, как ввиду её возможной неэффективности, так и при её эффективности для попытки уменьшения суточной дозы и достижения более экономичной схемы терапии.

Таблица 4-19. Рекомендации по подбору дозы полиферментного препарата у больных хроническим панкреатитом в соответствии с данными эластазы кала

Примечание. Данные приведены для микрокапсулированных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке.

Больные должны быть детально проинструктированы о режиме приёма препаратов, поскольку идя обеспечения оптимального воздействия лекарственных средств нужны определённые усилия со стороны пациентов и чёткое выполнение данных им рекомендаций. В последнее время большое значение придают достижению комплайенса—хорошей совместной работы врача и пациента.

Рис. 4-26. Алгоритм заместительной терапии

При клинически выраженной панкреатической недостаточности обычно не удаётся полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критерием адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов служит увеличение массы тела, нормализация стула (менее трёх раз в день), уменьшение метеоризма.

Причины неэффективности заместительной ферментной терапии:

• неправильно установленный диагноз;

• наличие сопутствующей ХП патологии, утяжеляющей синдром мальабсорбции и требующей специфического лечения (глютеновая энтеропатия, воспалительные заболевания кишечника, тиреотоксикоз, глистные инвазии);

• назначение таблстиронанных препаратов панкреатина в энтеросолюбильной оболочке (асинхронный гастродуоденальный транспорт);

• назначение жёлчесодержащих препаратов, усиливающих перистальтику и вызывающих осмотическую диарею;

• назначение неадекватно низких доз ферментов (в том числе микрокапсулированных) для снижения общей стоимости лечения;

• нарушение комплайенса (нарушения в диете, произвольное изменение доз, времени и кратности приёма полиферментных препаратов);

• недоучёт возможных механизмов, приводящих к вторичной панкреатической недостаточности (желудочная гиперсекреция с ацидификацией ДПК, цирроз печени, синдром избыточного бактериального роста, гипермоторные кишечные нарушения, постгастрорезекционные расстройства).

Наиболее частая причина неэффективности заместительной ферментной терапии — врачебные ошибки.

У части больных с синдромом внешнесекреторной недостаточности ПЖ ускорен транзит содержимого по кишечнику, что требует назначения препаратов, ослабляющих кишечную перистальтику (лоперамид, мебеверин и др.). С симптоматическими целями можно применять короткие курсы вяжущих и обволакивающих средств. Следует помнить, что моторика кишечника очень часто нарушена у больных сахарным диабетом и у пациентов, перенёсших ваготомию, часто встречается синдром избыточного бактериального роста, снижающий эффективность заместительной полиферментной терапии.

Для наиболее адекватной терапии экзокринной недостаточности необходимо обязательное включение в состав лечебного комплекса препаратов, устраняющих нарушения микробиоценоза кишечника (про- и пребиотики). Предпочтение следует отдавать препаратам с пребиотическими свойствами, стимулирующим, в отличие от пробиотиков, рост собственной микрофлоры, что не вызывает лишней антигенной нагрузки на организм, а следовательно, не способствует риску присоединения аллергической энтеропатии (Дюфалак).

При первичной внешнесекреторной недостаточности ПЖ снижается секреция бикарбонатов, способствуя ацидификации ДПК. Низкие значения интрадуоденального рН приводят к инактивации принимаемых с заместительной целью полиферментных препаратов. Даже в случае приёма микросфер креона при интрадуоденальных значениях рН >4, растворение энтеросолюбильной оболочки происходит только в проксимальном отделе тошей кишки, что не приводит к адекватной коррекции мальдигестии.

При низких значениях дуоденального рН уменьшается концентрация мицелл жёлчных кислот и липидов, что вызывает преципитацию жёлчных кислот даже при нормальной постпрандиальной секреции жёлчи у пациентов с экзокринной недостаточностью ПЖ. Подъём интрадуоденального рН на фоне приёма блокаторов желудочной секреции предотвращает осаждение жёлчных кислот и улучшает переваривание липидов. Для достижения максимального терапевтического действия ферментов рекомендуют сочетать их приём с антацидами, ИПН. Дозы и режим приёма этих препаратов подбирают индивидуально.

Полной редукции стеатореи на фоне применения данных препаратов достигают редко, хотя желудочный и дуоденальный рН поддерживают на уровне рН = 5 в течение долгого времени. В случае неэффективности заместительной ферментной терапии в отношении стеатореи, введение ИПН в комплексную терапию увеличивает всасывание жиров на 40%. У больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ тяжёлой степени, резистентных к терапии креоном в высоких дозах достаточно эффективным оказался рабепразол.

Назначение рабепразола привело к редукции стеатореи, диарейного синдрома и метеоризма более чем у 70% больных, причём у части пациентов дозы полиферментного препарата были уменьшены. Достигнутый эффект также доказывает значимость ацидификации ДПК как одной из причин вторичной панкреатической недостаточности и частичной инактивации принимаемых полиферментных препаратов.

Применение блокаторов желудочной секреции у части больных ХП с тяжёлой внешнесекреторной недостаточностью, получающих заместительную полиферментную терапию, может быть достаточно длительным. Достаточно высокий процент (20-30%) отсутствия эффекта лечения ИПН свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, усугубляющих синдром мальабсорбции при ХП. К числу последних может быть отнесена бактериальная контаминация тонкой кишки, билиарная дисфункция и нарушения мембранного пищеварения в тонкой кишке.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.

Поджелудочная железа (ПЖ) – ключевой орган желудочно-кишечного тракта, делающий возможным за счет выработки ферментов и гормонов переваривание пищи и усвоение макро- и микроэлементов организмом человека. Как правило, при прогрессировании заболеваний [1, 2] ПЖ развивается недостаточность ее экзо- и эндокринной функций [3]. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) определяется как снижение активности панкреатических ферментов, особенно липазы, в просвете двенадцатиперст­ной кишки (ДПК) ниже уровня, необходимого для нормального процесса пищеварения [4].

Выделяют первичную и вторичную ЭНПЖ. Первичная характеризуется снижением синтеза ферментов ПЖ, что иногда наблюдается при врожденных заболеваниях, например муковисцидозе, синдроме Швахмана – Даймонда, Йохансона – Близарда, или утрате ацинарной ткани в течение жизни, например после острого панкреатита [5], при хроническом панкреатите (ХП) [6] и раке поджелудочной железы (РПЖ) [7], а также после резекций ПЖ. Вторичная экзо­кринная недостаточность является следствием анатомических изменений после оперативных вмешательств на других органах брюшной полости, например после резекций желудка, участков кишки и бариатрических операций [8], либо нарушения активации/дезактивации панкреатических ферментов [9] на фоне сопутствующей патологии.

Согласно панъевропейским [10] и отечественным [11] рекомендациям по диагностике и лечению хронического панкреатита, для выявления ЭНПЖ проводится оценка клинических проявлений мальдигестии, параметров нутритивного статуса и неинвазивное исследование, позволяющее определить функцию ПЖ. Золотым стандартом исследования ЭНПЖ является установление коэффициента абсорбции жира. Данный тест требует сбора кала за 72 часа, в течение которых пациент соблюдает стандартную диету с содержанием 100 г жиров. Однако данный метод трудоемок как для пациентов, так и для медицинского персонала и в клинической практике используется редко. Оптимальным методом определения функции ПЖ в России и за рубежом считается исследование уровня фекальной эластазы 1 с помощью иммуноферментного анализа со специфическими антителами [11, 12]. Существует альтернативный вариант в виде дыхательного теста с 13С-мечеными триглицеридами, однако в России он пока не используется.

Как известно, клинически ЭНПЖ манифестирует только при снижении до 10% и менее от необходимого количества ферментов, секретируемых в просвет ДПК, для нормального переваривания пищи [13]. Такое снижение ферментной активности ПЖ приводит к синдрому недостаточности пищеварения, или мальдигестии [14], который может сопровождаться абдоминальным болевым синдромом, стеатореей и снижением массы тела [15]. В свою очередь мальдигестия приводит к мальнутриции [16, 17] и снижению показателей нутритивного статуса: гемоглобина, абсолютного числа лимфоцитов [18], холестерина, альбумина, преальбумина [7], ретинол-связывающего белка, трансферрина, жирорастворимых витаминов, кальция, цинка и магния [19]. Результаты многочисленных исследований показали, что данные состояния и дефицит макро- и микронутриентов [20] не только ухудшают качество жизни, но и повышают риск развития остеопороза и остеопоротических переломов [21], саркопении [22], сердечно-сосудистых [23] и инфекционных [24] осложнений. Доказано также, что при ХП ЭНПЖ – независимый фактор, ассоциированный с повышенным риском смерти [25].

Панкреатическая мальдигестия и мальабсорбция наряду с первичным дефицитом нутриентов и гиперметаболизмом являются главными причинами нарушений нутритивного статуса [15, 26]. Патогенетическим лечением данного состояния является заместительная ферментная терапия (ЗФТ). Эта позиция нашла отражение в ряде зарубежных [10, 27–29] и российских [11, 12, 17, 19] консенсусов.

Первое место среди причин развития ЭНПЖ занимает ХП [12]. Систематический обзор и метаанализ 14 рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффективности ЗФТ [30] показал, что у пациентов с ХП на ЗФТ улучшалось всасывание белков и жиров, что выражалось в повышении коэффициента абсорбции жира и азота по сравнению с плацебо и исходными данными, а также в стойком снижении фекальной экскреции жира и азота, объема каловых масс и выраженности гастроинтестинальных симптомов. Несмотря на то что исследования, вошедшие в анализ, продолжались не более двух месяцев, два открытых дополнительных исследования – до года [31, 32] продемонстрировали повышение уровней сывороточных показателей нутритивного статуса, качества жизни, увеличение массы тела и снижение выраженности гастроинтестинальных симптомов в более отдаленном периоде наблюдения. В одном из них ЗФТ показала удовлетворительный профиль безопасности [31]: всего у четырех (7,8%) пациентов отмечались нежелательные явления, оцененные исследователями как возможно или вероятно связанные с получаемым лечением.

С ростом хирургической активности на ПЖ возросло внимание к лечению экзокринной панкреатической недостаточности после оперативных вмешательств [33]. Результаты немецкого исследования 2013 г. [34] с участием 147 пациентов после операций по поводу ХП продемонстрировали, что пациенты, получавшие ЗФТ после оперативного лечения, имели более высокую выживаемость (медиана наблюдения составила 5,3 года), а отсутствие ЗФТ и инсулинопотребный сахарный диабет IIIc на момент выписки стали независимыми и статистически значимыми факторами риска смерти в отдаленном периоде наблюдения. Авторы предположили, что положительный эффект на течение ХП ЗФТ может оказать и в случае субклинической ЭНПЖ. Согласно результатам двойного слепого исследования, опубликованного в 2010 г. [35], ЗФТ эффективна у пациентов после хирургического вмешательства по поводу ХП. На фоне ЗФТ отмечались увеличение коэффициентов абсорбции жира и азота, уменьшение выраженности стеатореи и вздутия, улучшение консистенции стула.

В упомянутом открытом дополнительном исследовании [31] у больных с ЭНПЖ вследствие ХП или хирургического лечения ПЖ после шестимесячной ЗФТ достоверно снизилась частота стула (-1,0 ± 1,3 дефекаций в сутки; p 2; р

В другом РКИ [36] все пациенты четыре недели получали ЗФТ, а после рандомизации в течение еще четырех недель – ЗФТ или плацебо. В группе плацебо коэффициент абсорбции азота снизился более чем на 10%, тогда как в группе ЗФТ он увеличился на 7,4%, что свидетельствовало о положительном клиническом эффекте ЗФТ.

Эффективность ЗФТ показана не только после хирургического лечения ХП, но и после оперативных вмешательств по поводу РПЖ. Частота ЭНПЖ у пациентов с резектабельным РПЖ достаточно высокая и составляет, по данным разных авторов, 46–100%, а после оперативного лечения возрастает до 70–100% [19]. Британское руководство [37] рекомендует применение ЗФТ у пациентов с РПЖ и ЭНПЖ для предотвращения снижения массы тела и улучшения качества жизни.

Единственное международное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое РКИ влияния ЗФТ на нутритивный статус пациентов после различных операций по поводу РПЖ было проведено C.M. Seiler и соавт. [38]. По окончании двойного слепого периода (одна неделя) в группе ЗФТ в отличие от группы плацебо статистически достоверно возросли коэффициенты абсорбции жира и азота и уменьшилось количество жира в стуле по сравнению с исходными данными (p

В дополнительном исследовании по завершении открытого периода, длившегося в течение года, уровни коэффициентов абсорбции азота и жира были схожи с таковыми в конце двойного слепого периода по сравнению с исходными. Кроме того, отмечались уменьшение количества дефекаций в день, массы стула и значимая прибавка массы тела, а выраженность клинических симптомов и отклонений лабораторных показателей нутритивного статуса уменьшились в незначительной степени. Доза ЗФТ (по три капсулы 25 000 Ед липазы с каждым из трех основных приемов пищи и по две капсулы на каждый из двух-трех перекусов) была эффективной, хотя и недостаточной для нормализации абсорбции жира. Авторы обосновали это возможным прогрессированием основного заболевания.

Ученые из Южной Кореи изучали влияние предоперационного нутритивного статуса на результаты оперативного лечения РПЖ [39]. Было показано, что в группе, получавшей ЗФТ, после операции нутритивный статус не изменился у 33% пациентов и улучшился у 41% из 355 пациентов. По сравнению с предоперационными возросли уровни сывороточного трансферрина, альбумина и общего белка.

В настоящее время РПЖ в большинстве случаев диагностируется на нерезектабельной стадии. Еще в 1998 г. было опубликовано рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, включившее 21 пациента с нерезектабельным раком головки ПЖ, обструкцией главного панкреатического протока и стентированным общим желчным протоком [40]. Согласно результатам исследования, по сравнению с плацебо в группе ЗФТ отмечались статистически значимая прибавка в весе (+1,2 кг; p

В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании [41] с участием 88 пациентов с ЭНПЖ, получавших химиотерапию первой линии по поводу нерезектабельного РПЖ, пациенты из группы ЗФТ получали панкреатин в дозе 48 000 Ед на каждый прием пищи в течение восьми недель. Исходные параметры пациентов (нутритивный статус, ЭНПЖ и выраженность клинических симптомов) были схожи между двумя группами, однако в группе ЗФТ уровень преальбумина был статистически значимо выше, а медиана выживаемости составила 19 месяцев по сравнению с 12 месяцами в группе пациентов, не получавших ЗФТ. При этом годовая выживаемость в первой группе (ЗФТ) составила 73%, во второй – 49,4%.

В недавнем исследовании J.E. Domínguez-Muñoz и соавт. [42] в выборке из 160 пациентов с неоперабельным РПЖ имели место аналогичные результаты. Выживаемость пациентов, получавших вместе с химиотерапевтическими препаратами ЗФТ, была статистически достоверно выше, чем у пациентов, не получавших ЗФТ (медиана 199 против 99 дней; р

■ ■ ■

Таким образом, на фоне приема ЗФТ улучшаются всасывание белков и жиров, показатели нутритивного статуса, качество жизни, увеличивается масса тела, снижается риск развития остеопороза и остеопоротических переломов, саркопении, сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений.

У пациентов с ЭНПЖ после оперативного лечения на фоне ЗФТ увеличивается выживаемость, снижаются проявления мальнутриции, а также выраженность диспепсии.

ЗФТ является базовой при экзо­кринной недостаточности ПЖ. Эффективность и безопасность ЗФТ при ЭНПЖ на фоне хронического панкреатита и рака поджелудочной железы до и после оперативного лечения доказана в многочисленных исследованиях и рекомендована рядом международных консенсусов.